FACULDADE BRASILEIRA

CURSO DE GRADUAÇÃO EM MEDICINA

PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES CAUSADAS PELO USO

DE ANTICOAGULANTE ORAL

VITÓRIA - ES

2014
PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES CAUSADAS PELO USO
DE ANTICOAGULANTE ORAL

Projeto de extensão apresentado ao Núcleo de Pesquisa e

Extensão da Faculdade Brasileira MULTIVIX

VITÓRIA - ES

2014

RESUMO

O projeto propõe monitorar pacientes em uso do anticoagulante oral warfarina ou

dabigatrana acompanhados pela equipe de saúde do Centro Municipal de
Especialidades do município de Vitória-ES. Objetivos: Monitorar os pacientes de
forma permanente, frequente e multiprofissional; Estimular os pacientes para adesão
ao tratamento; Realizar ações educativas com pacientes e família. Trata-se de um
projeto de extensão que ao longo do seu desenvolvimento terá acadêmicos de
enfermagem, medicina e farmácia acompanhando pacientes e participando de ações
individuais e coletivas que serão registradas de forma prospectiva. Sujeitos:
Pacientes inscritos no Programa de Anticoagulação do Centro Municipal de
Especialidades de Vitória (CME), tratados com o medicamento warfarina, já
monitorados periodicamente. Os dados dos pacientes em acompanhamento serão
registrados em formulários produzidos para o projeto e serão analisados através de
cálculos percentuais, que permitirão a elaboração das tabelas e gráficos.
Procedimentos Éticos: O projeto/investigação cumprirá as normas estabelecidas
na Resolução 196/96, respeitando os princípios éticos de autonomia, preservando o
anonimato dos dados coletados.

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO........................................................................................................05

2 JUSTIFICATIVA......................................................................................................06

3 OBJETIVOS............................................................................................................10

3.1 OBJETIVO GERAL .............................................................................................10

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS.............................................................................10

4 METODOLOGIA.....................................................................................................10
5 CRONOGRAMA......................................................................................................16

6 METAS

7 ATIVIDADES A SEREM DESENVOLVIDAS PELOS ACADÊMICOS

8 PLANO DE TRABALHO DOS ACADÊMICOS

9 ORÇAMENTO FINANCEIRO..................................................................................17

10 REFERÊNCIAS.....................................................................................................17

APÊNDICE................................................................................................................19

ANEXOS...................................................................................................................20

1 INTRODUÇÃO

A Warfarina sódica é um anticoagulante oral, do tipo cumarínico, que antagoniza, em

nível do hepatócito, os sistemas enzimáticos dependentes de vitamina K que levam
à formação de fatores de coagulação (II, VII, IX e X); sendo muito utilizada na
profilaxia de eventos tromboembólicos.

As complicações mais importantes e frequentes, no uso da medicação, são as

hemorragias. Outras reações adversas relatadas são as de hipersensibilidade,
icterícia colestática, hepatite, vasculites, náuseas e vômitos, diarréia, queda de
cabelo, entre outras.
Então, o fármaco necessita de uma monitoração laboratorial, já que, em pacientes
com a dose medicamentosa não controlada, assume complicações hemorrágicas ou
tromboembólicas por não atingir o valor normal de referência laboratorial para a
meta do tratamento. Desse modo, torna-se fundamental o acompanhamento
laboratorial por meio do exame do tempo de protrombina expresso em Razão
Normalizada Internacional (INR) para que os valores não ultrapassem ou se tornem
aquém dos valores considerados alvo.

Esta difícil tarefa é desgastante, instiga temor, exige empenho tanto do médico
assistente como do paciente e atrela o sucesso do tratamento à dependência de
uma orientação permanente, frequente e multiprofissional. Inúmeros fatores tais
como os metabólicos, as condições sócio-econômicas e os hábitos alimentares
contribuem para modificar, de alguma forma, a eficácia do anticoagulante.

Em 2006, o Programa de Anticoagulação do Centro Municipal de Especialidades de

Vitória (CME) – ES foi criado para realizar a monitoração dos doentes com o ajuste
das doses de acordo com o INR feito periodicamente, dependendo da demanda de
cada caso. Além de tratar e monitorar, também orienta, avalia, educa e informa o
doente para melhor adaptação e adesão ao tratamento. Durante o ano são incluídas
no programa, reuniões periódicas, onde os pacientes podem ter contato com outros
que possuem a mesma doença e dificuldades semelhantes. Nestas reuniões os
pacientes ouvem relatos de experiências exitosas com o tratamento de outros
pacientes e acabam tendo estímulo para se empenharem mais no seu tratamento.
Além da orientação de uma médica que leva temas relacionados ao programa tais
como interações medicamentosas, dieta, possíveis complicações do tratamento,
cuidados quanto ao uso do remédio e outros temas que surgem nas reuniões.

As doses terapêuticas de Warfarina diminuem cada um dos fatores da coagulação

dependentes de vitamina K sintetizados pelo fígado. A vitamina K é um cofator
necessário na carboxilação pós-tradução, sendo que a Warfarina bloqueia
indiretamente essa γ-carboxilação de vários radicais de glutamato existentes na
protrombina e nos fatores VII, IX e X, também nas proteínas anticoagulantes
endógenas C e S. O bloqueio resulta na formação de moléculas incompletas, que
1,2.
são biologicamente inativas no processo de coagulação.

O anticoagulante atua sobre a vida de carboxilação ao impedir o metabolismo

1,2,3,4
redutor do epóxido da vitamina K inativo em sua forma de hidroquinona ativa.
A Warfarina não exerce qualquer efeito sobre a atividade das moléculas totalmente
carboxiladas na circulação, então, o tempo necessário para que a atividade de cada
fator plasmático atinja um novo estado de equilíbrio dinâmico após o início da terapia
ou o seu ajuste, depende da taxa de depuração individual; as meias-vidas dos
1
fatores VII, IX, X e II são, respectivamente, de 6, 24, 40 e 60 horas.

Portanto, essa medicação tem ação tardia e o efeito antitrombótico total, após o
início do uso da Warfarina, só é atingido após vários dias, apesar do tempo de
protrombina (INR) poder estar aumentado logo após a sua administração, em virtude
da redução mais rápida dos fatores com meia-vida mais curta, em particular o fator
VII. Além disso, o efeito anticoagulante pode durar até cinco dias após a interrupção
do tratamento. 1,2,4

A warfarina é eficaz na prevenção primária e secundária de embolia sistêmica

decorrente em pacientes com fibrilação atrial, na prevenção de embolia arterial
sistêmica em pacientes com cardiopatia valvular (válvulas cardíacas biológicas e
mecânicas), na prevenção primária e secundária de tromboembolismo venoso, na
prevenção de infarto agudo do miocárdio em pacientes de alto risco e prevenção de
acidente vascular cerebral, infarto recorrente e morte em pacientes com infarto
agudo do miocárdio. 4

Atualmente, a faixa terapêutica para o tratamento com anticoagulantes orais é

definida em termos de Razão Normalizada Internacional (INR). A INR refere-se à
relação do tempo de protrombina obtido quando se utiliza a tromboplastina de
2,4
referência internacional mais sensível.

A faixa terapêutica de INR de 2,5 (variação de 2 e 3) é recomendada para todas as

indicações, exceto em pacientes com válvulas cardíacas mecânicas mitral ou aórtica
em combinação com outros fatores de risco para embolia sistêmica e para pacientes
com infarto agudo do miocárdio, nos quais é recomendada uma INR de 3 (variação
de 2,5 a 3,5). 4

O tratamento inicia com doses-padrão de 5-10 mg e não com as grandes doses de

ataque, porque é mais seguro começar com a dose de manutenção estimada, de
cerca de 5 mg/dia. Pode-se administrar uma dose inicial de 7,5 mg/dia a pacientes
com o peso corporal maior que 80kg, mas em geral, não se recomenda doses
maiores que essa. 1,2,4

Essa forma de administração usualmente resulta no aumento da INR de

aproximadamente 2 em 4 a 5 dias, resultando habitualmente numa dose de
manutenção de 5-7 mg/dia.1,2,4

Se não houver aumento da INR após duas ou três doses, a dose diária deve ser
progressivamente aumentada até que uma resposta da INR seja observada. Além
disso, quando há aumento demasiado da INR, a dose de Warfarina deve ser
reduzida ou pausada. 4

A dose de manutenção da Warfarina varia entre os pacientes, pois em alguns casos,

ela pode ser tão baixa como 1 mg/ dia, enquanto que doses de mais de 20 mg/dia
são, ocasionalmente, necessárias. 4

Se a resposta da INR permanecer estável, a frequência dos exames pode ser

reduzida para intervalos de quatro semanas. Se ajustes da dose forem necessários
porque a INR se desvia da faixa terapêutica, os ajustes devem ser graduais e
baseados na dose semanal. 4

Por isso, há uma importância em seguir a monitoração em ambulatórios. De modo

geral, a terapia com anticoagulante é contínua até que o risco de trombose e
4
embolia seja eliminado e a duração do tratamento deve ser individualizada.

Nos pacientes que precisam de mais de 20mg/dia de Warfarina para obter uma INR
dentro dos padrões terapêuticos é observado frequentemente um excesso diário de
vitamina K proveniente da dieta ou de suplementação parenteral e, além disso, a
não adesão ao tratamento e os erros laboratoriais podem levar o paciente a essa
1
necessidade de maior dosagem medicamentosa.
A mutação da epóxido vitamina K redutase pode dar origem a uma resistência
genética à Warfarina nos seres humanos, observando muitas vezes, a necessidade
1,3
de 10 a 20 vezes a dose habitual.

Outros pacientes necessitam de menos de 1,5mg/dia de Warfarina para alcançar

uma INR de 2-3. Esses pacientes podem possuir 1 ou 2 alelos variantes da CYP2C9
do citocromo P450, que é a principal enzima responsável pela conversão da S-
1
Warfarina em seus metabólitos inativos.

Em comparação com o alelo CYP2C9*1 do tipo selvagem, foi constatado que os

alelos variantes CYP2C9*2 e CYP2C9*3 inativam a S-Warfarina com muito menos
eficiência. Esses alelos variantes são observados em maior incidência em
caucasianos e em menor em negros ou asiáticos. 1

Os idosos são mais sensíveis à Warfarina, não necessariamente ligado a essa

mutação ou precisando de uma dose menor que 1,5 mg/dia de Warfarina,
necessitando de doses mais baixas para alcançar a faixa terapêutica, tendo mais
risco de sangramento. Os idosos também tendem a receber uma ou mais das muitas
4
drogas que interagem com a Warfarina.

A lista de medicamentos, alimentos e outros fatores que interagem com a ação da

Warfarina é grande e está sempre aumentando. Qualquer substância é preocupante
quando altera a captação ou o metabolismo do anticoagulante oral ou da vitamina K,
a síntese, a função ou a depuração de qualquer fator ou célula envolvidos na
1
hemostasia ou na fibrinólise ou a integridade de qualquer superfície epitelial.

Altas doses de vitamina K na dieta resultam em estado de coagulação fora do limite

terapêutico. Portanto, deve-se ter um controle dos alimentos fontes de vitamina K,
1
mantendo um limiar adequado.

A forma predominante de vitamina K nos alimentos é a filoquinona, que é

amplamente distribuída em alimentos de origem animal e vegetal, variando no leite
no espinafre e nas outras hortaliças. As carnes são fontes pobres em filoquinona,
porém, o fígado apresenta quantidades maiores, por ser o maior órgão de estoque
7
da vitamina.
Os alimentos com maior quantidade da vitamina são: folhas de chá e grãos de café;
a porção lipídica do leite e de laticínios ricos em gordura; óleos e gorduras, óleos
vegetais hidrogenados e manteigas, porém, estudos mostraram que a vitamina K
contida nos óleos vegetais é estável ao calor e ao processamento, por exemplo, o
óleo de canola que perde 87% da vitamina após dois dias de exposição à luz do sol;
7
vegetais de folhas verdes; feijão, importante alimento da dieta dos brasileiros.

As drogas que interagem com a ação da warfarina podem tanto potencializar, como
inibir a atividade coagulante. A interação farmacológica ocorre com a inibição da
atividade da droga e desta no trato digestivo, aumento da produção de enzimas
hepáticas ou redução da capacidade de ligação da Warfarina às proteínas
plasmáticas, aumentando a quantidade da droga livre no plasma.

Fitoterápicos com efeito anticoagulante em potencial são alfafa, angélica, semente

de anis, arnica, aipo, boldo, camomila, castanha-da-Índia, dente-de-leão, gengibre,
ginkgo biloba, salsa, tamarindo, salgueiro, rábano, urtiga, álamo e sálvia. Os
fitoterápicos com propriedades coagulantes: agrimônia, visco, milefólio e ginseng.

O ganho de peso, a diarreia, o vômito e a idade inferior a 40 anos são fatores que
reduzem o efeito anticoagulante. A atividade anticoagulante pode também ser
aumentada com grandes quantidades ou ingestão crônica de álcool, particularmente
em pacientes com insuficiência hepática.1

A atuação da Warfarina pode ser potencializada por esteróides anabólicos como:

etilestranol, metandrostenolona, noretrandolona, amiodarona, amitriptilina,
nortriptilina, azapropazona, aztreonam, benzafibrato, cefamandol, cloranfenicol,
hidrato de coral, cimetidina, ciprofloxacino, clofibrato, cotrimoxazol, danazol,
destropropoxifeno, destrotiroxina, dipiridamol, eritromicina, neomicina, feprazona,
fluconazol, glucagon, metronidazol, miconazol, oxifenilbutazona ,fenformina,
fenilbutazona, feniramidol, quinidina, salicilatos, tolbutamida, sulfonamidas (ex:
sulfafenazol, sulfinpirazona), tamoxifeno, triclofos, diflunisal, flurbiprofeno,
indometacina, ácido mefenâmico, piroxicam, sulindaco e, possivelmente, outros
analgésicos anti-inflamatórios, cetoconazol, ácido nalidíxico, norfloxacino,
tetraciclinas e outros antibióticos de largo espectro, alopurinol, dissulfiram,
metilfenidato, paracetamol, drogas para tratamento de disfunções da tireóide e
qualquer droga potencialmente hepatotóxica.1

Tanto a potencialização quanto a inibição do efeito anticoagulante têm sido relatadas

com fenitoína, ACTH e corticosteróides. A colestiramina e o sulcralfato acarretam
insuficiência da absorção e diminuição da atividade da Warfarina.

A atividade anticoagulante da Warfarina pode ser inibida por drogas que induzem as
enzimas hepáticas, tais como: aminoglutetimida, barbiturato, carbamazepina,
etclorvinol, glutatimida, griseofulvina, dicloralfenazona, primidona, rifampicina e
contraceptivos orais.1

As complicações mais importantes e frequentes que podem ocorrer com o uso da

Warfarina são as hemorragias, desde o sangramento nasal até a formação de
hematomas, hemotórax e anemia. 1,5

Outras reações adversas incluem reações de hipersensibilidade, icterícia colestática,

pancreatite, hepatite, vasculites, gases, náuseas e vômitos, diarreia, anorexia, dor
torácica, intolerância ao frio, retrombose em tratamento com a monitoração ineficaz
e queda de cabelo. 5

A administração à gestante está associada à hemorragia e deformações fetais e

aumento da taxa de aborto, já que o medicamento atravessa a barreira placentária.
1,5

Os anticoagulantes orais são contraindicados em presença de hemorragia ou

trombocitopenia, aneurismas cerebrais ou dissecantes, hemorragia cerebral
comprovada ou suspeita, hemofilia, hipertensão arterial não controlada, ulcerações
ou lesões ativas do trato gastrintestinal ou urinário, cirurgias neurológicas,
oftalmológicas e urológicas recentes, ameaça de aborto ou aborto incompleto,
traumas recentes, alcoolismo crônico e insuficiência hepática. 5

Há pouco mais de três anos, ocorreu uma grande revolução na prevenção de AVCs
secundários à fibrilação atrial não valvar Foi o surgimento de novos anticoagulante
orais tais como apixabana, dabigatrana, rivaroxabana. Destes a dabigatrana tem
sido fornecida pela Secretaria da Saúde do Espírito Santo na Farmácia do CRE
Metropolitano. No CME ela tem sido prescrita para os pacientes com fibrilação atrial
não valvar. A Warfarina é posicionada na Classe I com Nível de Evidência A; a
dabigatrana e a apixabana são posicionadas na Classe I com Nivel de Evidência B
para pacientes com 1 ou mais fatores risco tromboembólico; a rivaroxabana é
posicionada na Classe IIa com Nível de Evidência B para pacientes sob risco
tromboembólico moderado a alto. O significado das classes é o seguinte: classe I é
o tratamento que deve ser administrado e Classe II é considerado como sendo
razoável administrar o tratamento em questão.

2 JUSTIFICATIVA

A Warfarina é o anticoagulante oral mais confiável dos anticoagulantes cumarínicos,

o mais prescrito e de melhor biodisponibilidade. Apesar do seu valor clínico, essa
medicação requer monitorização, em função das complicações, como hemorragias e
tromboembolismo1 .

A medicação requer monitorização pela grande variabilidade na dosagem prescrita e

resposta terapêutica, pelo fármaco possuir uma estreita margem terapêutica e
interações com fármacos, alimentos dentre outros.

Tendo em vista os riscos de um tratamento sem acompanhamento e levando em

consideração as complicações decorrentes do uso indiscriminado da Warfarina, este
trabalho se faz importante, pois estará estimulando para o autocuidado e
consequentemente educando para a manutenção da faixa terapêutica do INR.

Em 2006, o Programa de Anticoagulação do Centro Municipal de Especialidades de

Vitória (CME) – ES foi criado para o estabelecimento da monitoração dos doentes
com o ajuste das doses de acordo com o INR feito periodicamente, conforme cada
caso, porém há necessidade de sistematização das suas ações e organização do
processo de trabalho. Há atualmente, uma equipe composta por cinco médicos, uma
enfermeira, uma técnica e uma auxiliar de enfermagem.
Desde 2013 alguns pacientes do CMEV com Fibrilação atrial não valvar estão
utilizando Dabigatrana.

3 OBJETIVOS

3.1 OBJETIVO GERAL

Prevenir as complicações causadas pelo uso prolongado e não ajustado dos

anticoagulantes orais Warfarina e Dabigatrana.

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Monitorar os pacientes de forma permanente, frequente e multiprofissional.

Estimular os pacientes para adesão ao tratamento

Realizar ações educativas com pacientes e suas famílias.

4 METODOLOGIA

4.1 CENÁRIO DE REALIZAÇÃO DO PROJETO:

O projeto será desenvolvido no Centro Municipal de Especialidades de Vitória

(CME), Programa de Anticoagulação.

4.2- PÚBLICO ALVO

Pacientes inscritos no Programa de Anticoagulação do Centro Municipal de

Especialidades de Vitória (CME), tratados com os medicamentos warfarina e
Dabigatrana, já monitorados periodicamente.

4.3- ETAPAS DE DESENVOLVIMENTO DO PROJETO

1- Consulta com o cardiologista para diagnóstico e prescrição do anticoagulante oral

com a explicação do tratamento. Requisição do tempo de protrombina (INR) para
início do anticoagulante Warfarina ou requisição do clearence de creatinina para
início do anticoagulante Dabigatrana.

2- Coletar amostra de sangue na Unidade Básica de Saúde do seu território para

determinação do valor do INR ou coletar a urina em 24h para determinação do
clearence de creatinina.
3- O acadêmico deverá acessar o prontuário eletrônico do paciente, participar da
analise do resultado, decisão da conduta e prescrição do tratamento junto ao médico
cardiologista.

4 - Os valores de INR e do clearence de creatinina serão avaliados pelos

cardiologistas prioritariamente às quartas-feiras e eventualmente nos demais dias,
entre uma consulta e outra.

5- O acadêmico, o técnico ou auxiliar de enfermagem deverão contactar o paciente,

informando o novo tratamento ou solicitando sua presença ao CME.

6 – Será criada uma planilha em Excel para registro dos dados de identificação,
monitorização dos valores e as alterações do INR e do clearence de creatinina de
cada paciente inscrito.

7- Realizar reuniões educativas com os pacientes e familiares buscando adesão e

adaptação ao tratamento e alertando sobre os riscos do não tratamento adequado.

8 – Produzir cartilha educativa sobre a prevenção das complicações causadas pelo

uso prolongado e não ajustado do anticoagulante oral Warfarina e em uso de
Dabigatrana.

5 CRONOGRAMA

Atividade Març Abril Maio Junh julho Ago Set outu Nov Dez

2014 2014 2014 2014 2014 2014 2014 2014 2014 2014

Divulgação do X
projeto

Inscrição alunos X
projeto

Seleção alunos X

Início das X
atividades do
projeto

Desenvolvimento X X X X X X X X X x
das atividades
do projeto
Férias X

6 METAS

Atividade A ser alçançada

Divulgar projeto para acadêmicos de medicina, 06 de Março a 11 de Março

enfermagem e farmácia. de 2014

Abrir inscrição para alunos interessados:

Medicina – 3.º e 4º períodos (4 alunos)

11 e 12 de Março de 2014
Enfermagem – 3.º e 5º períodos (4 alunos)

Farmácia – 3.º e 5º períodos (4 alunos)

Selecionar alunos inscritos no projeto 13 de Março de 2014

Aula Inaugural do Projeto 17 de Março às 18h

Visita para reconhecimento do cenário de prática 19 de março 8h

Iniciar atividades do projeto 20 de março

Elaborar relatórios mensais Todo 5º dia útil de cada mês

7 ATIVIDADES A SEREM DESENVOLVIDAS PELOS ACADÊMICOS

Atividade Mar Abr Mai Jun Jul Ago Set Out Nov Dez

2014 2014 2014 2014 2014 2014 2014 2014 2014 2014

Acompanhar X X X X X X X X X X
consulta com o
cardiologista para
diagnóstico e
prescrição do
anticoagulante oral

Verificar se os X X X X X X X X X X
pacientes coletaram
amostra de sangue
para determinação
do valor do INR e
urina para o
clearence de
creatinina

Verificar se os X X X X X X X X X X
pacientes coletaram
amostra de sangue
para determinação
do valor do INR.

Contactar o paciente, X X X X X X X X X X
informando o novo
tratamento ou
solicitando sua
presença ao CME.

Registrar em planilha X X X X X X X X X X
do Excell os dados do
paciente

Realizar reuniões X X X X X X X X X X
educativas com os
pacientes e familiares

Produzir cartilha X X X X
educativa sobre a
prevenção das
complicações
causadas pelo uso
prolongado e não
ajustado do
anticoagulante oral

8 PLANO DE TRABALHO DOS ACADÊMICOS

Atividade Mar Abr Mai Jun Jul Ago Set Out Nov Dez

2014 2014 2014 2014 2014 2014 2014 2014 2014 2014

Participar de reuniões X X X X X X X X X X
de estudo e do
projeto

Realizar busca X X
bibliográfica sobre o
tema do projeto para
atualização

Elaborar revisão X X X X
integrativa

Preparar e enviar X X
tema livre para o
congresso de
cardiologia no ES

Apresentar os X
resultados do projeto
em congresso da
área da saúde

Elaborar relatórios X X X X X X X X
mensais do projeto

9 ORÇAMENTO FINANCEIRO

Elemento de despesa Descrição Quantidade Valor unitário(R$) Total

Microcomputador 1 1200,00 1200,00

Material Permanente
Impressora 1 300,00 300,00

Cartucho para impressora 2 40,00 80,00

Papel A4 (pacote 500 fls) 1 13,00 13,00

Material de Consumo
CD-Room 5 1,20 6,00

20 2,89 57,80

Serviços terceirizados Publicação do artigo 01 800,00 800,00

Produção de Cartilha
Educativa 200 15 3.000,00

5.456,80
Total

10 REFERÊNCIAS
1. Hardman JG,Limbird LE. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da
Terapêutica.11ª ed. Rio de Janeiro:McGraw Hill; 2006. 

2. Katzung BG. Farmacologia Básica e Clínica. 10ª ed. Rio de Janeiro:

Guanabara-Koogan, 2007.
3. Golan DE e col. Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da
Farmacoterapia. 3ª ed.Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.

4. Goldman L,  Ausiello D. Cecil: Tratado de Medicina Interna.  22ª ed.

Rio de Janeiro:ELSEVIER, 2005.

5. Teles JS, Fukuda EY, Feder D. Warfarin: pharmacological profile and drug
interactions with antidepressants. Einstein (São Paulo)  [periódico na Internet].
2012  Mar [citado  2014  Mar  07] ;  10( 1 ): 110-115.

6. Klack K, Carvalho JF de. Vitamina K: metabolismo, fontes e interação com o

anticoagulante varfarina. Rev. Bras. Reumatol.  [serial on the Internet]. 2006 
Dec [cited  2014  Mar  07] ;  46( 6 ): 398-406.

7. Dôres SMC das, Paiva SARde,Campana AO. Vitamina K: metabolismo e

nutrição. Rev. Nutr.  [serial onthe Internet]. 2001  Dec [cited  2014  Mar  07] ; 
14( 3 ): 207-218.