Os probióticos são bactérias capazes de alcançar o intestino delgado e o cólon vivos,

proporcionando efeitos benéficos para a microbiota intestinal do hospedeiro. Os probióticos

exercem um efeito antimicrobiano, e promovem a integridade da barreira epitelial intestinal e
a melhoria da resposta imunitária do hospedeiro [100]. Por estas razões, são cada vez mais
recomendados, para além das modificações dietéticas durante doenças (isto é, diarreia), uso
de antibióticos, ou outras condições que evocam a disbiose intestinal. Os probióticos também
poderiam ser recomendados a pessoas saudáveis, para manter funções fisiológicas e/ou evitar
o aparecimento de condições patológicas [101]. Atualmente, os probióticos estão a ganhar
interesse e a investigação tem-se centrado nos seus efeitos na DII. Embora o uso de
probióticos, por si só [102] ou em combinação com 5-ASA, pareça ser promissor [103,104] para
o tratamento da CU, a sua eficácia parece ser incerta para o tratamento da DC [105]. Em
particular, a fórmula VSL#3, contendo uma mistura de oito espécies bacterianas, foi
investigada tanto em doentes com CU como com DC. Embora a fórmula VSL#3 tivesse o
mesmo efeito do tratamento com mesalaxina quando administrada a doentes com CU [106],
não foram alcançados resultados semelhantes na DC. Fedorak et al. [107] descobriram que a
fórmula VSL#3 reduziu o nível de citocinas inflamatórias na mucosa e atrasou a recorrência da
doença em doentes com DC administrada com ela durante todo o período de 365 dias.
Contudo, não houve diferença estatística nas taxas de recidiva endoscópica registadas no dia
90 entre pacientes tratados com a fórmula VSL#3 e pacientes tratados com placebo [107]. As
propriedades anti-inflamatórias desta estirpe sugerem a sua utilização como um promissor
adjuvante probiótico para a terapia da DC.

Os resultados sobre o uso de probióticos em crianças são contraditórios. Em crianças afetadas

por DC leve a moderada, o Lactobacillus GG provou ser eficaz no aumento da função da
barreira intestinal [108]. Pelo contrário, outro estudo mostrou que o Lactobacillus GG não
conseguiu atrasar as recorrências de DC em crianças com DC [109].

Yilmaz et al. investigaram os efeitos da bebida Kefir, um produto lácteo fermentado, em

doentes afectados por DC e CU [110]. Kefir contém uma mistura de probióticos que degradam
a lactose contida no leite, e, portanto, pode ser consumida por doentes com intolerância à
lactose. Os investigadores isolaram e identificaram seis estirpes diferentes de Lactobacillus em
Kefir (L. pentosus, L. brevis, L. plantarum, L. fermentum, L. kefiri, e L. lindneri). Os doentes
receberam 400 mL/dia de Kefir, duas vezes por dia, durante quatro semanas. Após um mês, os
doentes com DC reportaram uma melhoria estatisticamente significativa da dor e inchaço
abdominal, juntamente com uma maior sensação de bem-estar em comparação com os
doentes da UC. Além disso, o tratamento de Kefir em doentes com DC provocou uma redução
significativa de parâmetros inflamatórios, tais como a taxa de sedimentação de eritrócitos e
CRP, associada a um aumento do nível de hemoglobina. Além disso, Kefir poderia ter
potenciais efeitos imunomoduladores, devido à capacidade probiótica de restaurar a
permeabilidade intestinal.

Os prebióticos, definidos como compostos dietéticos capazes de alimentar as bactérias

comensal, não melhoraram o índice de atividade CD nem a pontuação endoscópica ou a
imuno-histoquímica. Um estudo realizado por Benjamin et al. em 103 doentes com DC
aleatorizados para receberem frutooligosacarídeos (FOS) ou placebo descobriu que, embora os
FOS melhorassem as Bifidobactérias e F. prausnitzii em indivíduos saudáveis, não têm os
mesmos efeitos em doentes com DC ativa.

Um estudo de Halmos et al. [87] investigou o efeito prebiótico de uma dieta baixa de FODMAP
vs. DC em pacientes aleatorizados num desenho cruzado para receber ou um FODMAP baixo
ou uma dieta típica australiana durante 21 dias. As fezes foram recolhidas no final de cada
dieta e analisadas para a calprotectina, pH, SCFA, e abundância bacteriana. Os sintomas
gastrintestinais foram relatados diariamente. Para além de uma melhoria dos sintomas
gastrointestinais (ou seja, dor abdominal, inchaço e passagem do vento), não houve diferença
no pH das fezes e SCFA total ou específico em pacientes alimentados com FODMAP baixo em
comparação com os que seguiam a dieta australiana. A abundância de microbiota intestinal
permaneceu inalterada entre os dois grupos; contudo, as bactérias específicas mudaram
naqueles que estavam no braço da dieta FODMAP. De facto, A. muciniphila, uma população
bacteriana associada com efeitos benéficos na DC, diminuiu, e R. torques, que é abundante em
doentes com DII, aumentou. Lactobacilos e Bifidobacteria spp., marcadores típicos da
actividade prebiótica, não se alteraram entre os dois grupos. Assim, uma dieta pobre em
FODMAP em doentes com DC poderia aliviar os sintomas funcionais típicos, embora a sua
utilização deva ser abordada cuidadosamente, uma vez que uma restrição a longo prazo da
ingestão de FODMAP reduz o efeito prebiótico, levando a alterações potencialmente perigosas
da microbiota intestinal. Finalmente, devido ao número limitado de pacientes investigados, os
resultados do estudo de Halmos devem ser cuidadosamente considerados.

O uso combinado de probióticos e prebióticos, referidos como simbióticos, tem levado a

resultados interessantes. Steed et al. usaram uma fórmula simbiótica contendo
Bifidobacterium longum e Synergy1 administrada aleatoriamente a 35 doentes com DC vs. um
placebo [112]. Os resultados mostraram uma melhoria significativa do CDAI (testado aos 3 e 6
meses) e dos resultados histológicos. A simbiótica não exerceu um efeito significativo sobre a
IL-18 da mucosa, INF-γ, e IL-1β, enquanto que reduziu a expressão de TNF-α (apenas aos 3
meses de tratamento) e promoveu a proliferação de Bifidobactérias mucosas.

Em conclusão, os probióticos, prebióticos e simbióticos representam uma possível integração

alimentar para os doentes com DC, mas a literatura científica existente relata uma influência
muito ligeira na melhoria clínica e laboratorial dos doentes com DC, exigindo assim mais
estudos para definir a sua eficácia real.

O termo "nutrigenómica" refere-se a uma área de investigação que investiga os efeitos que os
alimentos podem ter na expressão genética. De acordo com o conceito de que "nenhum
tamanho único serve a todos", o objectivo da nutrigenómica é criar uma nutrição "à medida".
Esta abordagem personalizada tornará possível a criação de dietas personalizadas de acordo
com o genótipo de cada indivíduo, com a ajuda da bioquímica, fisiologia, modificações
epigenéticas, microbioma, nutrição, e as disciplinas "ómicas": genómica, proteómica,
metabolómica, e transcriptómica [113]. Assim, a genética pode indicar o gene afetado, e um
componente alimentar específico pode ser recomendado (por exemplo, PUFA de cadeia longa
n-3 ou óleo de peixe em caso de mutação do gene da interleucina, ou prebióticos/probióticos,
caso o gene NOD2 ou ATG16L1 seja afectado) [114]. O efeito dos alimentos, isoladamente ou
em combinação com outras estratégias terapêuticas, poderia ser determinado utilizando a
transcriptómica [114,115], enquanto os efeitos a longo prazo da dieta poderiam ser
investigados utilizando abordagens proteómicas e/ou metabolómicas [116,117].

A DC foi uma das primeiras doenças investigadas por estudos de associação de genomas
(GWAS). Mais de 200 genes foram relacionados com a susceptibilidade à DII, alguns dos quais
também estiveram envolvidos nas perturbações imunomédicas, espondilite anquilosante e
psoríase, enquanto outros modulam as interacções hospedeiro-microbiota [118]. A
investigação sobre os componentes alimentares revelou a sua contribuição fundamental na
modulação da expressão genética, ativação da via metabólica, fatores de transcrição, e
modificação epigenética. Micronutrientes, tais como vitamina D, vitamina E, cálcio, ácido
fólico, retinol, e ácido nicotínico, têm sido associados a danos reduzidos no DNA e são
altamente recomendados numa dose apropriada para o tratamento de doentes com DC, uma
vez que desempenham um papel na inflamação e resposta imunitária [119,120]. De fato, foi
demonstrado que os polimorfismos que afetam o receptor humano de vitamina D promovem
a susceptibilidade à DII [121,122,123]. Entre os componentes alimentares, o polifenol de chá
verde, o galato de epigalocatequina (EGCG), além das suas propriedades antioxidantes, é capaz
de influenciar muitas funções envolvidas na patogénese da DC, tais como a metilação, a
transdução, os factores de transcrição, a função mitocondrial, e a autofagia, e limita a
activação do transdutor de sinal e activador da via de transcrição 3 (STAT3) envolvida no
desenvolvimento da DC [124]. Outros nutrientes, tais como as fibras, podem modular a
sinalização genética. Em CD, as fibras dietéticas não são recomendadas durante a exacerbação
da doença. Assim, a ingestão limitada de fibras reduz a produção de SCFAs por bactérias
fermentadoras de fibras dietéticas [125], diminuindo a expressão do gene receptor livre de
ácidos gordos 2 (FFAR2). O FFAR2 está envolvido na manutenção de microbiota intestinal
saudável, e as mutações que afectam este gene podem agravar a tolerância à fibra em
indivíduos com CD [126].

No entanto, outro estudo mostrou que os cruciferos (couve, brócolos), normalmente

considerados um alimento benéfico pelas suas propriedades anti-neoplásicas, são prejudiciais
para alguns doentes com DC. Laing et al. demonstraram que um SNP no maior complexo de
histocompatibilidade é responsável pelos efeitos adversos que os vegetais cruciferos poderiam
exercer sobre os doentes com DC [14]. Como esta mutação é comum em doentes com DC,
explica porque é que os legumes cruciferos são geralmente considerados benéficos para a
maioria das pessoas, mas não para os doentes com DC.

Além disso, os indivíduos com DC portadores de um único polimorfismo nucleotídeo (L503F, c.

1672 C > T) do gene do transportador orgânico de catiões OCTN1 mostram uma maior
sensibilidade ao cogumelo em comparação com pessoas portadoras da mesma mutação mas
não afetadas pelo DC [127]. Outros componentes dietéticos que influenciam o genoma são a
frutose, edulcorantes artificiais, fórmula infantil, emulsionantes alimentares, e antibióticos. O
elevado consumo de frutose é um dos fatores que provoca o início da DII. De facto, a frutose
aumenta a expressão do gene da proteína de interacção da tioredoxina (TXNIP), que evoca
inflamação hepática, e contribui para a regulação da NF-κB [128,129,130]. Edulcorantes
artificiais, fórmula infantil, emulsionantes alimentares, e antibióticos estão associados à
disbiose intestinal, outro factor de ponta que promove o aparecimento da IBD [131,132].

Os ativos genéticos podem provocar ou contrariar o aparecimento da DC. Um exemplo de

variação genética que exerce um efeito protetor sobre a DC é representado pelo gene PPAR-γ
envolvido no armazenamento de ácidos gordos e na regulação do metabolismo da glucose,
contribuindo assim para os processos de inflamação e crescimento das células cancerígenas
[133]. Além disso, nos humanos os produtos do gene PPAR-γ orquestram a resposta imunitária
antimicrobiana, mantendo a expressão epitelial da beta-defensina cólica DEFB1, que é
reduzida em DC. Estudos sobre PPAR-γ descobriram que a variante Pro12Ala foi considerada
como exercendo um papel protector contra a DC numa população caucasiana europeia
[134.135]. Assim, os indivíduos portadores da variante têm um risco reduzido de desenvolver a
doença em relação aos que não o fazem.

O transporte de traços genéticos específicos poderia agravar a condição de DC. Por exemplo, a
absorção do beta-caroteno, um precursor da vitamina A, é regulada pelo gene 15,15′-
monooxygenase (BCMO1) [136]. A enzima codificada pelo BCMO1 divide o beta-caroteno em
duas moléculas da retina. Leung et al. descobriram que as pessoas portadoras de um dos dois
polimorfismos do gene não são capazes de converter o beta-caroteno em retinol [137]. Esta
variação genética é comum na população em geral (por exemplo, 45% das pessoas no estudo
transportavam um dos dois polimorfismos). Assim, os indivíduos com tal característica
genética podem apresentar uma produção limitada de vitamina A, levando ao agravamento da
doença, uma vez que a produção adequada de vitamina A é necessária para a regulação
correcta do sistema imunitário adaptativo e da resposta de defesa imunitária inata [138].

As alterações epigenéticas desempenham um papel primordial na orquestração de CD. Um

estudo recente esclareceu a conversa cruzada entre o miRNA e os mecanismos epigenéticos
implicados no desenvolvimento da DC, encontrando 26 miRNAs altamente expressos em
doentes com DC e modulando modificações epigenéticas putativamente envolvidas com a
progressão da DC [139]. Em particular, o miR-21, que controla o sistema imunitário inato e
adaptativo e a hipometilação do locus miR-21, foi encontrado a correlacionar com o aumento
da expressão primária do miR-21 nos leucócitos e na mucosa intestinal inflamada [140]. Para
além de miR-21, outros microRNAs (miR-122, miR-29, miR-192, miR-146a) podem
desempenhar um papel no desenvolvimento da DC; em particular, níveis elevados de miR-595
e miR-1246 circulantes estão associados a uma forma mais agressiva de DC [141].

A dieta ocidental é caracterizada por uma alta ingestão de ácidos gordos saturados e baixo
consumo de ácidos gordos polinsaturados (PUFAs) e PUFAs de cadeia longa (LC-PUFAs)
[142.143.144.145.146], e por esta razão é considerada uma das causas de inflamação
sistémica. Nas populações ocidentais, a razão entre ómega 6 (um dos factores que promovem
a inflamação) e ómega 3 foi estimada em 10:1-20:1, em vez da razão óptima estimada, que é
4:1 [147], uma condição que se deve principalmente ao abuso crescente de óleos vegetais (por
exemplo, soja, açafroa, milho e girassol) [142.148.149]. No entanto, esta proporção também
parece ser influenciada pelo genótipo pessoal. De facto, mutações ou variantes nos genes da
desaturase dos ácidos gordos (FADS1, FADS2), os genes receptores activados por proliferador
peroxisómico (PPARA, PPARG), o gene da proteína 1 (XRCC1), e o gene da desaturase estearoil-
CoA (SCD1) influenciam os níveis séricos dos ácidos gordos LC-PUFA-omega-3 e ómega-6,
afectando as vias metabólicas, inflamação, e risco de cancro [138]. Mais uma vez, transportar
mutações para estes genes pode tornar-se um factor prejudicial para os doentes com DC que
já têm uma ingestão alimentar limitada de peixe e óleo de peixe e uma baixa relação PUFA
ómega-3:ómega-6.

A disbiose intestinal poderia ser exacerbada em alguns genótipos: a perda da função do gene
da fucosiltransferase 2 (FUT2), envolvido na susceptibilidade da DC [137], reduz a riqueza e
abundância de microbiota. As pessoas portadoras deste traço genético são definidas como
"não-secretas" e mostram baixa colonização de Bifidobacterium bifidum, B. adolescentis, e B.
catenulatum/pseudocatenulatum [150]. Como as Bifidobactérias são factores chave no
desenvolvimento saudável da microbiota infantil e protegem contra agentes patogénicos
[151], os "não-secretores" IBD terão uma maior probabilidade de desenvolver inflamação
intestinal. Isto pode ser agravado por alguns regimes alimentares, tais como a dieta pobre em
FODMAP, que reduz a riqueza microbiológica e diminui as Bifidobactérias [152].

Entre as pessoas que sofrem de IBD, 10-20% delas apresentam sensibilidade aos produtos
lácteos [153]. Esta condição não está relacionada com o estado de atividade da doença e
depende da presença/ausência da enzima lactase que catalisa a lactose dissacarídica do leite
nos dois monossacarídeos, ou seja, galactose e glucose. Na maioria dos mamíferos, a lactase
deixa de ser ativa após o desmame; no entanto, nos seres humanos, pode persistir até à idade
adulta. Esta condição, denominada "persistência da lactase", está presente em indivíduos
heterozigóticos ou homozigóticos para o alelo T da variante de ADN, rs4988235, localizados 14
kb a montante do locus do gene da lactase phlorizin hidrolase (LCT), enquanto os
homozigóticos para o alelo C do rs4988235 mostram persistência da lactase [154]. Nolan et al.
demonstraram que os caucasianos na Nova Zelândia têm uma forte associação entre o
genótipo de persistência da lactase e o risco de desenvolver DC. De facto, os indivíduos
homozigotos para o alelo T mostram um risco mais elevado de desenvolvimento de DC em
comparação com os homozigotos para o alelo C [155]. Globalmente, estes resultados sugerem
que o início do desenvolvimento da DC poderia ser induzido por uma variedade de factores,
incluindo as complexas relações subjacentes ao cruzamento entre os componentes
alimentares e o genótipo. As principais descobertas sobre nutrigenómica e modificações
genéticas foram resumidas no Quadro 3 e Quadro 4, e esquematicamente resumidas na Figura
3 e na Figura 4.