Universidade do Câncer 07/05/2020

Simone Bonecker
PhD em Oncologia

CICLO CELULAR E
REPLICAÇÃO DO DNA

CICLO CELULAR

A divisão celular é um processo importantíssimo, relacionado com o crescimento do

organismo, reparo de lesões e manutenção da estrutura do indivíduo, além de ser
fundamental na reprodução e perpetuação da espécie.

Há dois tipos de divisão celular: a mitose e a meiose.

A mitose é uma etapa do ciclo celular.

LINHA DO TEMPO

Fonte: Malumbres, M., & Barbacid, M. (2009). Cell cycle, CDKs and cancer: a changing
paradigm. Nature Reviews Cancer, 9(3), 153–166. doi:10.1038/nrc2602

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COMO A CÉLULA “DECIDE” QUE IRÁ PROLIFERAR?

VIAS DE PROLIFERAÇÃO
CELULAR

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VIAS DE PROLIFERAÇÃO
CELULAR

COMO A CÉLULA “DECIDE” QUE IRÁ PROLIFERAR?

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FASES DO CICLO CELULAR

Fisiologicamente as células passam a maior parte
do tempo nesta fase, com exceção do CÂNCER

(Replicação do DNA)

CONTROLE DO CICLO CELULAR

CDK = ciclinas dependentes de quinases

enzimas heterodiméricas com um subunidade proteica quinase e uma subunidade ciclina que são regulados por
várias mudanças químicas.

constante

ciclina

CONTROLE DO CICLO CELULAR

Os modelos clássicos e mínimos de controle do ciclo celular

CDK4 –
CDK6 +
ciclina D

Fonte: Hochegger, H., Takeda, S., & Hunt, T. (2008). Cyclin-dependent kinases and cell-cycle transitions: does one fit
all? Nature Reviews Molecular Cell Biology, 9(11), 910–916. doi:10.1038/nrm2510

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FASE G1 – AO FINAL PONTO DE RESTRIÇÃO

A células só responderá aos PONTO DE
fatores externos até esse ponto RESTRIÇÃO

(Replicação do DNA)

CONTROLE DO CICLO CELULAR

Danos no DNA / reparação
antes da replicação

(Replicação do DNA)

FASE S : SÍNTESE DO DNA

Fita atrasada

Fita líder
Fonte: Adaptado de Designua / Shutterstock.com

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FASE S : SÍNTESE DO DNA

Proteína Rb

Fonte: Knudsen, E. S., & Knudsen, K. E. (2008). Tailoring to RB: tumour suppressor status and
therapeutic response. Nature Reviews Cancer, 8(9), 714–724. doi:10.1038/nrc2401

FASE S: SÍNTESE DO DNA

Proteína p53

Fonte: Spoerri et al., 2015. Cell Cycle Checkpoint and DNA Damage Response Defects as Anticancer Targets:
From Molecular Mechanisms to Therapeutic Opportunities; 10.1007/978-94-017-9421-3_3

FASE G2

(Replicação do DNA)

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CONTROLE DO CICLO CELULAR

(Replicação do DNA)

Duplicação completa antes

da condensação
cromossômica para a
mitose

MITOSE
Rompimento da membrana nuclear Surgimento do fuso mitótico
Cromátides irmãs Condensação das cromátides - irmãs

centômero Fuso mitótico se liga ao cinetocóro

cromossomo replicado
fracamente enrolado Início do alinhamento dos cromossomos

Cromossomos alinhados

Divisão do centrômero
Separação das cromátides
irmãs para polos opostos

Formação da membrana nuclear

Cromossomos descondensados

TELÓFASE Desaparecimento do fuso

mitótico

CITOCINESE
Divisão do citoplasma

Crédito da imagem: University of Leicester

Células mãe – duas células filhas
com informação genética
idêntica (fisiológico)

COMPARAÇÃO ENTRE FISIOLÓGICO E PATOLÓGICO

Fonte: Malumbres, M., & Barbacid, M. (2009). Cell cycle, CDKs and cancer: a
changing paradigm. Nature Reviews Cancer, 9(3), 153–166. doi:10.1038/nrc2602

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POTENCIAL TERAPÊUTICO

Fonte: Lapenna, S., & Giordano, A. (2009). Cell cycle kinases as therapeutic targets for cancer.
Nature Reviews Drug Discovery, 8(7), 547–566. doi:10.1038/nrd2907

REPLICAÇÃO DO DNA E CÂNCER

A expressão do oncogene direciona a proliferação celular, interferindo nas vias reguladoras do controle da
progressão do ciclo celular. Diversas características oncogênicas, como alterações tempo e progressão da replicação,
levar à estresse replicativo.

Fonte: Gaillard, H., García-Muse, T., & Aguilera, A. (2015). Replication stress and cancer. Nature
Reviews Cancer, 15(5), 276–289. doi:10.1038/nrc3916

POTENCIAL TERAPÊUTICO
Inibidores de Ras / Raf / Mek / Erk e PI3-K

Fonte: Lee, B., Sandhu, S., & McArthur, G. (2015). Cell cycle control as a promising target in
melanoma. Current Opinion in Oncology, 27(2), 141–150. doi:10.1097/cco.0000000000000159

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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. http://www.cancerindex.org/geneweb/PTEN.htm (acessado em 01.05.2020)

2. HOCHEGGER, H.; TAKEDA, S.; HUNT, T. Cyclin-dependent kinases and cell-cycle transitions: does one fit
all? Nature Reviews Molecular Cell Biology, v. 9, n. 11, p. 910–916, nov. 2008.

3. KIM, H. J.; BAR-SAGI, D. Modulation of signalling by Sprouty: a developing story. Nature Reviews
Molecular Cell Biology, v. 5, n. 6, p. 441–450, jun. 2004.

4. KNUDSEN, E. S.; KNUDSEN, K. E. Tailoring to RB: tumour suppressor status and therapeutic response.
Nature Reviews Cancer, v. 8, n. 9, p. 714–724, set. 2008.

5. LAPENNA, S.; GIORDANO, A. Cell cycle kinases as therapeutic targets for cancer. Nature Reviews Drug
Discovery, v. 8, n. 7, p. 547–566, jul. 2009.

6. LEE, B.; SANDHU, S.; MCARTHUR, G. Cell cycle control as a promising target in melanoma: Current
Opinion in Oncology, v. 27, n. 2, p. 141–150, mar. 2015.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

7. MALUMBRES, M.; BARBACID, M. Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm. Nature Reviews
Cancer, v. 9, n. 3, p. 153–166, mar. 2009.

8. MOLINARI, F.; FRATTINI, M. Functions and Regulation of the PTEN Gene in Colorectal Cancer. Frontiers in
Oncology, v. 3, 2014.

9. UBHI, T.; BROWN, G. W. Exploiting DNA Replication Stress for Cancer Treatment. Cancer Research, v. 79,
n. 8, p. 1730–1739, 15 abr. 2019.

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