Mitocôndria, Radicais livres e Envelhecimento 441

Metabolismo Mitocondrial, Radicais Livres e Envelhecimento

ARTIGOS ORIGINAIS / ORIGINAL ARTICLES

Mitochondrial Metabolism, Free Radicals and Aging

Wallison Junio Martins da Silva1

Carlos Kusano Bucalen Ferrari2

Resumo
O envelhecimento pode estar associado ao maior acúmulo de lesões celulares
decorrentes das espécies reativas do oxigênio e do nitrogênio derivadas do
metabolismo mitocondrial. Com a progressão da idade, há acúmulo de proteínas,
lipídeos, carboidratos e DNA oxidados em relação a organismos jovens, de acordo Palavras-chave:
com a teoria dos radicais livres. Entretanto, nem sempre os idosos ou animais Envelhecimento. Estresse
envelhecidos apresentam maior estresse oxidativo que os jovens. Este artigo oxidativo. Estresse
discute o paradoxo da teoria dos radicais livres de acordo com a teoria da nitrosativo. Mitocôndria.
biogênese da manutenção adequada do metabolismo mitocondrial. Diversos Hormese. Exercício físico.
fatores podem contribuir para a redução do estresse oxidativo, como a hormese Antioxidantes
induzida pela prática regular de exercícios físicos, a restrição calórica, a ingestão
de antioxidantes nutricionais e o aumento da produção de antioxidantes celulares
que. Em conjunto, estes promovem a expressão das sirtuínas e das proteínas do
choque térmico, protegendo a integridade e funcionalidade mitocondriais,
reduzindo o estresse oxidativo e nitrosativo, o que está associado à redução do
envelhecimento e aumento da longevidade.

Abstract
Aging may be associated with a higher accumulation of cell damage resulting
from reactive oxygen species and nitrogen derived from mitochondrial
metabolism. With aging, there is an accumulation of proteins, lipids,
carbohydrates and DNA oxidation in relation to young bodies, according to the
theory of free radicals. However, not always the elderly or aged animals have
higher oxidative stress than younger people. This paper discusses the paradox of
the free radical theory according to the theory of biogenesis of proper
maintenance of mitochondrial metabolism. Several factors may contribute to

1
Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade Estadual Paulista “Julio de Mesquita
Filho” – Unesp. Pontal do Araguaia, SP, Brasil.
2
Instituto de Ciências Biológicas e da Saúde. Universidade Federal de Mato Grosso, Campus
Universitário do Araguaia. Barra dos Garças, MT, Brasil REV . B RAS . G ERIATRIA E G ERONTOLOGIA ; 2006; 8(1); 9-20

Correspondência / Correspondence
Carlos Kusano Bucalen Ferrari
E-mail: ckbferrari@ig.com.br
442 REV . B RAS . GERIATR . G ERONTOL ., R IO DE JANEIRO , 2011; 14(3):441-451
the reduction of oxidative stress, such as hormesis induced by regular physical
exercise, calorie restriction, dietary intake of antioxidants and increased
production of cellular antioxidants. Together, these promote the expression of
sirtuins and heat shock proteins, protecting the integrity and mitochondrial
function by reducing oxidative and nitrosative stress, which is associated with
reduced aging and increased longevity.
INTRODUÇÃO
O envelhecimento é um processo biológico,
universal, estocástico, dinâmico e progressivo, no
qual ocorrem modificações morfológicas,
funcionais, bioquímicas e psicológicas que
reduzem a capacidade de adaptação do indivíduo
ao meio ambiente, afetando sua integridade e
permitindo o surgimento das doenças crônicas,
com impacto sobre a saúde e a qualidade de vida
do idoso.1
De acordo com o IBGE, a esperança de vida
ao nascer em 1940 era de 40,5 anos, aumentando
para 70,4 anos em 2007,2 de modo que a população
de idosos atinge cerca de 15 milhões de pessoas
crescimento, colocando o país, dentro de duas
décadas, entre os dez com maior população idosa.
Além do declínio funcional e cognitivo, o
envelhecimento é caracterizado por alterações na
expressão gênica e maior estresse oxidativo, que
causa mutações e encurtamento dos telômeros.
Além do encurtamento telomérico, os radicais
livres danificam o DNA, sendo que o
envelhecimento caracteriza-se por aumento do
acúmulo de danos genéticos e redução dos reparos
genômicos.3 O envelhecimento induz um maior
estresse oxidativo, que aumenta a quantidade de
proteínas, carboidratos, lipídeos e ácidos nucléicos
oxidados, especialmente quando há declínio do
metabolismo mitocondrial de ATP e aumento da
produção de radicais livres e espécies reativas.4-7
Os estudos do grupo de Gustavo Barja, na
Espanha, vêm há vários anos evidenciando que a
longevidade de diversas espécies de aves e
mamíferos estáREV . B RASassociada a ; uma
. GERIATRIA E G ERONTOLOGIA baixa
2006; 8(1); 9-20 taxa de
produção de radicais livres e espécies reativas e a
uma manutenção da integridade funcional das
mitocôndrias.8
Key words: Aging.
Oxidative stree.
Nitrosative stress.
Mitochondria. Hormesis.
Physical exercise.
Antioxidants.
Por várias décadas, permaneceu o paradigma
criado pelo pesquisador norte-americano
Denham Harman, segundo o qual os radicais
livres apresentam apenas um papel deletério no
processo de envelhecimento. Porém, estudos das
décadas mais recentes têm evidenciado que as
células e o organismo apresentam mecanismos
celulares e moleculares adaptativos a doses sub-
letais de radicais livres, induzindo vias de
sinalização que aumentam a longevidade. Neste
sentido, o objetivo deste trabalho foi revisar
criticamente a teoria dos radicais livres, suas causas
e consequências à luz dos mais recentes progressos
no campo da biologia celular e molecular do
envelhecimento.
AS ESPÉCIES REATIVAS E OS RADICAIS LIVRES DO
OXIGÊNIO E NITROGÊNIO
Os radicais livres do oxigênio e nitrogênio
são átomos ou moléculas que apresentam um ou
mais elétrons não-pareados.9 Consideram-se
radicais livres o ânion superóxido (O 2•-),
hidroxila ( • OH) e a lipoperoxila (LOO •).
Capazes também de reagir com moléculas
celulares e teciduais, as principais espécies reativas
do oxigênio, nitrogênio e cloro compreendem o
peróxido de hidrogênio (H 2O 2 ), o ácido
hipocloroso (HClO), o óxido nítrico (NO•) e o
ânion peroxinitrito (ONOO-), que, em excesso,
estão associadas a lesões celulares como a
peroxidação de lipídeos, a oxidação de proteínas,
a inativação enzimática, ativação excessiva de
genes pró-inflamatórios [fator de necrose tumoral
(TNF), interleucinas (IL), fator nuclear kappa
beta (NFkB), fator de crescimento transformado
beta (TGFB)] e danos ao DNA e aumento do
risco de câncer.9-10

Estas espécies reativas estão também envolvidas
em várias doenças crônicas não-transmissíveis
associadas ao envelhecimento, como doenças
cardiovasculares, diabetes, hipertensão, síndrome
metabólica, artrite reumatóide e doenças
neurodegenerativas (doença de Alzheimer, doença
de Parkinson).10-13
ESTRESSE OXIDATIVO E NITROSATIVO E LESÃO
CELULAR E MOLECULAR
As lesões celulares associadas ao
envelhecimento incluem núcleos e complexos de
Golgi distorcidos, mitocôndrias menos eficientes
e retículo endoplasmático com menor tamanho.14
O estresse oxidativo provoca uma alteração dos
lipídeos conhecida como peroxidação lipídica,
além de danos oxidativos no DNA e proteínas
(grupos carbonilas e sulfidrilas).9
A peroxidação lipídica altera a fluidez das
membranas, provocando menor seletividade no
transporte iônico e na sinalização transmembrana,
o que prejudica o transporte celular.15
Localizados no citosol ou no núcleo celular, os
proteassomos são proteases multicatalíticas,
compostas por diversas subunidades, cuja função
é a degradação de proteínas mal dobradas,
modificadas ou danificadas por agentes tóxicos,
especialmente as espécies reativas do oxigênio,
nitrogênio e cloro.16 No decorrer da vida, a
atividade do proteassomo diminui, causando
menor degradação de proteínas oxidadas e aumento
na agregação de proteínas, o que induz a
degeneração celular e diversas doenças associadas
ao envelhecimento (cardiovasculares, neurodege-
nerativas, degeneração e atrofia muscular).16-19
Recentemente, o papel deletério da oxidação de
aminoácidos em proteínas foi mais bem elucidado.
As espécies reativas do oxigênio inibem a enzima
que edita e corrige o RNA transportador, para
formar a sequência correta de aminoácidos da
proteína, resultando em síntese de proteínas
anômalas.20 Além disso, os radicais livres oxidam os
aminoácidos cisteína e metionina, provocando sérias
alterações na estrutura e função das proteínas.21
Mitocôndria, Radicais livres e Envelhecimento 443
A união entre proteínas danificadas e produtos
da peroxidação lipídica dá origem ao pigmento
fluorescente chamado de lipofuscina, o qual
corresponde a um agregado que é armazenado
nos lisossomos e constitui um biomarcador do
envelhecimento que se acumula no cérebro, fígado
e outros órgãos ou tecidos.22,23
Os danos ao DNA incluem a formação de
adutos ou ligações cruzadas de DNA e suas
proteínas, bem como modificações das bases
nitrogenadas que provocam alterações nas hélices
de DNA, o que pode mudar a expressão gênica e
favorecer a patogenia de doenças crônicas.24
Além disso, o envelhecimento e os radicais livres
estão associados à redução dos telômeros, fenômeno
conhecido como encurtamento telomérico. A
telomerase, enzima que catalisa a adição de bases
nitrogenadas em sequências repetitivas nas
extremidades dos cromossomos, ajuda a regenerar
telômeros. Devido à ausência de ação da telomerase
em muitas células somáticas, o comprimento do
telômero vai encurtando a cada divisão celular, até a
célula entrar em senescência.3,25 O encurtamento dos
telômeros está associado a maior risco de
aterosclerose, câncer de mama, diabetes mellitus e
hipertensão arterial.26-28 Mulheres com maior estresse
psicológico apresentaram maior estresse oxidativo e
maior taxa de encurtamento dos telômeros.29
Por fim, deve-se ressaltar que estímulos
patogênicos como o estresse oxidativo e
genotóxico ativam a via de sinalização do fator
nuclear kappa beta (NFkB)9,10 que, por sua vez,
induz a ativação de genes associados ao
envelhecimento celular. O NFkB ativa genes que
inibem a morte celular (por apoptose ou necrose),
que provocam imunossenescência, atrofia
muscular e inflamação.30
ALTERAÇÕES METABÓLICAS DA MITOCÔNDRIA
ASSOCIADAS AO ENVELHECIMENTO
Responsáveis
REV . B RAS . G ERIATRIA E pela respiração
G ERONTOLOGIA ; 2006; 8(1); 9-20 celular
(fosforilação oxidativa) e manutenção da vida dos
seres aeróbicos, as mitocôndrias também são as
principais geradoras de radicais livres em
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mamíferos, incluindo o homem. Diversos estudos Além do aumento do estresse oxidativo e de

demonstraram que o envelhecimento celular está lesões decorrentes deste (oxidação do DNA,
associado à redução da integridade funcional das peroxidação lipídica e de proteínas), diversos
mitocôndrias e, consequentemente, ao aumento estudos reportaram redução dos sistemas celulares
da produção de radicais livres e espécies reativas. de defesa antioxidante (glutationa-GSH,
glutationa-peroxidase-GPx, catalase-CAT, etc.) em
Alguns autores da teoria mitocondrial do tecidos e fluidos biológicos de animais
envelhecimento sugerem que mutações ocorridas senescentes, em comparação com jovens.34,35 Um
no genoma mitocondrial alteram o metabolismo estudo observou aumento da formação de
mitocondrial, reduzindo a produção de ATP e lipoperóxidos, diminuição da atividade
predispondo a célula ao envelhecimento e a diversas antioxidante do plasma associada à idade e
doenças associadas a este (degeneração macular, redução da atividade da enzima GPx dos
progeria, ataxia telangiectasia.7,31 Ao contrário, a eritrócitos, sem alteração da atividade da enzima
longevidade estaria associada à manutenção da superóxido dismutase (SOD) no decorrer do
estrutura e função adequadas das mitocôndrias.32 processo de envelhecimento.36

As células podem se defender frente ao estresse

O PARADOXO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE oxidativo devido à ação dos diferentes tipos de
ENVELHECIMENTO E ESTRESSE OXIDATIVO antioxidantes celulares, listados no quadro 1.37
NITROSATIVO Justamente por causa dos eficientes sistemas
antioxidantes celulares e também daqueles
Entre os anos de 1954 e 1957, as publicações de oriundos da alimentação, os organismos
Denham Rarman nos Estados Unidos, e mais tarde senescentes são protegidos e envelhecem mais
os experimentos de Daniel Gilbert, consolidaram lentamente. Assim, deve-se ressaltar que o estresse
a teoria do envelhecimento causada pelos radicais oxidativo/nitrosativo associado ao envelhecimento
livres.33 Assim, durante muitos anos houve não é sistêmico, tampouco afeta de modo similar
consenso sobre o papel fisiopatológico dos radicais todos os tecidos e/ou órgãos. Ademais, o estresse
livres no envelhecimento celular, e muitos estudos oxidativo/nitrosativo pode estar presente em um
comprovaram aumento do estresse oxidativo e órgão e ausente em vários; e, mesmo na sua
redução dos níveis plasmáticos e teciduais de presença, pode não haver alterações suficientes
antioxidantes em animais e humanos idosos.24 para induzir o envelhecimento celular.38

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Quadro 1 – Mecanismos de ação dos antioxidantes celulares. 2010.

• Superóxido dismutase (Cu2+/Zn2+/Mn2+): O2× – + O2× – + SOD -O2/+2H+ H2O2

• Catalase (Hemeprotena): 2H2O2 + CAT ⇒ 2H2O + O2
• Glutationa peroxidase (Selênio): H2O2 + 2GSH ⇒ Glutationa redutase + 2H2O
• Glutationa redutase: GSSG (glutationa dissulfeto) + NADPH + H+ ⇒ NADP+ + 2GSH
• Glutarredoxina (Grx): Grx-S2 + 2GSH Þ Grx-(SH)2 + GSSG
• Glutatione (GSH): LOOH (peróxido) + 2GSH ⇒ GSSG + L-OH (álcool) + H2O
• GSH liga-se ao NO formando o aduto S-nitroso-Glutatione
• Glutationa-S-Transferase (GST): detoxificação de RL no metabolismo de hepático de xenobióticos
(citocromo P450)
• Albumina: ligante de cobre, ferro heme e removedor do radical HOCl
• Cu-Ceruloplasmina: atividade de ferroxidase (remove O2× –); utiliza H2O2 para reoxidation do cobre e
ligação ao mesmo; remove radicais peroxila (LO2-)
• Cu,Zn-Metalotioneínas (proteínas ligantes de metais ricas em cisteína): oxidação das Metalotioneínas
após a lesão ⇒ liberação de Zn ⇒ proteção contra ROS and NOS
• Cu,Zn-Metalotioneínas: ligam-se ao cobre evitando sua toxicidade
• Haptoglobinas: ligam-se à hemoglobina
• Hemopexina: liga-se ao ferro heme
• Heme-oxigenase: degrada a hemoglobina liberando monóxido de carbono (CO), biliverdina (removedor
de radicais peroxila) e ferro livre (Fe2+), o CO tem efeitos anti-apoptóticos e anti-inflammatórios
• Ferritina: remove o Fe2+
• Proteínas do choque térmico (HSPs): protegem e salvam as células dos radicais livres produzidos após
uma lesão por energia térmica
• Lactoferrina: ligante de ions férricos em pH baixo
• Sistema tiorredoxina: cliva a S-nitroso-Glutationa liberando NO e GSH; pode também remover a
espécie reativa H2O2
• Transferrina: liga-se aos ions férricos
• Muco: remove o radical íon OH
• Urato: ligante de metais e removedor de radicais livres

RESTRIÇÃO CALÓRICA, HORMESE E LONGEVIDADE A obesidade pode diminuir a capacidade

O estresse oxidativo/nitrosativo no
envelhecimento varia de indivíduo a indivíduo,
pois depende, além dos fatores genotípicos, do
balanço na ingestão alimentar de antioxidantes
(vitaminas, minerais, compostos fenólicos e
outros) e pró-oxidantes (excesso de gorduras,
etanol e carboidratos), da ingestão calórica e do
nível de atividade física (sedentarismo x fisicamente
ativo). A elevada ingestão alimentar,
especialmente de dietas hipercalóricas, e o
aparecimento da obesidade têm sido associados
ao aumento da produção de espécies reativas,
induzindo o estresse oxidativo e nitrosativo.
antioxidante e aumentar a lipoperoxidação
miocárdica. Portanto, o estresse oxidativo pode ter
importante papel nas alterações metabólicas
decorrentes da obesidade.39,40 A hiperlipidemia e a
hiperglicemia estão associadas a um aumento do
estresse oxidativo e promovem, consequentemente,
a depleção de antioxidantes, modificações de
proteínas e lipoproteínas, podendo induzir tanto
a diabetes quanto a aterosclerose.39,40
Conhecida há mais de 70 anos, a restrição
calórica (RC) diminui a expressão de genes
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associados ao envelhecimento e aumenta a
biogênese mitocondrial muscular, aumentando a
disponibilidade energética celular.41,42
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Nos experimentos com animais avaliando o proteínas desacetiladoras dependentes da

envelhecimento e doenças neurodegenerativas, a coenzima NAD, envolvidas no controle do
restrição calórica protegeu os neurônios. Em metabolismo energético e associadas à
indivíduos obesos, há maior tendência a uma longevidade.49 A restrição calórica estimula as
diminuição no desenvolvimento cognitivo com sirtuínas que inibem a expressão do NFkB,
o envelhecimento.43 reduzindo a inflamação, a imunossenescência e o
envelhecimento celular.30
Estudos têm demonstrado que a RC exerce
efeitos benéficos à saúde, como o aumento na A redução na produção de espécies reativas
expressão de proteínas de choque térmico, que pelas mitocôndrias devido a RC diminui os danos
pertencem a uma classe de chaperonas moleculares, às biomoléculas mitocondriais, contribuindo e
as quais são proteínas responsáveis pelo correto muito para amenizar o envelhecimento.50
dobramento de outras proteínas sintetizadas e pela
prevenção da agregação protéica. A RC também A ação antioxidante da RC pode ocorrer
pode contribuir no aumento da expressão de também através da inibição de várias vias de
antioxidantes, como por exemplo, ratos sinalização e dos fatores de transcrição pró-
alimentados com uma dieta menos calórica tendem inflamatórios. A RC pode atenuar o NF-kB, o
a exibir maior quantidade de vitamina E, coenzima TNFα, a expressão de interleucinas, quimiocinas
Q-10 nas membranas celulares cerebrais. Essa e moléculas de adesão, além de enzimas pró-
capacidade de estimular a expressão de antioxidantes inflamatórias como a COX-2 e a iNOS. A RC
é fundamental para reduzir os danos oxidativos em também pode previnir a diminuição das enzimas
proteínas, lipídios e DNA.44 antioxidantes tiorredoxinas, devido o
envelhecimento.31,51
A restrição dietética, aliada a uma nutrição
balanceada em nutrientes e não nutrientes, induz As pessoas centenárias podem ser consideradas
efeitos benéficos sobre a saúde, como aumento como modelo de envelhecimento cardiovascular.
da longevidade, retardo na incidência de doenças Há uma baixa incidência de doenças
crônicas, prolongamento da fase reprodutiva, cardiovasculares como menor prevalência de
maior preservação do colágeno e atraso na angina, hipertensão, infarto agudo do miocárdio,
formação de lipofuscina nos tecidos.45 No caso diabetes e dislipidemias nas pessoas com mais de
da saúde cardiovascular, a restrição calórica cem anos, comparando a idosos mais novos.52 As
conduz a uma diminuição na produção de espécies teorias explicativas mais sugeridas para esta
reativas e, consequentemente, da lipoperoxidação reduzida morbidade e mortalidade cardíaca dos
cardíaca e também a um aumento das defesas centenários são a restrição calórica e a hormese,
antioxidantes, protegendo o miocárdio.46 discutida logo abaixo.

A restrição calórica (RC) é responsável pelo Outro conceito bioquímico fisiológico atual
aumento da capacidade antioxidante, do reparo e importante associado aos radicais livres e à
celular e da resposta imune, protegendo mais os longevidade é a hormese. Trata-se de um
indivíduos do estresse oxidativo. Em roedores, a fenômeno biológico conhecido há muitas décadas,
RC além de contribuir para o aumento da que consiste da adaptação celular a estímulos
capacidade de reparo do DNA, provoca uma subpatogênicos como exposição a baixos níveis
diminuição na produção de O2• - e diminui a da radiação, calor, medicamentos e outras
ocorrência de danos em proteínas, lipídios e substâncias estranhas ao organismos ou
DNA.47 xenobióticos.
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Outro benefício da RC é aumentar o nível Suresh I. Rattan, da Dinamarca, foi o pioneiro
das sirtuinas. Elas foram isoladas e caracterizadas a investigar os efeitos da hormese na longevidade
por Sinclair e Guarente em 199748 e compreendem celular e de organismos. A hormese aumenta a
 Mitocôndria, Radicais livres e Envelhecimento 447

expressão de proteínas de defesa [proteínas do reduzindo as taxas de morte celular, contribuindo

choque térmico ou heat-shock proteins (HSP), das
metalotioneínas (quelantes de metais tóxicos) e
das diversas enzimas antioxidantes removedoras
de radicais livres e espécies reativas. O aumento
do metabolismo, como no caso do exercício físico,
ou a exposição ao calor, ou ainda a agentes
xenobióticos, induz a respostas adaptativas da
hormese que aumentam as defesas celulares,
para a melhoria fisiológica e o aumento da
longevidade.53,54
O papel dos radicais livres e do NFkB no
envelhecimento celular e os mecanismos
protetores anti-envelhecimento relacionados com
a hormese, restrição calórica e sirtuínas está
esquematizado na figura 1.

Figura 1 – Mecanismos celulares e moleculares dos radicais livres na senescência e o papel das defesas
antienvelhecimento. 2010.

RADICAIS LIVRES FATORES GENOTÓXICOS

MEMBRANA CITOPLASMÁTICA

Fosfolipídeos Receptores de morte celular

NFkB

Restrição calórica Sirtuínas

AIF Exercício físico HORMESE

MITOCÔNDRIA INFLAMAÇÃO
ATROFIA MUSCULAR
IMUNOSSENESCÊNCIA
ENVELHECIMENTO CELULAR
ANTIOXIDANTES
ATP e Disfunção respiratória

RADICAIS LIVRES
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AIF = fator indutor de apoptose

NFkB = fator nuclear kappa beta
= Inibição
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O exercício físico e a restrição calórica são fatores devido à expressão das proteínas do choque térmico
que induzem a hormese. Esta é mediada pela (HSP) mitocondriais, com redução do estresse
expressão das sirtuínas que, por sua vez, inibem a oxidativo/nitrosativo, aumento da capacidade
morte celular, estimulam a biogênese mitocondrial antioxidante e diminuição do envelhecimento,
e melhoram a estrutura e a função das mitocôndrias, segundo eventos descritos na figura 2.

Figura 2 – Mecanismos de ação da restrição calórica e do exercício físico, sob o metabolismo mitocondrial
e seu efeito no envelhecimento celular. 2010.

RESTRIÇÃO CALÓRICA/EXERCÍCIO FÍSICO

SIRTUÍNAS

ATIVIDADE DA MITOCÔNDRIA

PROTEÍNAS DO CHOQUE TÉRMICO (HSP)

ESTABILIDADE BIOFÍSICA DA BIOMEMBRANA BIOGÊNESE

Melhoria da capacidade respiratória

AIF
Radicais livres
APOPTOSE

Capacidade antioxidante

Lesão celular Envelhecimento

Inibição:
AIF: fator indutor de apoptose (apoptosis inducing factor)

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A região japonesa de Okinawa tem uma das
maiores concentrações de centenarianos do
mundo e baixíssimos índices de hipertensão
arterial, quando comparada a indivíduos do
Ocidente. Os moradores de Okinawa não são
consumidores do sal de cozinha, têm estilos de
vida saudáveis, a dieta é pouco calórica, o consumo
de peixes e vegetais é abundante e o consumo de
alimentos ricos em gorduras saturadas e sal é
pequeno.52 Além disso, eles praticam atividade
física regularmente, evitam o hábito de fumar,
têm moderado consumo de álcool e evitam
situações estressantes.
Com esses hábitos benéficos, eles têm um
índice de massa corporal saudável, adquiriram o
hábito de consumir alimentos integrais, utilizam
a prática de restrição calórica e têm uma dieta
rica em antioxidantes, atenuando o estresse
oxidativo.52 Na prática, os hábitos de vida dos
japoneses de Okinawa estimulam dois sistemas
REFERÊNCIAS
1. Hayflick L. Biological aging is no longer an
unsolved problem. Ann. NY Acad Sci
2007;1100(1):1–13.
2. Ewers I, Rizzo LV, Filho JK. Imunologia e
envelhecimento. Einstein 2008;6 (Supl.1):13-20.
3. Gava AA, Zanoni JN. Envelhecimento celular.
Arq Ciênc Saúde Unipar 2005;9(1):41-6.
4. Stadtman ER. Protein oxidation and aging. Free
Radical Research, 2006; 40(12):1250-1258
5. Peppa M, Uribarri J, Vlassara H. Aging and
glycoxidant stress. Hormones 2008; 7(2):123-132
6. Spiteller G. Is lipid peroxidation of
polyunsaturated acids the only source of free
radicals that induce aging and age-related
diseases? Rejuvenation Res 2010; 13(1):91-103
7. Viña J, Sastre J, Pallardó FV, Gambini J, Borrás
C. Role of mitochondrial oxidative stress to
explain the different longevity between genders:
protective effect of estrogens. Free Radic Res
2006; 40(12):1359-65.
8. Barja G. Free radicals and aging. Trends
Neurosci 2004; 27(10):595-600.
9. Gutteridge JM, Halliwell B. Antioxidants:
molecules, medicines, and myths. Biochem
Biophys Res Commun 2010; 393(4):561-4.
Mitocôndria, Radicais livres e Envelhecimento 449
que aumentam a longevidade e explicam a grande
longevidade desta população, que são a restrição
calórica por meio de uma dieta adequada e
saudável e a prática regular de exercícios físicos,
que estimulam a hormese.
CONCLUSÃO
O estresse oxidativo/nitrosativo contribui para
o envelhecimento celular por meio de diversos e
complexos mecanismos celulares e moleculares.
A produção de espécies reativas tende a aumentar
com o envelhecer. No entanto, dietas menos
calóricas, ricas em antioxidantes e pobres em pró-
oxidantes associadas a um estilo de vida saudável
com controle do peso e prática regular de
atividades físicas reduzem o estress oxidativo, os
radicais livres, melhoram a função mitocondrial,
aumentam a longevidade e melhoram a saúde e a
qualidade de vida dos idosos.
10. Ferrari CKB, França EL, Honorio-França AC.
Nitric oxide, health and disease. J Appl Biomed
2009;7:163-73.
11. Boengler K, Schulz R, Heusch G. Loss of
cardioprotection with ageing. Cardiovasc Res.
2009; 83(2):247-61.
12. Ferrari CKB. Diet, herbs, and nutritional
protection against oxidative stress in
neurological diseases. In: Qureshi GA, Parvez
SH. Oxidative stress and neurodegenerative
disorders. Amsterdam: Elsevier; 2007 p.525-41.
13. Jellinger KA. Advances in our understanding of
neurodegeneration. In: Qureshi GA, Parvez SH.
Oxidative stress and neurodegenerative
disorders. Amsterdam: Elsevier; 2007. p.1-58
14. SILVA MM, SILVA VH. Envelhecimento:
importante fator de risco para o câncer. Arq
Med ABC 2005 jan/jun; 30(1): 11-18.
15. Dell’Anna ML, et al. Membrane lipid
alterations as a possible basis for melanocyte
degeneration in vitiligo. J Invest Dermatol
2007;127(5):1226-33.
REV . B RAS . G ERIATRIA E G ERONTOLOGIA ; 2006; 8(1); 9-20
16. Carrard G, et al. Impact of ageing on
proteosome structure and function in human
lymphocytes. Int J Biochem Cell Biol
2003;35(5):728-39.
450 REV . B RAS . GERIATR . G ERONTOL ., R IO DE JANEIRO , 2011; 14(3):441-451

17. Dahlmann B. Role of proteosomes in disease. 32. Ferrari CK. Functional foods, herbs and
BMC Biochem 2007;8(Suppl.1):45-58 nutraceuticals: towards biochemical mechanisms
of healthy aging. Biogerontology. 2004; 5(5):275-89.
18. Lecker SH, Goldberg AL, Mitch WE. Protein
degradation by the ubiquitin-proteasome 33. Harman D. The free radical theory of aging.
pathway in normal and disease states. J Am Soc Antioxid Redox Signal. 2003 ; 5(5):557-61.
Nephrol. 2006 ; 17(7):1807-19. 34. Prashant AV, et al. Age related changes in lipid
19. Herrmann J, Soares SM, Lerman LO, Lerman A. peroxidation and antioxidants in elderly people.
Potential role of the ubiquitin-proteasome Indian J Clin Biochem 2007; 22 (1) 131-134.
system in atherosclerosis: aspects of a protein 35. Sivonová M, et al. Relationship between
quality disease. J Am Coll Cardiol. 2008; antioxidant potential and oxidative damage to
51(21):2003-10. lipids, proteins and DNA in aged Rats. Physiol
20. Ling J, Söll D. Severe oxidative stress induces Res 2007; 56(6):757-64.
protein mistranslation through impairment of 36. Mendoza-Núñez VM, et al. Aging-related
an aminoacyl-tRNA synthetase editing site. oxidative stress in healthy humans. Tohoku J
Proc Natl Acad Sci 2010; 107(9):4028-33. Exp Med 2007; 213(3):261-8..
21. Zhang X-H. Regulation of protein function by 37. Ferrari CKB. Oxidative stress pathophysiology:
residue oxidation. Proteomics Insights 2010, 3: 17-24. searching for an effective antioxidant protection.
Intern Med J 2001; 8(3): 175-84.
22. Höhn A, Jung T, Grimm S, Grune T. Lipofuscin-
bound iron is a major intracellular source of 38. Pérez VI, et al. Is the oxidative stress theory of
oxidants: role in senescent cells. Free Radic Biol aging dead? Biochim Biophys Acta
Med 2010; 48(8):1100-8. 2009;1790:1005-14.
23. Jung T, Höhn A, Grune T. Lipofuscin: detection 39. Sies H, Stahl W, Sevanian A. Nutritional, dietary
and quantification by microscopic techniques. and postprandial oxidative stress. J Nutr
Methods Mol Biol 2010; 594( Pt 2):173-93. 2005;135(5):969-72.
24. Lee J, Koo N , Min DB. Reactive oxygen 40. Farinatti PTV. Teorias biológicas do
Species, aging, and antioxidative nutraceuticals. envelhecimento: do genético ao estocástico. Rev
Rev Food Sci Saf 2004; 3(1): 21–33. Bras Med Esporte 2002; 8(4):129-37.

25. Aviv A. Leukocyte telomere length: the 41. Lee C-K,et al. Gene expression profile of aging
telomere tale continues. Am J Clin Nutr 2009; and its retardation by caloric restriction.
89:1721–1722. Science 1999; 285(5432):1390-3.

26. Shen J, Gammon MD, Terry MB, Wang Q, 42. Civitarese AE, et al. Calorie restriction
Bradshaw P, Teitelbaum SL, Neugut AI, Santella increases muscle mitochondrial biogenesis in
RM. Telomere length, oxidative damage, healthy humans. PLOS Med 2007; 4(3):76
antioxidants and breast cancer risk. Int J Canc 43. Willis LM, Shukitt-Hale B, JOSEPH JA.
2009;124(4):1637-43. Modulation of cognition and behavior in aged
animals: role for antioxidant- and essential fatty
27. Salpea KD, Humphries SE. Telomere length in
acid–rich plant foods. Am J Clin Nutr 2009;
atherosclerosis and diabetes. Atherosclerosis
89(suppl1):1602–6.
2010; 209(1):35-8..
44. Mattson MP. Dietary factors, hormesis and
28. Yang Z, et al. Short telomeres and prognosis of
health. Ageing Res Rev 2008; 7(1):43–8.
hypertension in a chinese population.
Hypertension 2009; 53(4):639-45 45. Netto MP. Biologia e teorias do envelhecimento
in tratado de Gerontologia. Rio de Janeiro.2ed :
29. Epel ES, Blackburn EH, Lin J, Dhabhar FS, Atheneu; 2007.
Adler NE, Morrow JD, Cawthon RM.
Accelerated telomere shortening in response to 46. Novelli ELB. Nutrição e vida saudável. :stresse
life stress. Proc Natl Acad Sci 2004;101:17312-5. oxidativo e metabolismo energético. Ribeirão
Preto: Tecmedd ;2005.
30. Salminen A, Kaarniranta K. NF-kappaB
signaling in the aging process. J Clin Immunol 47. Valko M, et al. Free radicals and antioxidants in
2009; 29(4):397-405. normal physiological functions and human
REV . B RAS . GERIATRIA E G ERONTOLOGIA ; 2006; 8(1); 9-20 disease. Int J Biochem Cel Biol 2007;39(1):44-84.
31. Judge S, Leeuwenburgh C. Cardiac
mitochondrial bioenergetics, oxidative stress, 48. Sinclair DA, Guarente L. Extrachromosomal
and aging. Am J Physiol Cell Physiol 2007; DNA circles : a cause of aging in yeast. Cell
292:1983–92. 1997; 91:1033-42.

49. Meletis CD, Zabriskie N. Nutritional and
botanical approaches to antiaging. Altern
Complemen Therap 2006(6);12:268-74.
50. Biesalski H. Free radical theory of aging. Curr
Opin Clin Nutr Metab Care 2002; 5(1):5-10.
51. Chung HY, et al. Molecular inflammation:
underpinnings of aging and age-related diseases.
Ageing Res Rev 2009; 8(1):18-30.
Recebido: 04/11/2010
Revisado: 12/5/2011
Aprovado: 30/5/2011
Mitocôndria, Radicais livres e Envelhecimento 451
52. Galioto A, et al. Cardiovascular risk factors in
centenarians. Exp Gerontol 2008; 43(2):106–13.
53. Goto S ,et al. Hormetic effects of regular exercise
in aging: correlation with oxidative stress. Appl
Physiol Nutr Metabol 2007; 32(5):948-53.
54. Rattan SIS, Demirovic D. Hormesis can and
does work in humans. Dose Response 2010;
8(1):58-63.
REV . B RAS . G ERIATRIA E G ERONTOLOGIA ; 2006; 8(1); 9-20