Investigação

genética e
exames
funcionais no TEA

Dra Camila Milagres Macedo Pereira

 • As informações apresentadas são
apenas para fins educacionais

Informações • A visão desta palestra ainda não
foi estabelecida como cuidado ou
Importantes
Orientações prática padrão e não deve ser
tomada como orientação médica
gerais específica

• Todas as decisões médicas

relacionadas aos problemas de
saúde de seu filho devem ser
discutidas com seu médico
 Objetivos
• Entender o motivo do uso da nova nomenclatura AutismoS
• Compreender o conceito de guarda chuva embutido dentro do
conceito de espectro
• Entender que o TEA pode ter base genética ou epigenética
• Caracterizar a desregulação no sistema imunológico e um
aumento do perfil de citocinas pró inflamatórias como parte do
TEA genético e epigenético
 CAMILA MILAGRES MACEDO PEREIRA
• Graduação em Medicina pela UFMG - Pediatra/SBP
• Genética de populações - ICB - UFMG
• Pediatric Special Needs MAPS - USA
• Medicina translacional - McGill
• Spectrum Academy - Canopy Growth Co.
• Pré doutorado Food and Health - Université de
Lille - UniLaSalle

4
 CONFLITO DE INTERESSES
• Declaro não haver conflitos de interesses nesta
palestra
 Transtorno do espectro autista
• O TEA é uma condição neurobiológica marcada por
perturbações do desenvolvimento manifestas antes
dos 3 anos de idade com três características
fundamentais: déficit de comunicação verbal ou não
verbal, socialização atípica e padrão de
comportamento restritivo, rígido e repetitivo.
• Além destes três pilares o TEA é marcado por
dispraxias motoras e distúrbio da integração sensorial
TEA tem arquitetura de risco complexa
• Diferentes tipos de variações genéticas existem no TEA -
desde variações simples a conjuntos de variações
• Herdabilidade foi estimada em 2019 entre 81.2 e 82.7% -
embora alta ela deixa espaço para não hereditários em uma
arquitetura de risco complexa
• O banco de dados SFARI Gene revisado em 2020 lista 943
genes implicados na susceptibilidade ao TEA.
 Modelo médico
• O modelo médico aspira à normalização, redução de sintomas e eliminação de
condições identificadas com base em déficits considerados causadores de
comprometimento funcional nas principais atividades da vida.
• Em alinhamento com ele muitos pais buscam tratamentos para seus filhos com
a intenção de cura, recuperação ou pelo menos uma aparência mais normal
• Pais e cientistas defendem o modelo usando a crença de que tratamentos
funcionam mais quando o paciente é criança
• Alguns pais orientados para o modelo médico representam o autismo como
hostil e distinto da criança que amam, e a si próprios como guerreiros lutando
contra a força da “doença” mantêm sua criança como refém
 Modelo da neurodiversidade
• Auto defensores da neurodiversidade avaliam que uma identidade política do autismo
relaciona-se positivamente com uma identidade orgulhosa e oposição ao tratamento para a
cura
• Os proponentes da neurodiversidade tendem a adotar uma forma de modelo social da
deficiência, distinto do modelo biológico, e classificando o autismo como condição subjacente
ou modo de ser (autismo) enraizado substancialmente em infraestruturas sociais e políticas
inacessíveis
• Sua busca é por mudança sociopolítica e qualidade de vida, em vez do que remediar, o
movimento da neurodiversidade tem gerado polêmica na medida em que para alguns não
encoraja a melhora do autismo, embora a literatura emergente sugira que os líderes do
movimento da neurodiversidade reconhecem alguns déficits e apoiam algumas intervenções
para melhorá-los
Biológico X diversidade

Toda variação genética

traz uma modificação
bioquímica, mas nem
toda condição bioquímica
pode ser classificada
como doença
Noção de espectro - variabilidade fenotípica

• A noção de espectro foi

alcunhada por Lorna Wing em
1981
• Comprometimento neurológico
no autismo é não linear de
forma que cada caso é único
dentro do espectro

Descrição da linearidade do TEA

(image de Rebecca Burgess)
Noção de espectro - variabilidade genética
Noção de espectro - variabilidade genética
 Noção de espectro - variabilidade genética
REVIEW article
Front. Cell. Neurosci., 20 August 2019 |
 https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00385

Genetic Causes
and Modifiers
of Autism
Spectrum
Disorder
 A história da genética do autismo de 1975 a 2015. O aumento nos genes identificados
associados com ASD é representado juntamente com a prevalência de ASD, os diferentes
versões do Manual Estatístico de Diagnóstico e o avanço na tecnologia genética
 Noção de espectro - variabilidade genética
REVIEW article
Front. Cell. Neurosci., 20 August 2019 |
 https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00385

Genetic Causes
and Modifiers
of Autism
Spectrum
Disorder CGH ARRAY
MICRO ARRAY
ARRAY GENÔMICO
SNP ARRAY
 ARRAY
• O exame de  CGH-Array  é uma análise profunda de todos os
cromossomos humanos, simultaneamente.  Este exame é capaz de
identificar perdas (deleções) e ganhos  (duplicações) de material
genético com alta resolução, sendo capaz de identificar  alterações
no número de cópias (CNVs).  Esses achados podem auxiliar no
diagnóstico de distúrbios do desenvolvimento. O CGH-array permite
a identificação de alterações cromossômicas menores, que não são
possíveis de serem visualizadas no exame de cariótipo. Além disso,
esse exame é capaz de detectar regiões de ausência
de heterozigosidade, o que pode indicar unidissomia parental.
 ARRAY

DISPONÍVEL EM: https://blog.mendelics.com.br/cgh-array-e-snp-array/

 ARRAY
Deleção 15q11-q13 - Prader-Willi/Angelman
Deleção 22q11.2 - Velo-Cardio-Facial
Deleção 22q13 - Phelan-McDermit

Front. Cell. Neurosci., 19 February 2019 | https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00057

Duplicação 2q23.3q24.3. (A) Visão cromossomo (B) Visão genica
SYNGAP1
 Noção de espectro - variabilidade genética
REVIEW article
Front. Cell. Neurosci., 20 August 2019 |
 https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00385

Genetic Causes
and Modifiers
of Autism
Spectrum
Disorder SEQUENCIAMENTO
COMPLETO DO GENOMA
SEQUENCIAMENTO COMPLETO
DO EXOMA
EXOMA X GENOMA

Identificar condições clínicas
sérias com potencial risco de
vida
Ex: Caso de diagnóstico
De Síndrome de DiGeorge
Que pode necessitar cirurgia
Cardíaca

Ex: Mosaicismo de Síndrome de Ex: Diagnosticar Síndrome

Down - ou encontro de CNV de Landau Kleffner pode
relacionada a doenças direcionar a um
psiquiátricas tratamento mais efetivo
reduzindo procura
Pode mudar a condução Diminui custo desnecessária por médicos
de um caso clínico E tempo
 Microarray genômico para detectar deleções e duplicações
Passos a serem seguidos maiores
Para o diagnóstico genético

Dois testes
diferentes
Devem ser feitos Sequenciamento genético para detectar mudanças menores no
em momentos genoma que não são detectáveis por array
distintos
 Necessário
reanálise dos
dados posterior

Pesquisa e
melhor
detalhamento
da variante
 Noção de espectro - variabilidade genética
REVIEW article
Front. Cell. Neurosci., 20 August 2019 |
 https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00385

Alergias
Genetic Causes alimentares

and Modifiers Intoxicações

Doenças imunológicas crônicas
of Autism Auto imunidades
Disbiose
Spectrum Intestino permeável
Abuso
Disorder Negligência
Traumas
EXAMES DE MEDICINA FUNCIONAL
 TESTE DE ALERGIAS E INTOLERÂNCIAS
ALIMENTARES

• Alergias >> série de exames para investigar o sistema imunológico

incluindo alergias IgE específicas

• Intolerâncias alimentares >> são menos importantes clinicamente

que as alergia alimentares mas são capazes de dano epigenético
TESTE DE ALERGIAS E INTOLERÂNCIAS
ALIMENTARES
Disbiose/Leaky Gut

O exame de Investigação
Gastrointestinal
▪velocidade do trânsito intestinal;
▪estado da parede intestinal;
▪desvios de flora e às disfunções
secretoras das glândulas
▪o quimismo de vários sucos
digestivos.
Autismo x comorbidades

• O s A U T I S TA S s ã o u m a
população biologicamente
heterogênea com extensa
n eu r odi ve rs id ad e, po r q ue
extensa também é a lista de
comorbidades que impactam a
vida sócio-emocional destas
pessoas
 Autismo x comorbidades
• O advento da compreensão das comorbidades biológicas do TEA,
pode levar a prescrição de terapias médicas direcionadas às
comorbidades, que juntamente com uma abordagem terapêutica
multimodal que neuroreabilite no caso de comorbidades
neurológicas, vem criando uma nova e emocionante era para
indivíduos com TEA e suas famílias: cuidados médicos
"personalizados" e "de precisão" com base em subfenótipos
biológicos subjacentes e perfis clínicos.
Ajudar autistas muda a sua personalidade?
 Neuroinflamação/TEA
• Foi demonstrada em amostras cerebrais post-mortem de pacientes
com TEA de diferentes faixas etárias
• Alguns estudos demonstraram ativação proeminente da microglia e
aumento da produção de citocinas e quimiocinas pró inflamatórias,
incluindo IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12p40, TNF-α e quimiocina CCL-2 no
tecido cerebral e líquido espinhal cerebral de pacientes com TEA.
• Diferentes citocinas pró-inflamatórias, como IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12p40
e quimiocinas CCL2, CCL5, estão elevadas no TEA e estão
associadas a piores respostas em comunicação e interação social do
sistema imunológico no TEA
 Ativação microglial
• As células da micróglia são as células imunológicas residentes no
sistema nervoso central (SNC) e desempenham papel fundamental
nessa neuroinflamação 


• A micróglia é investigada como possível alvo farmacológico no TEA

por seu papel importante, tanto na neuroinflamação como no
neurodesenvolvimento
•
 Ativação microglial

• Estudo recente conduzido na USP utilizando culturas neurais

induzidas por células pluripotentes de indivíduos com TEA
identificaram a secreção de interleucina-6 por astrócitos como
possível culpado pelos defeitos sinaptogênicos observados. Bem
como uma respectiva melhora da sinaptogênese quando os os níveis
de interleucina-6 foram bloqueados
 A micróglia ativada produz
moléculas que atraem mais células
da micróglia no local da lesão. A
micróglia torna-se fagocitária e
fagocita o neurônio degenerado
que libera substâncias atrativas e
estimula ainda mais a proliferação
microglial no local, que passa a
lesar os neurônios saudáveis
sobreviventes.
Machado, 2016
 Desbalanço E/I no TEA
• O desequilíbrio entre excitação e inibição neuronal e o aumento da
razão excitatório-inibitória (E-I) é um mecanismo fisiológico no TEA.
• Ele é devido principalmente à neurotransmissão glutamatérgica e
GABAérgica anormal em regiões-chave do cérebro, como neocórtex,
hipocampo, amígdala e cerebelo.
• O desequilíbrio E-I altera a maneira pela qual o cérebro processa
informações e regula o comportamento. O excesso de excitação
cerebral é responsável pelas hiper-sensibilidades sensoriais, por
déficits motores e até a convulsões que ocorrem nestes indivíduos
Excitotoxidade glutamatérica

GLUTAMATO
GABA
 Comorbidades gastrointestinais
• Os distúrbios gastrointestinais são uma das condições médicas mais
comuns que são comórbidas com o TEA.
• Essas comorbidades podem causar maior gravidade nos sintomas
neurológicos do autismo, outras manifestações clínicas associadas e
menor qualidade de vida se não tratadas.
• Os médicos precisam entender como esses problemas gastrointestinais
se apresentam e aplicar terapias eficazes. O tratamento eficaz de
problemas gastrointestinais no TEA pode resultar em melhorias
marcantes nos resultados comportamentais do transtorno do espectro
do autismo.
Comorbidades gastrointestinais
 Outras comorbidades
DISCALCULIA
TPS
DISLEXIA
DPVC
CONDIÇÕES
NEURO
DISPRAXIA NEUROLÓGICAS
DPAC
REABILITAÇÃO
FOBIAS
APRAXIA SENSORIAIS
DE FALA
 E qual o papel dos exames neste interim?

• Mapear a intervenção direcionada a epigenética/comorbidades e

ajudar a entender a pessoa autista a partir de suas individualidades
genéticas e ambientais
Genética de mecanismos complexo

https://www.revistaautismo.com.br/artigos/autismo-x-genetica/
Kular, S., & Kular, L. (2018). L’épigénétique comme partenaire de
la psychiatrie : vers une approche personnalisée du patient.
L’Évolution Psychiatrique. doi:10.1016/j.evopsy.2018.05.003
Kular, S., & Kular, L. (2018). L’épigénétique comme partenaire de la psychiatrie : vers une approche
personnalisée du patient. L’Évolution Psychiatrique. doi:10.1016/j.evopsy.2018.05.003
Kular, S., & Kular, L. (2018). L’épigénétique comme partenaire de la psychiatrie : vers une approche
personnalisée du patient. L’Évolution Psychiatrique. doi:10.1016/j.evopsy.2018.05.003
Kular, S., & Kular, L. (2018). L’épigénétique comme partenaire de la psychiatrie : vers une approche
personnalisée du patient. L’Évolution Psychiatrique. doi:10.1016/j.evopsy.2018.05.003
 O TEA sem a complexidade das desordens de neurotransmissão e da
comorbidade imunológica é um distúrbio ou se representa a diversidade
humana?

O fato de haver demonstração de alterações genéticas e epigenéticas de

expressão gênica relacionada a múltiplos fatores ambientais e inclusive
traumas coloca o TEA como doença?

Muitas pesquisas concentram-se em comparações entre pessoas

neurotípicas e autistas. Essas comparações tendem a chamar a atenção
para os "déficits" e para comportamentos caracterizados como
indesejados, porém a pessoa autista tem pontos fortes e diferenças.
 Alguns traços autísticos tem sido estudados como traços
evolutivos e benéficos na sociedade e uma parte do aumento
do risco do autismo vem da curva de distribuição normal de
variantes relacionadas a este traço encontrada em pessoas
com traços autísticos mas inseridas na sociedade
 Conclusão

Considerando que o tratamento precoce do TEA pode modificar o

desenvolvimento das conexões cerebrais, podendo reverter ou
reduzir a gravidade dos sintomas comórbidos do autismo, o uso de
terapias médicas que alteram ciclos bioquímicos deve ter um olhar
preventivo e devemos considerar o uso de dietas, suplementos
alimentares, canabinóides e mudança de estilo de vida não como
tratamentos de cura do autismo, mas focados na melhor inserção
social e na redução do sofrimento mental aos indivíduos com
autismo
 CONTATOS

Email: secretaria@dracamilamilagres.com.br
Telefone: (31) 2515-5570
Instagram: @dracamilamilagres
Facebook: Dra Camila Milagres
Obrigad