0

FACULDADE MARIA MILZA

CURSO DE BACHARELADO EM FARMÁCIA

MARLANA GOMES DE ALMEIDA

ANÁLISE DO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO EM PACIENTES COM

ANSIEDADE E DISTÚRBIOS DO SONO COM MEDICAMENTOS ANSIOLÍTICOS:
UMA REVISÃO DE LITERATURA

GOVERNADOR MANGABEIRA-BA
2017
 1

MARLANA GOMES DE ALMEIDA

ANÁLISE DO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO EM PACIENTES COM

ANSIEDADE E DISTÚRBIOS DO SONO COM MEDICAMENTOS
ANSIOLÍTICOS: UMA REVISÃO DE LITERATURA

Monografia apresentada na Disciplina de

Trabalho de Conclusão de Curso II como
requisito básico para a apresentação do
Trabalho de Conclusão de Curso II do
Curso de Bacharelado em Farmácia.

Prof. Dr. Carlos Eduardo Sampaio Guedes

Orientador

GOVERNADOR MANGABEIRA-BA
2017
 2

Dados Internacionais de Catalogação

Almeida, Marlana Gomes de

A447a Análise do tratamento farmacológico em pacientes com ansiedade e
distúrbios do sono com medicamentos ansiolístico / Marlana Gomes de
Almeida. – Governador Mangabeira – Ba, 2017.

45 f.

Orientador: Prof. Dr. Carlos Eduardo Sampaio Guedes

Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Farmácia) –

Faculdade Maria Milza, 2017.

1. Fitoterápicos. 2. Benzodiazepínicos. 3. Saúde Mental. I.

Guedes, Carlos Eduardo Sampaio. II. Título.

CDD 615.322
 3

MARLANA GOMES DE ALMEIDA

ANÁLISE DO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO EM PACIENTES COM

ANSIEDADE E DISTÚRBIOS DO SONO COM MEDICAMENTOS
ANSIOLÍTICOS

Aprovada em: _____/_____/_____

BANCA EXAMINADORA

_________________________________________
Prof. Dr. Carlos Eduardo Sampaio Guedes
Orientador

_________________________________________
Prof.
Prof (Instituição)

_________________________________________
Prof.
Prof (Instituição)

GOVERNADOR MANGABEIRA-BA
2017
 4

LISTA DE ABREVIATURAS

BZD – Benzodiazepínicos
CBD- Canabidiol
DSM-IV - Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais
FDA - Food and Drug Administration
GABA-A - GABAérgicos tipo A
GABA – Ácido gama-aminobutírico
GRC – Gaba receptor complexo
HPA - Hipotálamo-hipófise-adrenal.
ISRS - Inibidores seletivos de recaptação de serotonina
Lilacs - Literatura Latino-americano em ciências da Saúde
MAO – Monoaminooxidase
mGlus - Glutamato metabotrópico
OMS - Organização Mundial da Saúde
SNC – Sistema Nervoso Central
Scielo - Scientific Eletronic Library Online
TAG – Transtorno de Ansiedade Generalizada
TRP – L-Triptofano
5-HT – Serotonina
5-HT1A – Receptor serotoninérgico tipo 1A
 5

ÍNDICE DE FIGURAS

Figura 1: Eixo hipotalâmico-hipófisario-adrenal............................................. 11

Figura 2: Estrutura química dos principais barbitúricos ................................. 16
Figura 3: Estrutura química dos principais antidepressivos utilizados no
tratamento da ansiedade ................................................................................ 18
Figura 4: Estrutura do receptor GABAérgicos tipo A (GABAa) ...................... 19
Figura 5: Estrutura química dos principais benzodiazepínicos ...................... 21
Figura 6: Estrutura química da buspirona ..................................................... 22
Figura 7: Estrutura química da triptofano ...................................................... 30
Figura 8: Estrutura química dos principais componentes químicos presentes na
Cannabis sativa .............................................................................................. 33
 6

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ................................................................................................ 9

2 METODOLOGIA ........................................................................................... 12

3 REFERENCIAL TEÓRICO............................................................................ 13
3.1 ANSIEDADE............................................................................................... 13
3.2 DISTÚRBIOS DO SONO............................................................................ 15
3.3 TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA ANSIEDADE E DO DISTÚRBIO
DO SONO ........................................................................................................ 16
3.4 ANSIOLITICOS E FÁRMACOS COM POTENCIAL EFEITO ANSIOLITICO
UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA ANSIEDADE E DISTÚRBIOS DO SONO
......................................................................................................................... 17
3.4.1 Barbitúricos ........................................................................................... 17
3.4.2 Antidepressivos .................................................................................... 18
3.4.3 Benzodiazepínicos ................................................................................ 20
3.4.4 Agonistas do receptor 5-HT1A ............................................................. 23
3.5 ANSIOLÍTICOS FITOTERÁPICOS ............................................................ 25
3.5.1 Passiflora incarnata .............................................................................. 26
3.5.2 Valeriana officinalis ............................................................................... 27
3.6 PRINCIPAIS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS PROMOVIDAS PELO
USO DE MEDICAMENTOS ANSIOLÍTICOS ................................................... 29
3.7 NOVAS ALTERNATIVAS TERAPÊUTICAS COM POTENCIAL EFEITO
ANSIOLÍTICO................................................................................................... 30
3.7.1 Triptofano............................................................................................... 31
3.7.2 Inibição da neurotransmissão do Glutamato ...................................... 33

4 CONSIDERAÇÕES FINAIS .......................................................................... 37

REFERÊNCIAS ................................................................................................ 38

Resumo
 7

O Brasil é o país com maior prevalência de ansiedade no mundo, atingindo

9,3% da população e de acordo com dados da Organização Mundial de Saúde
(OMS) 40% dos brasileiros têm distúrbios que atrapalham o sono. A qualidade
do sono é de suma importância para a execução das funções do organismo
humano, porque é durante o sono que o cérebro irá reestabelecer suas
condições fisiológicas e equilíbrio metabólico, impactando diretamente a
qualidade de vida. Esta pesquisa tem como objetivo analisar o tratamento
farmacológico da ansiedade e dos distúrbios do sono com medicamentos
ansiolíticos a partir de dados da literatura. Foi realizada uma revisão de
literatura sobre o tema “análise do tratamento farmacológico da ansiedade e
dos distúrbios do sono com medicamentos ansiolíticos”. A busca de artigos
científicos ocorreu nas bases de dados: Lilacs, Pubmed e Scielo. Diferentes
autores mostram que a utilização de fármacos ansiolíticos para o tratamento da
ansiedade e dos distúrbios do sono são eficazes. Entre estes merecem
destaque a classe dos benzodiazepínicos que são fármacos que agem
deprimindo o sistema nervoso central e estão entre os mais utilizados na
atualidade. Medicamentos das classes dos antidepressivos, agonistas do
receptor 5-HT1A e barbitúricos também se mostram eficazes para este tipo de
tratamento. Apesar desses medicamentos apresentarem potencial risco de
desenvolvimento de dependência, tolerância e abstinência os ansiolíticos são
fármacos seguros para o tratamento da ansiedade e dos distúrbios do sono, e
são os mais utilizados na prática clínica. Além disso atualmente há um grande
crescimento na utilização de medicamentos fitoterápicos como extrato de
Passiflora incarnata, de Valeriana officinalis e de Melissa officinalis na terapia
alternativa e complementar no tratamento da ansiedade e distúrbios do sono.
Esse crescimento está relacionado à insatisfação com os resultados obtidos
com o tratamento da medicina alopática, onde os fármacos sintéticos
apresentam um grande risco de ocorrência de efeitos indesejáveis. Assim, faz-
se necessário o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas que
apresentem menores riscos de promoção de efeitos adversos, uma vez que as
alternativas disponíveis são escassas e os estudos incipientes.

DESCRITORES: BENZODIAZEPÍNICOS. SAÚDE MENTAL. INSÔNIA.

FITOTERÁPICOS.

Abstract
 8

Brazil is the country with the highest prevalence of anxiety in the world,
reaching 9.3% of the population and according to data from the World Health
Organization (WHO) 40% of Brazilians have disturbances that disturb sleep.
The quality of sleep is of paramount importance for the performance of the
functions of the human organism, because it is during sleep that the brain will
reestablish its physiological conditions and metabolic balance, directly
impacting the quality of life. This research aims to analyze the pharmacological
treatment of anxiety and sleep disorders with anxiolytic drugs from data in the
literature. A literature review was carried out on the subject "analysis of the
pharmacological treatment of anxiety and sleep disorders with anxiolytic drugs".
The search for scientific articles occurred in the databases: Lilacs, Pubmed and
Scielo. Different authors show that the use of anxiolytic drugs for the treatment
of anxiety and sleep disorders are effective. Among these, the class of
benzodiazepines are drugs that act depressing the central nervous system and
are among the most used today. Drugs of the classes of antidepressants, 5-HT
1A receptor agonists and barbiturates are also effective for this type of
treatment. Although these drugs present a potential risk of developing addiction,
tolerance and withdrawal, anxiolytics are safe drugs for the treatment of anxiety
and sleep disorders, and are the most used in clinical practice. In addition, there
is a strong growth in the use of herbal medicines such as Passiflora incarnata,
Valeriana officinalis and Melissa officinalis in alternative and complementary
therapy in the treatment of anxiety and sleep disorders. This growth is related
to the dissatisfaction with the results obtained with the treatment of allopathic
medicine, where the synthetic drugs present a great risk of occurrence of
undesirable effects. Thus, it is necessary to develop new therapeutic
alternatives that present lower risks of promoting adverse effects, since the
available alternatives are scarce and the studies incipient.

DESCRIPTORS: BENZODIAZEPINES. MENTAL HEALTH. INSOMNIA.

PHYTOTHERAPY.

Agradecimentos
 9

Não poderia deixar de agradecer primeiramente a Deus, nosso criador, pelo

cuidado sem fim, sem sua permissão, esse dia jamais chegaria. Sou grata a
minha mãe Malda que sacrificou os seus sonhos em favor dos meus, meu pai
Jonas pela dedicação e carinho, meu irmão Junior pelo companheirismo e
amizade de sempre, obrigado por confiar em mim, essa vitória é nossa. A
minha amada avó Dai (in memoriam) que em vida sempre me incentivou e
torceu pela minha vitória, aos meus padrinhos que sempre me aconselharam a
buscar o melhor. A Junior Araújo por toda paciência, compreensão e incentivo
ao longo desses anos, as minhas primas Kaliandra e Stefanie que estão
presente em toda história da minha vida. A minha cunhada Raissa por todo o
carinho e amizade. As minhas amigas e companheiras da vida; Paloma,
Naiade, Adriele e Marlana Lemos, obrigada pela cumplicidade e pelo incentivo,
amo vocês.
Ao decorrer dessa trajetória tive o prazer de conhecer e conviver com pessoas
que torceram por mim, e despertaram o meu melhor. Queria agradecer as
amigas que a faculdade me presenteou; Dyeise, Taise, Taniele e Geisa,
obrigada por todo carinho, incentivo e amor, vocês marcaram cada momento
vivido, amo cada uma. A Jayne e Simone minhas “coquinhas“ por trazerem
alegria as minhas noites, fazendo com que essa caminhada se tornasse mais
leve e divertida, são imensamente importantes nessa conquista. A meu amigo
Italo pelo companheirismo e por compartilhar comigo dos seus conhecimentos.
A equipe Natulab e a Farmácia de Cristina pela oportunidade profissional
concedida e por dedicarem um pouco do seu tempo para meu aprendizado.
Ao meu orientador Carlos Eduardo , por todos os ensinamentos compartilhados
e pela confiança ao longo desse ano, muito obrigado. Ao professor de TCC
Paulo Mesquita pela amizade, apoio e conhecimento conjunto.
Hoje tenho certeza que fiz a escolha certa e não me sentiria tão realizada se
não fosse pelo apoio que tive de todos vocês.

“Cada um com sua sede, cada um com seu sacrifício, mas cada qual com seu
mérito”
Filipe Ret.

1 INTRODUÇÃO
 10

Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), 322 milhões de

pessoas em todo o mundo vivem com algum tipo de transtorno mental. No
Brasil os distúrbios relacionados à ansiedade atingem 9,3% da população, isto
coloca o Brasil em primeiro lugar na lista mundial de transtorno de ansiedade
(OMS, 2017).
A ansiedade causa alterações fisiológicas onde, independentemente de
estímulos externos, vai ocorrer uma antecipação dos comportamentos de
defesa, reflexos autonômicos, alerta e secreção de corticosteroides (RANG et
al., 2016).
O estado de ansiedade pode ser caracterizado como um humor
desagradável, inquietação, além de proporcionar manifestações, fisiológicas,
somáticas e manifestações psíquicas (DALGALARRONDO, 2000). É dividido
em dois tipos: traço e estado, sendo que a traço se refere a uma diferença
individual ao reagir a situações ameaçadoras, ocorrendo elevação de
intensidade de ansiedade; enquanto a estado é conceituada como um estado
emocional transitório, não sendo contínuo (ANDRADE et al., 2013).
A insônia é um dos principais distúrbios do sono uma vez que afeta 15%
da população mundial. As mulheres são mais afetadas, correspondendo de 30
a 80% dos casos, principalmente no período pós-menopausa. Este distúrbio
pode ser definido pela dificuldade de iniciar ou sustentar o sono durante um
período de pelo menos três semanas, podendo estar ligado ao bruxismo,
transtornos psiquiátricos, neurológicos e respiratórios. A insônia provoca um
grande efeito negativo sobre a saúde física e mental do indivíduo, estando
associada à menor sobrevida, devido à mortalidade ocasionada por acidente
vascular encefálico, câncer e doenças coronarianas (CORRÊA et al., 2014;
SILVA et al., 2017).
O tratamento da ansiedade e dos distúrbios do sono é realizado com
fármacos ansiolíticos que são uma classe de medicamentos que agem no
Sistema Nervoso Central (SNC), reduzindo a ansiedade, a tensão e induzindo
ao sono. Entre os fármacos mais utilizados para o tratamento merece destaque
a classe dos benzodiazepínicos (CEBRID, 2015). Quando o tratamento com
ansiolíticos é iniciado em doses elevadas e ocorre uso prolongado do
medicamento a probabilidade de dependência aumenta. Há também
desenvolvimento de tolerância, que acontece quando o paciente que faz uso
 11

contínuo da droga precisa aumentar a dose para obter o efeito inicial. Como
implicação, sem a droga, o dependente passa a apresentar irritação, insônia,
dores pelo corpo, sudoração, podendo, em casos extremos, apresentar
convulsões (OMID, 2016).
Diante do exposto a justificativa para realização desse trabalho está
relacionada à grande procura dos medicamentos ansiolíticos como tratamento,
ao aumento do risco de dependência quando são prescritos por longos
períodos, e ao desenvolvimento de tolerância por pacientes que fazem
interrupção no tratamento e necessitam de doses sempre mais altas. Assim, a
hipótese do presente trabalho é que o tratamento farmacológico da ansiedade
e dos distúrbios do sono com medicamentos ansiolíticos é eficaz, entretanto
esses medicamentos ocasionam efeitos adversos, quando utilizados
continuadamente pode causar dependência, além do paciente apresentar efeito
rebote. O objetivo do trabalho é analisar o tratamento farmacológico da
ansiedade e dos distúrbios do sono com medicamentos ansiolíticos a partir de
dados da literatura. Os objetivos específicos são: analisar os medicamentos
ansiolíticos mais utilizados para o tratamento da ansiedade e distúrbio do sono;
evidenciar os benefícios e os riscos da utilização dos ansiolíticos, avaliar a
ocorrência do desenvolvimento de tolerância e dependência.
 12

2 METODOLOGIA

Trata-se de uma revisão de literatura de caráter descritivo e abordagem

qualitativa, sobre o tema “análise do tratamento farmacológico da ansiedade e
dos distúrbios do sono com medicamentos ansiolíticos”. Para elaboração da
revisão, foi feita busca de artigos científicos nas bases de dados: Lilacs
(Literatura Latino-americano em ciências da Saúde), Pubmed e Scielo
(Scientific Eletronic Library Online), utilizando os descritores: ansiolíticos,
benzodiazepínicos, saúde mental, distúrbio do sono, ansiedade, insônia e
medicamentos.
Foram utilizados artigos publicados no período de 2007 a 2017, em
português e inglês, porém artigos de anos anteriores quando considerados
relevantes para o tema da revisão foram considerados. Sendo incluídos no
estudo os trabalhos que abordaram o tratamento farmacológico da ansiedade e
distúrbios do sono, os mecanismos de ação, eficácia e efeitos adversos dos
principais ansiolíticos.
Após a pré-seleção pelo título, os artigos foram avaliados pelo resumo e
então selecionados para a leitura, os mesmos foram comparados e as
informações foram utilizadas para a elaboração da revisão de literatura.
 13

3 REFERENCIAL TEÓRICO

3.1 ANSIEDADE

Os transtornos de ansiedade são classificados como problema de saúde

pública, pois apresentam uma alta prevalência e incidência, com isso
ocasionam efeitos negativos para o desenvolvimento em todas as fases da vida
(COSTELLO et al., 2011). A partir do século XXI ocorreu um aumento
significativo da prevalência dos transtornos de ansiedade, esse aumento se
deve às mudanças políticas, sociais, econômicas ou ambientais (BANDELOW;
MICHAELIS, 2015).
A ansiedade é um estado do funcionamento cerebral que está
relacionado a problemas externos, esses problemas irão interferir no
funcionamento de determinadas fibras nervosas que regulam o estado excitado
do sistema nervoso central e gonadotrófico. Essa percepção ativa o eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) (figura 01), gerando sintomas
neurovegetativos, como taquicardia, aumento da respiração, tensão muscular e
insônia, ativando sistemas cerebrais associados ao sistema de fuga/luta
(BRAGA et al., 2010).

Figura 01 - Eixo hipotalâmico-hipófisario-adrenal.

Fonte: BRAGA et al., 2010

A ansiedade estado incide em uma espécie cognitivo-afetiva transitória,

enquanto que a ansiedade traço representa uma característica mais estável da
 14

personalidade (COELHO et al., 2010). Os transtornos de ansiedade podem ser

especificados como: transtorno de ansiedade generalizada (TAG), transtorno
de ansiedade social, ansiedade de separação e transtorno do pânico sendo as
manifestações da doença mais normais (BANDELOW; MICHAELIS, 2015).
O TAG é caracterizado pela presença constante de sintomas de
ansiedade sendo este motivado pela exposição frequente às circunstâncias em
que a pessoa tenha medo de falhar ou de ser avaliado, como desempenho em
alguma atividade (BRÁS, 2010). Segundo Barlow (2000) o TAG pode ser
originado a partir de dois fatores, sendo eles (i) biológico, onde já existem
predisposição genética para desenvolvimento do transtorno; (ii) emocional,
podendo ser ocasionado por estresse, depressão e luto. De acordo com o
manual de diagnóstico e estatística dos transtornos mentais (DSM-V) (2013) os
indivíduos com TAG, apresentam entre os sintomas mais comuns: boca seca,
enjoos, aumento da frequência urinária, diarreia, suor excessivo, distúrbios do
sono, dificuldade de deglutir e episódios depressivos.
O transtorno de ansiedade social fundamenta-se em comportamento em
que a pessoa evita situações sociais, e como consequência causa prejuízos à
vida profissional, acadêmica e social (ROCHA, 2012). Um indivíduo com
ansiedade social apresenta um medo persistente das situações sociais ou do
seu desempenho em situações as quais a pessoa está exposta a avaliação
(D’EL REY; PACINI, 2005). Os ansiosos sociais geralmente são pessoas que
receberam uma educação rígida, onde houve um estimulo de ordem e
compromisso, estas pessoas estão sempre preocupadas com julgamento
alheio, são perfeccionistas e determinados (BALLONE, 2007).
A ansiedade de separação ocorre em crianças quando são separadas
de alguma pessoa com importância afetiva ou pessoal, geralmente pais
biológicos ou adotivos, podendo ocorrer também quando são separadas de
irmãos, avós e professores (SOUSA et al., 2014). Esse transtorno é
caracterizado por três situações chave, onde a criança vai apresentar medo
excessivo, preocupação antes e no momento da separação, apresentar
sintomas comportamentais e somáticos durantes todas as fases da separação,
além de sempre tentar evitar a situação de separação (FIGUEROA et al.,
2015).
 15

A ansiedade é natural e fundamental, entretanto quando exagerada

passa a ter repercussões negativas para o indivíduo. Ao perdurar por muito
tempo ocasiona uma limitação-dificuldade e acaba impossibilitando a
capacidade do indivíduo de se adaptar (CLAUDINO; CORDEIRO, 2015).

3.2 DISTÚRBIOS DO SONO

O sono é um estado essencial para a sobrevivência humana, tem como

função fundamental a restauração corporal e mental, promovendo diferentes
efeitos fisiológicos, como o processamento de vários tipos de memória.
Diversos fatores podem interferir no período sono-vigília, dentre eles a privação
do sono, presença de distúrbios mentais, efeitos de drogas no Sistema
Nervoso Central (SNC), hábitos inadequados em relação ao sono como:
horário irregular de ir deitar e execução de outras atividades no horário do
período do sono, idade, patologias físicas e cognitivas, mudança de fuso
horário e ritmo circadiano (COELHO et al., 2010)
Na atualidade, os distúrbios do sono são caracterizados como um sério
problema de saúde pública, comprometendo consideravelmente um percentual
significativo da população adulta feminina e masculina (AGUIAR et al., 2011).
A qualidade do sono é de suma importância para a execução das
funções orgânicas e cerebrais do organismo humano (PAMPOLIM, 2016). Essa
importância do sono se dá porque nesse período o cérebro irá restabelecer
suas condições, sendo elas a reposição de energia, equilíbrio metabólico,
desenvolvimento físico e mental, que em falta acabam comprometendo a
qualidade de vida (MARTINO, 2009).
Hábitos de sono inadequados ocasionam efeitos prejudiciais à saúde
principalmente perturbação na regulação emocional e comportamental, queda
do rendimento cognitivo, aumento do risco de acidentes, obesidade, entre
outros (LOPES et al., 2016). Quando o período de sono não é suficiente pode
ocorrer alteração do estado de saúde do indivíduo, podendo promover
impactos negativos para a economia e vida profissional. As condições clínicas
dos distúrbios do sono acabam influenciando em quadros de insatisfação,
exaustão, absenteísmo, gerando assim uma demanda maior em auxílio-
 16

doença, fazendo com que a empresa tenha necessidade de reformas no

quadro de funcionários, despesas extras, entre outras adaptações (SANTOS
FILHO et al., 2011).
Os distúrbios do sono incluem a dificuldade de adormecer, permanecer
adormecido ou acordado e apneia. As causas para essa privação de sono são
geralmente atribuídas à exposição excessiva à luz artificial, às novidades da
sociedade moderna ou às pressões socioeconômicas que acarretam
transtornos relacionados a este estado fisiológico (SCHEID et al., 2015).
A insônia é o distúrbio do sono mais frequente, que afeta o
funcionamento diurno do indivíduo, afetando negativamente a eficiência e
produtividade (CAVADAS; RIBEIRO 2011).

3.3 TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA ANSIEDADE E DO DISTÚRBIO

DO SONO

Os barbituricos até a década de 50 eram os fármacos utilizados no

tratamento da ansiedade e de disturbios do sono. A partir da década de 60 foi
introduzida na prática clínica o primeiro benzodiazepínico, o clordiazepóxido
(LÓPEZ-MUÑOZ; ALAMO; CUENCA, 2000).
Os ansiolíticos são medicamentos psicofármacos com ação no sistema
nervoso central (SNC), produzindo alterações de comportamento, percepção,
pensamento e emoções. São recomendados a pessoas que sofrem de
transtornos emocionais e psíquicos ou que possuam problemas que podem
afetar o funcionamento da mente (MOURA et al., 2016). Clinicamente, os
transtornos mentais são divididos em duas situações, na primeira o paciente
pode estar em momentos de crise e reincidência psiquiátrica, na segunda
situação o paciente pode se encontrar controlado e com estabilização do
quadro clínico (CARDOSO e GALERA, 2009). Segundo Dimenstein et al
(2005), nessa segunda situação o tratamento farmacológico é classificado
como a melhor opção para o recurso terapêutico, geralmente essa terapia é do
tipo polimedicamentosa. Esse tipo de tratamento aumenta a possibilidade de
ocorrer interações indesejáveis e também outros problemas relacionados a
medicamentos.
 17

A utilização de medicamentos ansiolíticos é um grande problema de

saúde pública uma vez que o uso destes pode ocasionar alterações no
desempenho, levando à dependência química, podendo resultar em
complicações pessoais e sociais graves. O consumo desses fármacos,
atualmente ocorre de forma inadequada, sendo indicados e muito utilizados no
combate à insônia e ansiedade (CARVALHO; DIMENSTEIN, 2004).
Os tratamentos com fármacos ansiolíticos devem ser individualizados de
acordo com as necessidades do paciente, disponibilidade de recursos,
gravidade, riscos, benefícios e custos. A farmacoterapia deve ser considerada
em situações agudas com necessidade de redução imediata dos sintomas.
(RIBEIRO, 2016).

3.4 FÁRMACOS COM POTENCIAL EFEITO ANSIOLITICO UTILIZADOS NO

TRATAMENTO DA ANSIEDADE E DISTÚRBIOS DO SONO

3.4.1 Barbitúricos

Os barbitúricos foram descobertos no começo do século XX, sendo

amplamente utilizados pelos seus efeitos sedativos e hipnóticos. Estes
medicamentos apresentam potencial risco de abuso e overdose. Apesar da
potente ação hipnótica, o uso dos barbitúricos começou a ser substituído com o
aparecimento dos benzodiazepínicos, tendo sido abandonados devido à sua
elevada toxicidade, interação com outros fármacos e elevado risco de
desenvolvimento de tolerância e dependência (SERRA, 2006).
Os barbitúricos são fármacos que atuam exercendo atividade
depressora sobre o sistema nervoso central, podendo causar uma simples
depressão ou levar a uma anestesia geral, coma e morte. Este grau de
depressão varia de acordo com a dose, via de administração e as
características farmacocinéticas de cada barbitúrico (MCNAMARA, 2011). O
mecanismo de ação dos barbitúricos se dá através da sua interação com os
receptores GABA, que encontram-se nas membranas neuronais do SNC. Este
receptor ionotrópico é ativado pelo neurotransmissor inibitório ácido gama-
aminobutirico (MCNAMARA, 2011). Estes fármacos são divididos em quatro
 18

classes de acordo com seu tempo de ação: ação ultracurta, curta, intermediária
e longa (JOHNSON; GARG, 2009).
Esta classe de fármaco não possui ação analgésica, causa
excitabilidade e alterações na coordenação motora. Em casos de intoxicação
aguda causa delírios, dificuldade de fala, perda dos reflexos, hipotensão,
taquicardia, insuficiência cardiorrespiratória, depressão dos sinais vitais e
hipotermia. Os principais medicamentos da classe dos barbitúricos são
fenobarbital, pentobarbital, secobarbital e amobarbital (fig.02) (BRASIL, 2017).

Figura 02- Estrutura química dos principais barbitúricos disponíveis para

a pratica clínica

Fonte: www.psicofarmacos.com.br

3.4.2 Antidepressivos
 19

Os antidepressivos são fármacos que atuam no sistema nervoso central,

aumentando a concentração dos neurotransmissores serotonina, dopamina e
noroepinefrina (COSTA JUNIOR; PLETSCH; TORRES, 2014). Devido ao fato
de serem bem tolerados e por não ocasionarem dependência, estabeleceram-
se como tratamento de primeira linha para as diferentes categorias de
transtorno de ansiedade. Entretanto, a adesão aos antidepressivos é
desafiadora, pois aproximadamente metade dos pacientes interrompe o
tratamento medicamentoso nos primeiros seis meses, uma vez que os efeitos
indesejáveis chegam antes do efeito farmacológico do medicamento (SOUSA,
2016).
Em estudos realizados com os inibidores seletivos de recaptação de
serotonina (ISRS) foram identificados o escitalopram, a fluvoxamina, a
sertralina, a paroxetina e a fluoxetina (Figura 03) como medicamentos de
primeira linha para o tratamento do transtorno de ansiedade social (LEVITAN et
al., 2011).
Os ISRS além de tratarem a depressão, também são utilizados no
tratamento da ansiedade, pois na ansiedade há uma redução do
neurotransmissor serotonina. Os fármacos desta classe atuam no neurônio pré-
sináptico, impedindo a receptação da serotonina, havendo um aumento da
disponibilidade desse neurotransmissor na fenda sináptica (SILVA; ANDRADE,
2007).
Estes fármacos sedativos são bastante utilizados para tratar a insônia,
porém os estudos experimentais que evidenciem o seu efeito ainda são
limitadas. No tratamento da insônia as doses usadas são menores do que as
doses utilizadas para tratar da depressão. Os antidepressivos podem ser
indicados como primeira linha quando a insônia está associada a sintomas
depressivos, de ansiedade ou em pacientes que fazem abuso de substâncias
(RIBEIRO, 2016).
 20

Figura 03 - Estrutura química dos principais antidepressivos utilizados no

tratamento da ansiedade.

Fonte: www.psicofarmacos.com.br

3.4.3 Benzodiazepínicos

A classe dos benzodiazepínicos (BZDs) está entre os fármacos mais

prescritos na atualidade e são bastante utilizados como drogas hipnóticas e
ansiolíticas, além de possuírem ação anticonvulsivante e miorrelaxante
(RIBEIRO et al., 2013). Os benzodiazepínicos são mais eficazes nos
tratamentos de curto prazo, esses medicamentos são contraindicados em
longo prazo devido aos altos riscos de efeitos adversos e dependência
(SOUSA; VEDANA; MIASSO, 2016).
Os BZDs possuem receptores específicos no sistema nervoso central
(SNC), ligados a receptores GABAérgicos tipo A (GABA-A) (fig.04), com os
quais regula a abertura e o fechamento dos canais de íon cloreto, responsáveis
 21

pela propagação dos estímulos para os neurônios pós-sinápticos. Os BZD e o

GABA conseguem inibir sistemas de neurotransmissão, agindo como um
depressor do SNC. O uso regular de benzodiazepínicos e de outros sedativos
produzem dependência e após um curto período de uso, sintomas expressivos
de abstinência aparecem na retirada do seu consumo (ALMEIDA, 2006).

Figura 04- Estrutura do receptor GABAérgicos tipo A (GABAa).

Fonte: www.guiasdeneuro.com.br

De acordo com Seibel e Toscano (2001) são agonistas alostéricos

fracos, além disto estes fármacos possuem uma maior segurança terapêutica
comparada aos barbitúricos, pois só produz efeito se o sistema GABAérgico
estiver íntegro, enquanto que os barbitúricos ativam o canal cloreto deprimido,
e consequentemente possui uma menor segurança terapêutica.
Os BZDs são divididos em dois grupos: os de meia vida longa
(diazepam, clordiazepóxido e clonazepam) e os de meia vida curta (alprazolam
e lorazepam) (fig.05) (OLIVEIRA; LOPES; CASTRO, 2015). Os fármacos de
meia vida longa são utilizados em menores doses, com menor risco de
desenvolver abstinência e menor variação plasmática, porém esses
medicamentos são acumulados no organismo ocasionando sedação e
comprometimento psicomotor (MEDEIROS, 2004). Em contra partida os
fármacos de meia vida curta não causam sedação diurna, este grupo é mais
utilizado nos distúrbios do sono, além de não causarem acúmulos no
 22

organismo, diminuindo assim os riscos de intoxicação (GOODMAN; GILMAN,

2005).
Segundo Auchewski et al. (2004) a partir de 90 até 365 dias de uso dos
BZDs, há um aumento de 10% a 15% do risco de dependência, e quando o
tempo de utilização for superior a 365 dias o risco aumenta de 25% a 40%.
Estes medicamentos quando utilizados em altas doses ou de ação prolongada,
são considerados impróprio para idosos, sendo restritos a indicações clínicas
específicas (ALVARENGA et al., 2015).
O uso indiscriminado dos BZDs começou a ser investigado no final da
década de 70, e com o aumento do uso inadequado surgiram os efeitos não
esperados e prejudiciais à saúde dos usuários, dentre estes efeitos a
dependência, tolerância e abstinência são os principais. Este uso
indiscriminado incidiu devido à comercialização desses medicamentos sem
receita especial do tipo B1, baixo custo dos mesmos, automedicação, má
indicação, falta de informação ao paciente, distribuição gratuita pelo governo e
imagem positiva construída por usuários dependentes (NASTASY.; RIBEIRO;
MARQUES,2008)
É muito importante que o paciente usuário de benzodiazepínicos tenha
uma orientação médica e farmacêutica adequada e conheça os possíveis
efeitos colaterais dos benzodiazepínicos, esse conhecimento é essencial para
a diminuição da ocorrência de erros e efeitos colaterais, além de aumentar a
adesão e efetividade do tratamento (MARCHI et al., 2013).
 23

Figura 05- Estrutura química dos principais benzodiazepínicos.

Fonte: www.psicofarmacos.com.br

3.4.4 Agonistas do receptor 5-HT1A

A buspirona (fig.06) é um agonista do receptor 5-HT1A, é o primeiro

fármaco com potencial ansiolítico da classe das azapironas, sendo o único
fármaco desta classe vendido no Brasil (ANDREATINI, et al., 2001). A principal
diferença dos benzodiazepínicos é que não causa depressão do Sistema
Nervoso Central (LIMA et al., 2002). Este fármaco é eficaz no tratamento da
ansiedade generalizada, porém não é eficaz no tratamento da ansiedade social
(RANG et al., 2016).
Estudos demonstraram que a buspirona tem uma resposta terapêutica
comparável com lorazepan, clorazepato e alprazolam. Até então não existem
evidências que a buspirona cause dependência ou síndrome de abstinência, e
diferentemente dos benzodiazepínicos não possui efeito sedativo. Porém sua
principal desvantagem é possuir um início de ação demorado, seus efeitos
 24

farmacoterapêuticos costumam ocorrer após duas semanas a partir do início do

tratamento (ANDREATINI et al., 2001).
Os efeitos adversos que costumam ocorrer com o uso da buspirona são
mais amenos, frequentemente são relatados tontura, sonolência e distúrbios
gastrointestinais e em casos raros causam náuseas, excitação, nervosismo,
vertigens, cansaço e inquietação. Geralmente esses problemas são
solucionados com o ajuste da dose, não sendo necessário a interrupção do
tratamento, pois, seus benefícios sobrepõem seus efeitos adversos
(FERREIRA; SANTOS 2012).
O fármaco Buspirona tem se mostrado uma boa alternativa no
tratamento da ansiedade, já que os efeitos adversos proporcionados pela
utilização deste são mínimos e ajustáveis, além de não apresentarem risco de
desenvolver dependência e tolerância. O grande problema por parte dos
pacientes na aceitação desse fármaco no tratamento é o início de ação
demorado, não sendo viável por conta dos sintomas repentinos que ocorrem
em pacientes que sofrem com esses transtornos.

Figura 06 - Estrutura química da buspirona

Fonte: www.psicofarmacos.com.br
 25

3.5 ANSIOLÍTICOS FITOTERÁPICOS

Atualmente há um grande interesse no uso de terapias complementares

e produtos naturais, especialmente de origem vegetal, com finalidade de uso
terapêutico para tratamento da ansiedade e dos distúrbios do sono. Esse
crescimento está relacionado a fatores como: decepção com os resultados
obtidos com o tratamento da medicina convencional (por exemplo: efeitos
colaterais ou impossibilidade de cura), efeitos indesejados e prejuízos
relacionados ao uso abusivo ou incorreto de fármacos sintéticos (SOUZA et al.,
2015).
Existe uma necessidade em desenvolver medicamentos ansiolíticos com
menor potencial para induzir reações adversas. Desde a antiguidade algumas
plantas são utilizadas para este fim (CARLINI, 2003). A indústria farmacêutica e
a academia utilizam as ferramentas da etnofarmacologia para selecionar
recursos naturais interessantes para o desenvolvimento de novas drogas
(OLIVEIRA; ROPKE, 2016).
Os medicamentos fitoterápicos são adquiridos por conta do emprego
específico de matérias-primas vegetais (NICOLETT et al., 2007). Para que um
produto possa ser classificado como um produto tradicional fitoterápico, o
mesmo deve ser obtido por meio do emprego exclusivo de matérias-primas
ativas vegetais, cuja segurança e efetividade sejam baseadas em dados de uso
seguro e efetivo, publicados na literatura técnico-científicas e, que sejam
concebidos para serem utilizados sem a vigilância de um médico para fins de
diagnóstico, de prescrição ou de monitorização (OLIVEIRA; ROPKE, 2016).
Esses medicamentos apresentam benefícios terapêuticos com menos efeitos
colaterais que os medicamentos sintéticos e a sua utilização vem apresentando
crescimento no mercado mundial (MICHILES; BOTSARIS, 2005). A sua
eficácia e segurança são validadas, através de estudos etnofarmacológicos de
utilização, documentações tecnocientíficas em publicações ou ensaios clínicos
fase 3 (NICOLETT et al., 2007).
A fitoterapia pode ser uma excelente alternativa terapêutica ao
tratamento de transtornos de ansiedade e distúrbios do sono. As plantas
medicinais Matricaria recutita, Passiflora incarnata, Valeriana officinalis, Melissa
officinalis, kava-kava, Matricaria chamomilla e Erythrina mulungu utilizadas na
 26

produção de medicamentos fitoterápicos, comprovaram ser boas opções

terapêuticas como tratamento alternativo aos transtornos de ansiedade e
distúrbios do sono, com efeitos adversos mínimos e relativa segurança de uso
(SOUZA et al., 2015).
Embora as terapias à base de plantas tenham sido usadas há séculos
como remédios para condições psiquiátricas, pesquisas com foco na avaliação
da eficácia de plantas psicoativas e suas propriedades psicofarmacológicas em
seres humanos ainda não são conclusivas para muitos compostos (MINEO et
al., 2017). Um desafio no desenvolvimento de fármacos fitoterápicos, que agem
no comportamento, humor, pensamento e sensações, é o conhecimento dos
mecanismos de ação, da segurança e eficácia (CARLINI, 2003)
Apesar do grande interesse em se utilizar terapias naturais, devido aos
problemas relacionados com os tratamentos convencionais, ainda existem
poucos estudos relacionados ao uso de fitoterápicos no tratamento da
ansiedade e de distúrbios do sono.

3.5.1 Passiflora incarnata

Passiflora incarnata e outras espécies do mesmo gênero (P. alata Curtis;

P. coerulea L; P. edulis Sims.) são amplamente utilizados na medicina
tradicional em todos os países europeus e nas Américas por promoverem ação
sedativa e ansiolítica (CARLINI, 2003).
Independente da longa história de uso, apoiada pelos relatórios
fitoquímicos bem documentados sobre P. incarnata, o modo exato de seus
efeitos anti-ansiedade e os fitoconstituintes responsáveis pelos efeitos do SNC
ainda não são claramente descritos (DHAWAN; KUMAR; SHARMA, 2001).
Fitoterápicos produzidos a partir da P. incarnata possuem efeitos anti-
ansiedade significativamente semelhantes ao midazolam, mas não causa
comprometimento psicomotor. Esses medicamentos inibem a atividade da
monoamina oxidase (MAO) para reduzir a depressão, estresse, ansiedade,
distúrbios do sono e agitação. As propriedades anti-ansiedade da P. incarnata
via oral começam após 10 a 30 minutos de administração (ROKHTABNAK et
al., 2016)
 27

É caracterizada fitoquimicamente por um conjunto de C-glicosil flavonas

como: vitexina, isovitexina, schaftósido, isosqueftósido e isovitexina-2-
Oglucósido. Embora não tenha sido demonstrado que os flavonóides estão
diretamente ligados à atividade farmacológica do medicamento, esses
compostos são amplamente utilizados como marcadores para fins de
autenticação e qualidade. Os glicósidos de flavonóides exercem atividades
mediadas pelo Sistema Nervoso Central (SNC), particularmente como
sedativos-hipnóticos, ansiolíticos e analgésicos e representam os compostos
mais frequentemente encontrados na P. incarnata. (WOHLMUTH et al., 2010).
Outros constituintes como: aminoácidos e alcalóides de harmala (inibidor
reversível da monoamina oxidase-A) também realizam atividades importantes
no sistema nervoso central que reduzem os sintomas da ansiedade e distúrbios
do sono (BARBOSA et al., 2008).
Soulimani et al. (1997) não conseguiram bloquear o efeito ansiolítico e
atividades sedativas de um extrato padronizado de P. incarnata usando
flumazenil, que é um conhecido antagonista no receptor das benzodiazepinas.
Estes resultados sugeriram que os efeitos de P. incarnata não são mediados
por uma ação nos receptores de benzodiazepina/GABA. Entretanto outros
estudos mostraram que a disfunção do sistema GABA está implicada em
muitas condições neuropsiquiátricas, incluindo ansiedade e distúrbios
depressivos. Grande número de efeitos farmacológicos de P. incarnata são
mediados através da modulação do sistema GABA, incluindo afinidade para os
receptores GABAA e GABAB e efeitos sobre a absorção GABA (APPEL et al.,
2010).

3.5.2 Valeriana officinalis

Valeriana officinalis L., populamente conhecida como Valeriana, é

amplamente utilizada em muitos países como sedativo, anticonvulsivante, com
efeitos hipnóticos e atividade ansiolítica (HAMID; RAMLI; YUSOFF, 2017).
Diferentes espécies de gêneros Valeriana são amplamente conhecidas em
todo o mundo, e suas propriedades terapêuticas foram descritas na Europa há
muitos séculos. Essas espécies ainda são usadas empiricamente em diferentes
partes do mundo para o tratamento de insônia e ansiedade. A literatura
 28

científica confirmou o efeito hipnótico do ácido valerênico e valepotriatos, sem

clarificação de potência e eficácia (CARLINI, 2003).
Embora exista uma variedade de constituintes químicos diferentes no
extrato de Valeriana, o mecanismo de ação é relatado como a interação da
valeriana com o sistema GABA no cérebro por meio da inibição da GABA
transaminase, a interação com o receptor GABA / benzodiazepina e
interferência na absorção e recrutamento de GABA em sinaptosomas
(SICHARDT et al., 2007). Considera-se que Valeriana inibe a absorção de
GABA e também estimula sua liberação. Mais recentemente, demonstrou-se
que é um agonista parcial nos receptores de adenosina e serotonina
(SCHROECK et al., 2016)
Estudos com a Valeriana mostram efeitos adversos leves, a sonolência
residual e de efeito rebote geralmente não é vista com o uso do extrato de
valeriana (SCHROECK et al., 2016). Herrera-arellano et al. (2001)
demonstraram que extratos hidroalcohólicos de V. officinalis reduziram o
número de episódios de despertar, aumento do índice de eficiência do sono,
diminuição da sonolência matinal e não afetou a memória anterógrada. Os
autores Leathwood e Chauffard (1985) também obtiveram uma diminuição
significativa na latência do sono, medida com a ajuda de actigrafos em
pacientes que sofrem de insônia leve, dando-lhes um extrato aquoso de V.
officinalis.
Segundo Ribeiro (2016) fitoterápicos com o princípio ativo de V.
officinalis ainda demostram uma baixa evidência do benefício da utilização de
valeriana no tratamento da insônia. Entretanto, estudos demostram que a
utilização desse fármaco produz efeitos benéficos ao melhorar subjetivamente
a qualidade do sono dos pacientes que possuem insônia ou algum distúrbio
relacionado ao sono.
 29

3.6 PRINCIPAIS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS PROMOVIDAS PELO

USO DE MEDICAMENTOS ANSIOLÍTICOS

A interação medicamentosa fundamenta-se na resposta farmacológica

ou clínica proveniente da interferência da ação de um determinado princípio
ativo, alimento ou qualquer substância química sobre o efeito de outro
medicamento. (LEÃO; MOURA; MEDEIROS, 2014). As interações entre
medicamentos podem ser do tipo sinérgicas, que ocorre quando o efeito
promovido pela interação é maior que o efeito promovido pelo uso da
medicação individual; ou antagônicas, quando o efeito da interação é menor
que o efeito individual dos medicamentos ou quando há alteração/anulação da
resposta farmacológica dos mesmos (LEÃO; MOURA; MEDEIROS, 2014).
As interações medicamentos podem causar complicações nos quadros
clínicos de pacientes através do surgimento de reações adversas que antes
não eram conhecidas. Podem desencadear diversos fatores relacionados à
prescrição, envolvendo mecanismo farmacocinético ou farmacodinâmico, onde
o risco de desenvolvimento de interações é proporcional a quantidade de
medicamentos utilizados pelo paciente, condições intrínsecas ao paciente,
como idade, sexo e condições de saúde. Em uma prescrição com vários
medicamentos a “polifarmácia”, o risco de desenvolvimento de interação
medicamentosa é maior, aumentando a complexidade de monitoramento do
paciente e cumprimento da prescrição (LIMA;CASSIANI, 2009).
Os benzodiazepínicos por promoverem ação depressora no sistema
nervoso central (SNC) podem causar uma interação medicamentosa
potencialmente perigosa. Essa interação pode acontecer pela associação dos
benzodiazepínicos com outros fármacos, como os barbitúricos, os
antidepressivos tricíclicos, os tetracíclicos, os antagonistas dos receptores da
dopamina, os opióides e os anti-histamínicos, que também promovem
depressão no SNC potencializando assim os efeitos de sedação e podendo
levar também a uma depressão respiratória. (Sadock;Sadock, 2007;
Guimarães, 2010; Silva, 2010). Vários estudos têm mostrado que o
clonazepam, um benzodiazepínico, associado ao lítio e a antipsicóticos pode
desencadear ataxia e disartria (Sadock ; Sadock, 2007).
 30

Outro fator que pode contribuir para a potencialização dos efeitos

depressores dos benzodiazepínicos são as interações farmacocinéticas. Por
dificultar o metabolismo hepático, a cimetidina, os inibidores da bomba de
prótons, o dissulfiram, a isoniazida, os estrógenos e os anticoncepcionais orais
provocam aumento das concentrações plasmáticas de benzodiazepínicos, tais
como o diazepam e o clordiazepóxido (Sadock; Sadock, 2007; Guimarães,
2010; Silva, 2010).
Os medicamentos fitoterápicos apresentam substâncias que também
podem desencadear reações adversas e interações medicamentosas. Assim
como os medicamentos sintéticos, essas substancias podem estar presentes
tanto em seus componentes, quanto pela presença de contaminantes ou
adulterantes presentes nas preparações dos fármacos, exigindo um controle de
qualidade desde a plantação, coleta, extração de seus ativos até a elaboração
do medicamento (HUSSAIN et al., 2009).
A utilização habitual de diversas plantas medicinais baseado na cultura
popular junto com a crença de que, por serem naturais, não causam efeitos
indesejáveis e reações adversas, fizeram com que poucas plantas medicinais
tenham sido avaliadas através de estudos pré-clínicos e clínicos, a fim de
comprovar sua eficácia e segurança (OSHIRO et al., 2016).
A Passiflora incarnata possui em sua constituição frações alcaloídicas,
essas frações promovem ações depressoras inespecíficas do sistema nervoso
central contribuindo, assim, para a ação sedativa e tranquilizante podendo
interagir com drogas sedativas-hipnóticas e ansiolíticas aumentando a
intensidade dos seus efeitos (NICOLETT et al., 2007). A valeriana apresenta
potenciais interações com fármacos que também atuam no sistema nervoso
central, pois podem ocorrer efeitos aditivos, sinérgicos e/ou antagônicos e,
assim, causar potencialização ou redução dos efeitos sedativos destes
fármacos (ALEXANDRE; GARCIA; SIMÕES, 2004).

3.7 NOVAS ALTERNATIVAS TERAPÊUTICAS COM POTENCIAL EFEITO

ANSIOLÍTICO.

Os benzodiazepínicos são conhecidos por um perfil de ação

farmacológica que inclui propriedades ansiolíticas, sedativas,
anticonvulsivantes e relaxantes musculares. Nos últimos anos, surgiram novos
 31

tipos de compostos, mas distintos, como supostos agentes "anxioselectivos";

estes novos fármacos são quimicamente não relacionados com os
benzodiazepínicos e são pensados para serem desprovidos do efeito sedativo
e dos efeitos relaxantes musculares dos benzodiazepínicos clássicos (YOUNG
et al., 1987). Os benzodiazepínicos e outras drogas que aumentam a ação do
GABA no GRC estão entre os ansiolíticos clinicamente mais eficazes. Uma
estratégia alternativa para preservar a eficácia ansiolítica enquanto diminui os
efeitos indesejáveis pode envolver a ativação seletiva de subtipos de
receptores de GABAA através de locais alostéricos novos e não nos receptores
de benzodiazepínicos ( JOHNSTONE,2003).
Distúrbios neurológicos, ansiedade, distúrbios de neurose e doenças
relacionadas ao estresse são generalizados e muitos tipos de produtos
farmacêuticos foram desenvolvidos para seu tratamento. Eles influenciam
diferentes alvos moleculares, incluindo o receptor GABA-A-benzodiazepina,
glutamato e receptores 5HT1. Portanto, para reduzir a probabilidade de
reações secundárias, há necessidade urgente de encontrar novos ansiolíticos,
de preferência em classes químicas nas quais essa atividade ainda não foi
observada (GERONIKAKI et al., 2004).
Os tratamentos atuais disponibilizados para os transtornos da ansiedade
e distúrbios do sono apresentam potencial risco de desenvolvimento de
tolerância, abstinência e dependência, além de promover reações indesejáveis
e interações medicamentosas perigosas, por conta desses fatores de risco se
torna necessário o desenvolvimento e pesquisa de novos fármacos com
potencial ansiolítico que apresentem menores riscos aos pacientes,
principalmente em tratamentos de longo prazo.
Desde 2007, nenhum novo ansiolítico foi aprovado pela Food and Drug
Administration (FDA) dos EUA. Apesar de novos ansiolíticos serem
necessários, os pacientes podem se beneficiar das terapias farmacológicas e
psicossociais existentes e utilizando as melhores práticas atuais (STEIN;
CRASKE, 2017).

3.7.1 Triptofano
 32

O triptofano (figura 07) é um aminoácido indispensável e essencial, está

entre os aminoácidos mais raros na maioria dos alimentos. É um aminoácido
neutro, transportado através da barreira do cérebro por um mecanismo de
suporte específico. O triptofano e alguns dos seus produtos metabólicos, como
a serotonina e a melatonina, acredita-se ter participação da regulação do
humor, do sono e dos ritmos circadianos e são usados para tratar insônia,
apnéia do sono, ansiedade e depressão (LIEBERMAN; AGARWAL; FULGONI,
2016).

Figura 07- Estrutura química do triptofano

Fonte: www.oficialfarma.com.br

Segundo Malhotra et al. (2017) L-triptofano (TRP), é um aminoácido

precursor na biossíntese de serotonina e melatonina, e mostrou afetar
diretamente a regulação homeostática do sono, aumentando os níveis
disponíveis de serotonina no cérebro. A maioria dos estudos concorda que a
ação sedativo-hipnótica do TRP é moderada, diminuindo a latência do sono,
proporcionando melhora terapêutica em pessoas que possuem distúrbios do
sono crônico e grave. Caracterizados tanto pelo início do sono como por
problemas de manutenção do sono, esse resultado acontece somente após
vários dias a semanas de terapia (WONG; ONG, 2001).
Os efeitos do TRP são frequentemente atribuídos à sua conversão no
SNC para a 5-hidroxitriptamina que posteriormente é convertida em 5-HT, que
é bem conhecido por estar associado à depressão, ansiedade e sono. Uma
possibilidade é que o TRP também é o precursor, via 5-HT, da melatonina, que
regula o ciclo sono-vigília no homem e também está associado à depressão. A
 33

administração de TRP pode causar aumentos na melatonina plasmática

durante o dia e a noite (WONG; ONG, 2001).

3.7.2 Inibição da neurotransmissão do Glutamato

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no sistema

nervoso central (SNC) dos mamíferos. Está envolvido em uma ampla gama de
processos fisiológicos associados à emoção, cognição e funções motoras.
Evidências experimentais consistentes indicam que anormalidades da
transmissão glutamatérgica estão envolvidas na fisiopatologia da ansiedade
(PITSIKAS, 2014).
Ao longo dos anos estudos vem comprovando o envolvimento do
glutamato com o desenvolvimento neural, dependência e tolerância a drogas,
dor neuropática, ansiedade e a depressão (CAROBREZ, 2003)
Wieronska e Pilc (2009) sugeriu que os distúrbios de ansiedade são o
resultado do equilíbrio inibitório / excitatório interrompido no cérebro, devido ao
aumento da atividade do sistema glutamatérgico excitatório. Em condições
normais, o glutamato tem um papel proeminente na plasticidade sináptica,
aprendizagem e memória, mas em condições patológicas é conhecida por uma
excitotoxina neuronal potente, provocando neurotoxicidade rápida ou retardada
(SANACORA et al., 2008).
Os seus receptores podem ser classificados como: ionotrópicos (iGLU;
que estão ligados a um canal iônico) e metabotrópicos (mGLU; ligados a
mecanismos intracelulares de transdução de sinal) (CAROBREZ, 2003). As
ações rápidas do glutamato de neurotransmissor excitatório são mediadas por
canais de íons com glutamato (RABER; DUVOISIN, 2014). Os receptores de
glutamato metabotrópico (mGlus), são classificados em oito subtipos diferentes
(mGlu1 - mGlu8) e divididos em três grupos com base em homologia de
sequência, perfil farmacológico e caminhos de transdução de sinal. O grupo I
inclui os receptores mGlu1 e 5, os grupos II incluem os receptores mGlu2 e 3 e
o grupo III compreende os receptores mGlu4, 6, 7 e 8 que são encontrados nos
terminais pré-sinápticos de neurônios GABAérgicos e glutamatérgicos
(PITSIKAS, 2014). São acoplados a caminhos do segundo mensageiro através
de proteínas G e modulam a neurotransmissão glutamatérgica e GABAérgica.
 34

Devido ao seu papel na modulação da neurotransmissão excitatória, mGlus

são alvos atraentes para terapias destinadas a tratar distúrbios de ansiedade
(RABER; DUVOISIN, 2014).
Pesquisas realizadas com moduladores de receptores mGlu2 / 3
(Grupo II) produziu resultados significativos. Especificamente, LY354740 e
LY544344 demonstraram boa eficácia em modelos de ansiedade humana e
expressaram um melhor perfil de segurança em comparação com
benzodiazepinas e inibidores seletivos da recaptação da serotonina ISRS
(PITSIKAS, 2014). Em diferentes modelos de ansiedade pré-clínica, LY354740
mostrou uma ação potente e aguda de tipo ansiolítico, mas ao contrário dos
benzodiazepínicos sem efeitos sobre a função motora e sedação ou
interrupção da memória (TIZZANO; GRIFFEY; SCHOEPP, 2002).
Evidências de acumulação indicam que os mGlurs estão
significativamente envolvidos na ansiedade porque estão localizados em áreas
do cérebro que estão implicadas na patologia da ansiedade e seus ligantes
reduzem a transmissão glutamatérgica excessiva (PITSIKAS, 2014). A função
anormal do sistema glutamatérgico tem sido implicada na fisiopatologia de
muitos distúrbios, incluindo transtornos de ansiedade. Assim, a disfunção da
neurotransmissão glutamatérgica pode ser um mecanismo fisiopatológico
comum, cujos aspectos são compartilhados entre vários distúrbios
(SANACORA et al., 2008). Deste modo mGlurs pode servir como alvo para a
descoberta de drogas para o tratamento desta patologia (PITSIKAS, 2014).

3.7.3 Canabidiol

Cannabis sativa é a droga de abuso mais utilizada em todo o mundo e

cerca de 20% dos jovens usam regularmente (SCHIER et al., 2012).
De acordo Schier et al., (2012) o delta-9-tetrahidrocanabinol (M9-THC) é
a principal substância pscicoativa encontrata na Cannabis, sendo que o
canabidiol (CBD) corresponde há cerca de 40% das substâncias ativas da
maconha, e que o M9-THC e o CDB apresentam efeitos farmacológicos
diferentes. Estudos mostram que o CDB apresenta efeitos
farmacoterapêuticos, entre eles propriedades ansiolíticas e antipsicóticas.
 35

Corroborando Vries e Green (2012) traz que o CBD é um composto não

psicomimético presente na Cannabis, e que apresenta efeito ansiolítico e anti-
psíquico, além de causar uma diminuição das náuseas e dor, além de causar
um aumento de apetite.

Figura 8- Estrutura química dos principais componentes químicos presentes na

Cannabis sativa.

Fonte: www.oficialfarma.com.br

Existem substâncias chamadas de ensocanabinoides que são

produzidas pelo organismo humano, Crippa et al (2005) trazem que as
substâncias que compõem a Cannabis têm mecanismo de ação sobre o
sistema canabinoide endógeno. Onde atuam através de receptores
denominados de CB1 que está presente no SNC e o CB2 que apresenta
distribuição periférica. Os receptores CB1 encontram-se em bastante
quantidade no hipocampo, cerebelo, córtex frontal, além disso potencializam
neurotransmissores como GABA, 5-HT, dopamina, noradrenalina, a
potencialização destes neurotransmissores podem influenciar, a percepção,
sono, apetite e cognição (CRIPPA et al., 2005).
De acordo Nardi et al. (2012) foram descoberto que o sistema
endocanabinoide também está relacionado com os sintomas e transtornos de
ansiedade.
Os efeitos ansiolíticos do CBD não ocorre através dos receptores GABA,
mas através de uma interação com os receptores serotoninérgiscos 5-HT1A
(CRIPPA; ZUARDI; HALLAK, 2010). De acordo Gomes et al. (2012) o
 36

mecanismo de ação do CBD não é totalmente conhecido, porém

aparentemente este composto é um agonista dos receptores serotoninérgicos
5-HT1A.
 37

4 CONSIDERAÇÕES FINAIS

É notável que há um crescente número de pessoas que sofrem com

transtornos de ansiedade e também com distúrbios de sono, sendo que o mais
frequente é a insônia. O tratamento farmacológico da ansiedade é eficaz
quando realizado com fármacos ansiolíticos.
Como foi citado no texto, atualmente os ansiolíticos mais utilizados na
prática clínica para o tratamento da ansiedade são os da classe dos
benzodiazepínicos. Estes são fármacos eficazes, que ocasionam depressão do
SNC, reduzindo os sintomas de ansiedade, promovendo efeito sedativo e
consequentemente relaxamento. Contudo, o uso inadequado e excessivo desta
classe farmacoterapêutica pode ocasionar dependência, tolerância e
abstinência. É de fundamental importância que o paciente seja acompanhado
pelo médico e profissional farmacêutico e tenha conhecimento sobre os
possíveis efeitos colaterais dos BZDs, pois dessa forma pode haver um
aumento da adesão e efetividade do tratamento.
Uma alternativa que apresenta um menor risco de dependência são os
fitoterápicos, porém existem poucos estudos que avaliem a utilização dos
fitoterápicos para esta patologia. Ainda não há conhecimento sobre os
mecanismos de ação, ensaios clínicos para avaliar esquemas terapêuticos,
efeitos colaterais e eficácia. Sendo fundamental o investimento nos estudos
destes fitoterápicos.
Além da utilização de fitoterápicos como alternativa terapêutica desses
distúrbios, existe a necessidade do desenvolvimento de novas alternativas que
apresentem menores efeitos indesejáveis no tratamento da ansiedade.
Moléculas como o aminoácido triptofano, percursor da síntese de 5-HT, e
bloqueadores da liberação do glutamato, outro aminoácido que atua como um
neurotransmissor no SNC, têm se apresentado como alternativas promissoras.
O Canabidiol também é uma nova alternativa para tratar os distúrbios de
ansiedade uma vez que o CBD presente nas plantas do gênero Cannabis
apresenta efeito ansiolítico e anti-psíquico.
 38

REFERÊNCIAS

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Variáveis Polissonográficas de Pacientes de um Laboratório de Pesquisa em
Distúrbios do Sono. Unopar Cient Ciênc Biol Saúde, São Paulo, v. 13, n. 4,
p.227-231, 201.

ALEXANDRE, Rodrigo Fernandes; GARCIA, Fernanda Nath; SIMÕES, Cláudia

Maria Oliveira. Fitoterapia Baseada em Evid ê ncias. Parte 1. Medicamentos
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Farm, Florianopolis, v. 24, n. 2, p.300-309, 2004.

ALMEIDA, R. N. Psicofarmacologia: fundamentos práticos. Rio de Janeiro:

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