Os FLUV acometem homens ou animais e estão classificados na
Gripe e resfriado:
As infecções do sistema respiratório representam uma das
principais causas de morbidade e mortalidade no mundo inteiro.
As infecções do sistema respiratório inferior são a segunda
causa de morte entre crianças abaixo de 5 anos de idade.
O sistema respiratório está sujeito a infecções causadas por vírus
de genoma constituído de DNA e de RNA, os quais produzem
doenças de variados níveis de gravidade, desde quadros brandos,
clinicamente sem importância, até doenças fatais – isso também
depende da condição imune do hospedeiro.
Os vírus respiratório sincicial humano (HRSV), vírus Influenza
(FLUV), vírus da parainfluenza humano (HPIV), alguns adenovírus
humanos (HAdV), coronavírus humanos (HCoV) e rinovírus
humanos (HRV) são reconhecidamente associados a doenças
respiratórias no homem. O FLUV é o responsável pelo maior
número de mortes, principalmente, em pacientes de risco como
idosos e imunodeficientes.
* As infecções causadas pelos FLUV, HPIV e HRSV ocorrem de
forma epidêmica, enquanto que aquelas causadas por HAdV,
HCoV e HRV ocorrem de maneira endêmica.
* Durante epidemias pelos FLUV e HRSV , muitas dos casos de
pneumonia entre adultos são resultantes de infecções bacterianas
secundárias.
* Os vírus que acometem o sistema respiratório são transmitidos
por contato direto e aerossóis.
* Novos vírus foram descritos tais como: variantes aviárias da
espécie A dos FLUV, como H5N1, H9N2, H7N7 e H7N9, o
metapneumovírus humano (HMPV), 4 novos HCoV (HCoV--
NL63, HCoV – HKU1, SARS-CoV e MERS-CoV), o bocavírus
humano (HBoV) e os poliomavírus humanos KIPyV e WUPyV
→ Resfriado: é um tipo de infecção do sistema respiratório
superior. Os vírus mais associados a essa condição são rinovírus,
poliomavírus humano, adenovírus humano, coronavírus humano,
vírus respiratório sincicial humano, vírus parainfluenza humano e
metapneumovírus humano.
→ Gripe: é uma infecção respiratória aguda causada,
principalmente, pelos vírus da Influenza.
 Vírus da Influenza:
Os vírus da influenza (FLUV) sofrem mutações de caráter
antigênico e funcional, o que ocasiona, frequentemente, o
surgimento de surtos, epidemias e pandemias.
* Curiosidades: o termo influenza data da Idade Média, quando, na
região de Florença (Itália) acreditava-se que os sinais clínicos de
febre, tosse e calafrios ocorressem por “influência” de
conjunções planetárias.
* Pandemias: Rússia (1889 e 1892), Gripe Espanhola (1918 – 65% da
população brasileira teve a doença – H1N1), gripe Asiática (1957),
gripe Hong Kong (1968), gripe Russa (1977), México (2009 e 2010).
família Orthomyxoviridae (orthos, original, verdadeiro; myxa,
muco), composta por 6 gêneros: Influenzavírus A, Influenzavírus
B e Influenzavírus C, Thogotovirus, Isavirus e Quaranjavirus.
Somente os vírus da influenza A, vírus da influenza B e vírus da
influenza C, infectam seres humanos.
* A nomenclatura do vírus da Influenza é feita de acordo com a
estirpe, local em que foi isolado, número da estirpe e ano de
isolamento. Além disso, são identificados de acordo com os
antígenos presentes na superfície do vírus – hemaglutinina e
neuraminidase. Exemplo: A/Brazil/2/78 (H3N2).
* Morfologia: os vírus são formados por RNA de fita simples e
com polaridade negativa, proteínas, lipídios e carboidratos. Eles
são sensíveis ao calor, ao pH ácido e aos solventes lipídicos. Ele
possui um RNA segmentado, que codifica 11 proteínas nos casos
de Influenza A e B e 9 proteínas no vírus Influenza C.
No envelope viral (derivado da membrana da célula do
hospedeiro), estão projetadas as glicoproteínas hemaglutinina (HA
– capaz de aglutinar hemácias, daí o nome) e neuraminidase
(NA), além da proteína M2 nos casos de Influenza A. Embaixo do
envelope, está a proteína matriz M1, que envolve a partícula em
que estão: material genético segmentado, nucleoproteína (NP),
polimerases virais (complexo com 3 proteínas – PB1, PB2 e PA) e
as proteínas não estruturais do vírus.
* Cada segmento de RNA está associado a uma nucleoproteína e
ao complexo de polimerase (PB1, PB2 e PA). Cada segmento é
transcrito separadamente.
 Influenza A:
ADSORÇÃO:
O vírus é adsorvido pela ligação da glicoproteína viral HA (no
segmento Ha1) com o ácido siálico da membrana celular do
hospedeiro. Os diferentes aminoácidos dos sítios antigênicos
conferem diferença na afinidade da hemaglutinina com os tipos
de ácido siálico.
ENDOCITOSE, FUSÃO E DESNUDAMENTO:
Após a adsorção, a endocitose ocorre via clatrinas ou
possivelmente, também pode acontecer por meio de outro
modelo, tanto de vesículas cobertas por clatrina, como por
caveolina, com posterior fusão pH-dependente.
Na fusão, a partícula viral insere o peptídeo de fusão da HA na
membrana do endossomo que a envolve. Para que isso ocorra, a
proteína M2 funciona como um canal de prótons e possibilita a
fusão, acidificando o interior da partícula viral.
Nesse processo, a histidina do domínio transmembrana do poro
do canal M2 permite a passagem de íons H+ e não de Na+ e
K+, bloqueados pelos grupamentos imidazol da histidina, enquanto
a valina e o triptofano são importantes para a unidirecionalidade
de condutância do canal.
* Em pH elevado, a histidina não carregada faz com que o
triptofano obstrua a passagem de íons H+, impedindo o processo
de fusão; em pH baixo, a histidina carregada permite a rotação
do triptofano, levando à passagem desses íons.
A clivagem de HA pode ocorrer no meio extracelular, por
enzimas como a plasmina, e em vesículas endossomais das
células-alvo, por serino-proteases. A NA pode ter papel facilitador
sobre a clivagem da HA por recrutamento de uma protease que
ativa o plasminogênio, formando plasmina. O baixo pH endossomal
provoca a mudança conformacional de HA2 para que ocorra a
fim, a ribonucleoproteína é liberada no citoplasma da célula.
ENCAMINHAMENTO AO NÚCLEO CELULAR:
Ao chegar no citoplasma, a ribonucleoproteína vai para o núcleo,
por ação de nucleoporinas (formadores do poro nuclear). Essa
etapa é dependente da energia gerada pela transformação de
Ran-GTP (pequena proteína ligada a GTP) em Ran-GDP e pela
atuação das importinas α e β. As importinas levam as
ribonucleoproteínas para dentro do núcleo, por meio da ligação
de um sítio de reconhecimento chamado sinal de localização
nuclear da NP viral (nucleoproteína – responsável por: ligação de
RNA, síntese viral e formação do nucleocapsídio).
TRANSCRIÇÃO:
No núcleo, há a transcrição e a replicação do RNA viral, por meio
de um complexo de polimerases (formado pelas proteínas PB2,
PB1 e PA), com a formação de RNAm e de RNA virais. O RNA
viral, de polaridade negativa, é transcrito em uma fita de RNA viral
de fita positiva, que age como RNA mensageiro – isso acontece
pela ligação do RNA viral à proteína PB1. Depois disso, o PB2 se
liga ao RNA da célula, utilizando a região que contém o cap, que
é uma sequência necessária para que o RNAm se ligue ao
ribossomo, e, em seguida, a extremidade 3’ do RNA viral se liga à
PB1. A endonuclease PA cliva o RNAm celular capeado. A porção
do RNA mensageiro celular capeado se pareia com a
extremidade 3’ do RNA viral, iniciando a transcrição e o
alongamento da cadeia do RNAm viral. Depois disso, o cap
(modificação química do RNAm que aumenta a estabilidade do
RNA, sendo importante para o transporte do RNA para fora do
núcleo para tradução nos ribossomos) se desliga da PB2. Por um
impedimento estérico, a polimerase só consegue ler
determinadas sequências do RNA, levando à repetição de
nucleotídeos no RNAm viral. Para permitir a leitura completa do
material genético viral, o produto do gene NS cliva o RNAm
celular, formando, a partir desse RNA celular, iniciadores da
síntese do RNAm viral. O RNAm viral sai do núcleo por ação das
exportinas, passam para o citoplasma e chegam aos ribossomos.
* In the host nucleus, the virus does primary transcription to
produce necessary proteins for replication. The primary
transcription involves what is known as "cap snatching." What this
means is that the viral endonuclease (PB2) cuts the 5'
methylguanosine cap as well as ten to thirteen nucleotides from
the RNA. This is then used as the primer for the transcription of
the protein PB1, a viral transcriptase. In influenza A and B, ten
proteins result from the translation of the eight segments of the
genome, including hemagglutinin, neuraminidase, PB1, PB2,
nucleoprotein, another RNA polymerase complex, two matrix
proteins, and two NS proteins.
REPLICAÇÃO:
A ligação da extremidade 5’ à PB1 permite a ativação da proteína
PA, que causa uma fosforilação responsável pelo início da síntese
de RNA complementar, de polaridade positiva – esse processo
depende da presença da proteína NP. O RNA complementar
funciona como molde para o novo RNA viral, por meio da ligação
da extremidade 5’ do RNA complementar, da fosforilação e da
ativação da PA.
MONTAGEM:
As partículas virais são montadas no núcleo, a partir da formação
de um complexo composto por RNA viral, PB2, PB1 e PA, NP e
M1 (RNA – complexo polimerase – NP – M1) – essas proteínas,
depois de traduzidas no ribossomo, retornam ao núcleo. Esse
complexo passa pelo poro nuclear e segue para a membrana
celular. A proteína M1 interage com HA, NA e M2 do vírus (esses
locais da membrana celular são chamados de balsas lipídicas).
LIBERAÇÃO POR BROTAMENTO:
As glicoproteínas HA e NA (passam, anteriormente, pelo
processo de glicosilação no retículo endoplasmático e no
complexo de Golgi) se ancoram na membrana citoplasmática e a
proteína M2 também se insere na membrana. A NA cliva
resíduos do ácido siálico da membrana, permitindo o
envelopamento do vírus durante o brotamento.
* Funções da NA: permite o transporte pela mucina, destruindo
os receptores de HA da célula hospedeira; remove ácidos siálicos
das cadeias de HA e NA (isso previne a autoagregação das
partículas); e cliva ácido siálico do muco.
* A clivagem do ácido siálico permite a liberação das partículas
virais e impossibilita a reinfecção.
* A HA, depois da glicosilação, passa por clivagens, dando origem
à H1 e H2. A primeira clivagem é no resíduo de arginina por ação
de uma endoprotease e a segunda clivagem ocorre para
remoção da arginina por ação de uma carboxipeptidase.
 Influenza B e C:
– Espécie B: a proteína NB forma um canal aniônico, sendo que
ela é sintetizada a partir do segmento 6 do RNA viral. A proteína
BM2 forma o canal iônico e é sintetizada pelo segmento 7.
– Espécie C: a glicoproteína HEF (passa por clivagens durante a
síntese, a fim de permitir a exposição do peptídeo de fusão da
partícula viral) no envelope viral se liga aos receptores e
permitem a fusão, além de clivar o ácido siálico. A proteína CM2
parece ter ação semelhante à M2. As proteínas PB2, PB1 e P3
formam o complexo polimerase e agem na síntese de RNA
mensageiro e RNA viral.
 Patogênese:
Os vírus Influenza são transmitidos por meio de aerossóis ou por
contato com fômites e superfícies contaminadas. Os vírus entram
no sistema respiratório superior, a partir da nasofaringe, onde
passa por replicação nas células do epitélio respiratório, as quais
passam por necrose (aumenta a predisposição a infecções
secundárias) e descamação – o epitélio fica reduzido a uma
camada basal.
A camada de mucina, o movimento dos cílios e os inibidores de
protease são barreiras do sistema imune inato, as quais podem
impedir a entrada e o desnudamento do vírus.
Os quadros de gripe causados pelo vírus Influenza são: calafrios,
cefaleia, tosse SECA, febre alta (38 a 40° C) depois de 2 ou 3
dias de infecção. Além disso, podem ocorrer casos de mialgia,
prostração, anorexia, dor de garganta, coriza e congestão nasal.
Das vias aéreas superiores, a infecção pode chegar ao trato
respiratório inferior, por viremia ou por disseminação célula-célula
(laringe → traqueia → brônquios → bronquíolos → pulmões).
* A viremia é, em muitos casos, resultado da replicação viral em
gânglios linfáticos. O epitélio respiratório se torna vacuolizado,
perdem seus cílios e descamam, levando ao edema de
submucosa e hiperemia. Em casos mais graves, ocorre
pneumonite intersticial
* No processo de patogênese, a especificidade de ligação por
receptores em α2,6 em células não ciliadas do sistema
respiratório superior, e α2,3 em células ciliadas do sistema
respiratório inferior, é reconhecida como fator de patogenicidade.
* A partir do momento que o vírus Influenza infecta as células do
sistema respiratório e os macrófagos alveolares, o receptor toll-
like 7 (TLR 7) e o RIG-1 (retinoic acid-inducible gene 1)
reconhecem o RNA viral e iniciam uma resposta contra o vírus.
Apesar disso, a proteína NS1 inibe a via de RIG-1, a qual é
responsável pela ação do Interferon 1. A NS1 também inibe a
proteína-quinase R, capaz de reduzir a tradução do RNA viral.
Os vírus da Influenza também promovem a formação de
citocinas inflamatórias, com liberação de óxido nítrico, o qual
permite a mutação dos vírus e induz a citotoxicidade, dano
tecidual e inflamação. A proteína PB1-F2, sintetizada a partir do
fragmento PB1 de RNA, é indutora de apoptose, por meio da
liberação de citocromo c.
* Fatores de proteção: TLR 7 (reconhecimento de RNA viral de
fita simples, PAMPs)., TLR 3 e RIG-1 (reconhecimento identificam
RNA viral de fita dupla nas células infectadas, levando à formação
de IFN-1) e NLR P3 (nod-like receptor family protein 3 –
reconhece a infecção e a atividade de M2, levando à produção
de IL-1-beta). A resposta imune inata age na liberação de citocinas,
como IL-6 e IFN-gama – relacionadas à produção de muco,
febre e à maior carga viral. A resposta humoral começa a
aparecer cerca de 5 dias de infecção.
 Quadro clínico:
O período de incubação da gripe é, em média, 1-3 dias. Depois
que a febre passa, há um maior acometimento das vias aéreas
inferiores, associado a sintomas de tosse produtiva e fraqueza.
Podem ocorrer, frequentemente, casos de obstrução nasal e
faringite e, em casos mais esporádicos (nem tanto assim), há
casos de pneumonia grave, a qual desencadeia hipoxia e morte –
esses casos, geralmente, estão assocados a infecções
secundárias, como por Streptococcus epidermidis, Haemophilus
influenzae ou Staphylococcus aureus (essa bactéria libera
proteases capazes de clivar a hemaglutinina/HA em HA1 e HA2).
Os casos de infecção pelo vírus Influenza do tipo C estão
associados a casos mais leves, parecidos com resfriado comum.
* As complicações da gripe podem ser: bronquite, bronquiolite,
laringotraqueobronquite, pneumonia, sinusite, enterite, miocardite,
exacerbação da asma.
* Em crianças com menos de 2 anos, por causa das
características anatômicas e funcionais (vias respiratórias menores,
sistema imune imaturo), os casos de hipoxemia grave são mais
frequentes.
 Diagnóstico:
Os materiais usados para análise são lavados ou swab da
garganta, saliva ou aspirados do trato respiratório inferior – esses
materiais devem ser coletados durante a fase aguda da gripe. A
sorologia deve ser feita nos períodos de infecção aguda e de
convalescença, para avaliar a soroconversão. O hemograma não
é específico, mas pode ser notada leucocitose ou leucopenia.
* Métodos de análise laboratorial: imunofluorescência direta ou
indireta, ensaio imunoenzimático, PCR, análise da atividade de
neuraminidase (nos casos de FLUV A e B), fixação do
complemento.
* Existem laboratórios que atuam no diagnóstico de gripe, para
conter casos de pandemia de influenza – os centros de
referência são: Instituto Evandro Chagas (Belém-PA), Instituo
Adolfo Lutz (São Paulo) e Instituto Oswaldo Cruz (Rio de
Janeiro).
 Epidemiologia:
Os casos de gripe por Influenza são mais frequentes no inverno,
mas apresentam distribuição em todas as épocas do ano. Os
vírus dos tipos A e B podem afetar homens, porcos, cavalos,
aves, cães, gatos – isso permite a manutenção de diversas
fontes de infecção. A OMS possui uma rede de vigilância (Rede
Mundial de Laboratórios), responsável por realizar uma vigilância
sentinela dos casos de gripe e do surgimento de novos subtipos
de síndrome respiratória aguda grave.
* Fatores como: especificidade de ligação ou de atividade
sialidásica de glicoproteínas por estruturas receptoras celulares
envolvidas no processo de ligação ou clivagem, sensibilidade das
estruturas virais, envolvidas com o processo de fusão, à clivagem
por proteases, assim como estruturas PB2 e NS1, são indicadas
como os maiores determinantes de hospedeiros suscetíveis e da
patogenicidade.
* Novas variantes de vírus do tipo A são associadas a surtos,
epidemias e pandemias de gripe. Essas novas variantes
acontecem por causa de variações restritas (drifts – mudanças
na hemaglutinina ou na neuraminidase) ou extensas (shifts –
“junção” de cepas, tanto humanas como animais) no seu RNA, e
da alta frequência de rearranjo ou recombinação genética,
alterando as funções e os antígenos das proteínas do vírus. As
variações restritas estão relacionadas a erros da RNA polimerase
viral que forma diversas variantes de HA e NA, as quais são
selecionadas pelo sistema imune do hospedeiro, enquanto as
variações extensas ocorrem pela substituição de segmentos de
RNA, podendo causar uma pandemia.
* Os casos de shift acontecem quando a população tem pouca
ou nenhuma imunidade específica para combater a nova cepa
formada.
 Pandemias:
– Pandemia por Influenza A H1N1: ocorreu nos períodos de 2009
e 2010, com início no México e com distribuição em todo o
mundo, com 18500 mortes confirmadas (esses valores podem
estar subestimados). O vírus continha uma junção de segmentos
de origem aviária (NA, M, PB2 e PA), humana (PB1) e suína (HA,
NP e NS). Os fatores de risco associados a essa infecção eram:
gestação, condições crônicas respiratórias (especialmente, a
asma), doenças autoimunes e cardiovasculares, diabetes e
obesidade.
– Gripe aviária H5N1: é mais prevalente na Ásia e atingiu o mundo
através de aves migratórias. A infecção humana só acontece
quando há contato e manipulação de aves infectadas. O Influenza
A H5N1 possui uma variação com alta afinidade pelos receptores
de ácido siálico dos tipos α2,3 Gal.
* O primeiro caso de infecção humana pela amostra H5N1 foi
observado na cidade de Hong Kong, em maio de 1997, quando foi
isolada em um menino de 3 anos de idade que morreu de
pneumonia. Esse primeiro caso foi precedido pela detecção do
vírus em gansos, na província chinesa de Guangdong. Logo após,
no mês de dezembro de 1997, a infecção por esse vírus causou
a morte de 6 pessoas em um total de 24 acometidas, o que
levou à eliminação de 1.500.000 aves, como medida de controle.
Apesar dessa medida, o vírus se disseminou pelo mundo, tendo
infectado aves selvagens e de criação.
* A predominância de estruturas de ácido siálico em arranjo α2,3
no sistema respiratório de crianças e no trato ocular (córnea,
conjuntiva e ducto lacrimal), de crianças e adultos, pode explicar a
maior suscetibilidade desse grupo etário e desse sítio a infecções
por influenza aviária (FLUV A).
* Para que uma pandemia seja sinalizada, é necessário que o
vírus seja capaz de replicar em humanos e seja disseminado de
pessoa a pessoa, além de precisar de uma suscetibilidade de
acometimento da população humana.
 Prevenção e controle:
Por causa da alta variabilidade do vírus, a imunização específica
para a gripe é dificultada. O uso de vacinas é mais restrito a
grupos específicos, como: idosos com mais de 60 anos, crianças
acima de 6 meses, pessoas com doenças cardíacas, pulmonares
e renais, e pessoas com imunocomprometimento. A vacina (vírus
inativado) é desenvolvida todo ano, a partir de dados
epidemiológicos. É recomendado que a vacinação aconteça antes
do inverno.
* Esquema vacinal: 2 doses em crianças com até 8 anos, em um
intervalo de, no mínimo, 4 semanas entre elas. Depois de 9 anos,
é recomendada uma dose única da vacina. É importante cuidar
para que a vacina não seja administrada em pessoas que têm
alergia a proteínas do ovo.
Os efeitos adversos da vacina podem ser dor local, eritema,
febre, mialgia, cefaleia, urticária, hipotensão, choque (em reações
anafiláticas).
* Plano Brasileiro de Preparação para Enfrentamento de uma
Pandemia de Influenza: estabeleceu medidas de vigilância
epidemiológica, diagnóstico laboratorial, controle de infecções
hospitalares, administração de vacinas e de antivirais, vigilância em
portos/aeroportos/fronteiras. Esse plano tem por finalidade o
desenvolvimento de ações para impedir a entrada de uma estirpe
pandêmica no país; reduzir a morbimortalidade por casos de
gripe; fortalecer a vigilância epidemiológica, os diagnósticos, a
assistência e a vacinação; estabelecer medidas de profilaxia.
A vacina é produzida coma introdução de cepas dos vírus em
ovos embrionados de galinha e são inativadas por formaldeído ou
betapropiolactona. Tanto a vacina trivalente, como a tetravalente
devem possuir os antígenos de influenza A H1N1 e H3N2, e de
influenza B Victoria ou Yamagata. A aplicação é intramuscular e
desencadeia a produção de anticorpos IgG, especialmente, contra
a hemaglutinina, além da formação de uma resposta mediada por
células-T citotóxicas.
 Tratamento:
Uso de antivirais, como cloridrato de amantadina e rimantadina
(inibem M2 durante a fusão – usados em pacientes de alto risco,
mas não recomendados para tratamento de epidemias nem por
infecções por FLUV B). Os fármacos Oseltamivir (Tamiflu),
Zanamivir e Peramivir são usados em pacientes hospitalizados –
esses fármacos inibem o sítio ativo da neuraminidase).
* O uso desses fármacos não é tão preconizado, por causa da
grande variabilidade e resistência dos vírus.
RESUMO:
Infecção do trato respiratório, causada pelo vírus Influenza, de alta
transmissibilidade. Ela se inicia com quadros de febre, mialgia e
tosse seca, com evolução autolimitada. Ela pode ser classificada
em seus aspectos epidemiológicos como sazonal (febre acima de
38° C, cefaleia, mialgia, calafrios, tosse seca, dor de garganta,
espirros e coriza) ou pandêmica (nova cepa – com quadros
clínicos variados).
O vírus Influenza estão subdivididos em 3 grupos, sendo que o
grupo A é classificado de acordo com as proteínas de superfície
Hemaglutinina e Neuraminidase, sendo que a Influenza A é a que
mais sofre variações antigênicas. O grupo B está associado a
infecções locais e o grupo C não causam epidemias.
A forma mais comum de transmissão da gripe é por meio de
contato com gotículas do trato respiratório (tosse, espirro, fala)
ou com secreção do paciente infectado.
→ Diagnóstico: utilização das secreções nasofaríngeas para
realização da imunofluorescência indireta, para detectar as
características antigênicas e genômicas do vírus.
→ Tratamento: repouso e hidratação, uso de antitérmicos (evitar
o AAS nas crianças), suporte intensivo em casos graves. Uso de
inibidores de neuraminidase – amantadina e rimantadina
(prevenção da doença pelo vírus Influenza A e oseltamivir e
zanamivir, que agem em vírus da Influenza A e B.
→ Vigilância epidemiológica: monitoramento das cepas e da
morbimortalidade associada a elas, detecção e resposta rápida a
novos subtipos.
* Notificação imediata de novos subtipos (SMS, SES e MS), por
meio de telefone, fax ou e-mail – casos suspeitos, surtos ou
agregado de óbitos.
* As infecções sazonais não são de notificação compulsória.
→ Medidas de controle: vacinação (influenza A e B – indicada
para a população idosa e para pessoas de grupos de risco –
cardiopatias, nefropatias, diabetes mellitus, afecções pulmonares
crônicas e familiares em contato com a pessoa infectada),
tratamento com antiviral oseltamivir, higienização das mãos, evitar
tocar as mucosas após contato com superfícies, evitar
aglomerações e locais fechados.
BIBLIOGRAFIA:
– SANTOS, Norma Suely de Oveira; ROMANOS, Maria Teresa
Villela; WIGG, Marcia Dutra. Virologia Humana. 3. ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2015. Capítulo 14.
– COURA, José Rodrigues (Ed.). Dinâmica das doenças infecciosas
e parasitárias. 2. ed., amp. atual. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
c2013. 2 v. Capítulo 161.
– MURRAY, Patrick R.; ROSENTHAL, Ken S.; PFALLER, Michael A.
Microbiologia médica. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, c2014.
Capítulo 57.