•

s1a

1. RESUMO
Carbamazepina
A epilepsia afeta aproximadamente 3°/o dos indivíduos quando eles alcançam
80 anos de idade. Cerca de 10°/o da população tem pelo menos uma convulsão Diazepam
durante sua vida. Globalmente, a epilepsia é o terceiro distúrbio neurológico Divalproex
mais comum, logo atrás da doença cérebro-vascular e da doença de Alzheimer. Etosuximida
A epilepsia não é uma entidade simples. Ao contrário, é um conjunto de dife­ Felbamato
rentes tipos de convulsões e síndromes originadas por vários mecanismos que
Fenitoí
na
têm em comum a descarga repentina, excessiva e sincronizada dos neurônios
cerebrais. Essa atividade elétrica anormal pode resultar em uma variedade Fenobarbital

de eventos, incluindo perda de consciência, movimentos anormais, compor­ Fosfenitoína

tamento atípico ou desigual ou percepção distorcida de duração limitada em Gabapentina
geral, mas recorrente se não tratada. O local de origem dos disparos neuronais Lacosamida
anormais determina os sintomas produzidos. Por exemplo, se o córtex motor
Lamotrigina
estiver envolvido, o paciente pode sofrer de movimentos anormais ou convul­
são generalizada. Ataques originados nos lobos parietal ou occipital podem Levetiracetam

incluir alucinações visuais, auditivas e olfatórias. O tratamento por fármaco ou Lorazepam

por estimulação do nervo vagai são os meios mais eficazes para o controle dos Oxcarbazepina
pacientes com epilepsia. A expectativa é de controlar os ataques completamen­ Primidona
te em cerca de 70 a 80°/o dos pacientes com uma medicação. Estima-se que Rufinamida
aproximadamente 1 O a 15°/o dos pacientes necessitem mais de um fármaco e
Tiagabina
talvez 10°/o possam não alcançar controle completo dos ataques. Um resumo
dos fármacos anticonvulsivantes é apresentado na Figura 15.1 . Topiramato
Vigabatrin

CONVULSÕ ES IDIOPÁTICAS E SINTOM ÁTICAS

Zonisamida
li.

Figura 15.1
,

Na maioria dos casos, a epilepsia não tem causa identificável. Areas focais
funcionalmente anormais podem ser ativadas por alterações em fatores fisio­ Resumo dos fármacos (em ordem al­
lógicos, como alteração nos gases sanguíneos, pH, eletrólitos e glicemia, e fabética) utilizados no tratamento da
alterações em fatores ambientais, como privação do sono, ingestão de álcool epilepsia.
e estresse. A descarga neuronal resulta do disparo de uma pequena popu­
lação de neurônios em alguma área específica do cérebro que é denomina­
da ''foco primário". Anatomicamente, essa área focal pode parecer comple-
182 Clark, Finkel, Rey & Whalen
Pode ser utilizada tomografia de coerência
de emissão única de fóton para
medir o fluxo sanguíneo regional no
cérebro. A imagem mostra um aumento
do fluxo sanguíneo no lobo temporal
esquerdo associado ao estabelecimento
de uma crise na mesma área.
Figura 15.2
Região do cérebro de um indivíduo
epiléptico mostrando aumento do fluxo
sanguíneo durante uma crise.
CRISES
- PARCIAIS
(preservação da consciência)
,_Simples (consciência normal)
- Complexas (consciência
alterada/sem memória)
-
GENERALIZADAS
(perda da consciência/sem memória)
,_ Tônico-clônicas
,_ Crises de ausência
,_ Mioclônicas
- Espasmo infantil
- Estado epiléptico
Estado Epiléptico
- Generalizado
(convulsivo ou não convulsivo)
- Estado Epiléptico Parcial
(perda da consciência/sem memória)
Figura 15.3
Classificação de crises epilépticas.
tamente normal. No entanto, progressos tecnológicos, como as técnicas de
neuroimagens como imagens por ressonância magnética (IRM), tomografia
por emissão de pósitron (TEP) e tomografia de coerência de emissão de fó­
ton simples (TCEFS), melhoraram a capacidade de detectar anormalidades
(Figura 1 5.2). A epilepsia pode ser denominada idiopática, se a etiologia é
desconhecida, ou sintomática, se é secundária a uma condição identificável.
Ainda que haja múltiplas síndromes epilépticas específicas que incluem ou­
tros sintomas além das crises, não é objetivo deste capítulo discuti-las.
A. Epilepsia idiopática
Quando não há evidência de causa anatômica específica para as crises,
como traumatismo ou neoplasia, o diagnóstico pode ser de epilepsia idio­
pática ou criptogênica (primária). Essas crises podem resultar de uma
anormalidade herdada no SNC. Os pacientes são tratados cronicamente
com fármacos anticonvulsivantes ou estimulantes vagais. A maioria dos
casos de epilepsia são idiopáticas.
B. Epilepsia sintomática
Inúmeras causas, como o uso de fármacos ilícitos, tumores, traumatismo
encefálico, hipoglicemia, infecção meníngea e a retirada rápida de álcool
em um indivíduo alcoólatra, podem desencadear as crises. Quando ocor­
rem duas ou mais convulsões, o paciente pode ser diagnosticado com
epilepsia sintomática (secundária). O tratamento crônico com fármacos
anticonvulsivantes, a estimulação do nervo vago e a cirurgia são trata­
mentos apropriados e podem ser usados sozinhos ou em associação.
Em alguns casos, quando a causa de uma convulsão simples pode ser
determinada e corrigida, o tratamento não é necessário. Por exemplo, a
convulsão causada por hipotensão temporária ou por reação a fármaco
não é epilepsia e não requer tratamento crônico. Em outras situações,
fármacos anticonvulsivantes podem ser administrados até que a causa
primária das crises seja corrigida.
Ili. CLASSIFICAÇAO DAS CRISES
-
,
E importante classificar corretamente as crises para determinar o tratamento
apropriado. As crises são classificadas pelo local de origem, etiologia, corre­
lação eletrofisiológica e apresentação clínica. A lnternational Leaque Against
Epilepsy desenvolveu uma nomenclatura para descrever as crises. Esta clas­
sificação é considerada como padrão para descrever crises e síndromes epi­
lépticas (Figura 1 5.3). As crises são classificadas em dois grupos gerais: par­
ciais (ou focais) e generalizadas. O diagnóstico pode incluir a classificação da
crise em epilepsia parcial ou generalizada dependendo do início.
A. Parciais
A crise parcial envolve somente uma porção do cérebro, normalmente
parte de um lobo de um hemisfério. Os sinais de cada tipo de crise depen­
dem do local da descarga neuronal e da extensão que a atividade elétrica
se espalha nos demais neurônios do cérebro. Em geral, preserva-se a
consciência. Crises parciais podem evoluir, tornando se crises tônico-clô­
nicas generalizadas.
1. Parciais simples. Essas crises são causadas por um grupo de
neurônios hiperativos que apresentam atividade elétrica anormal, a
qual fica confinada em um local do cérebro. A descarga elétrica não
se alastra, e o paciente não perde a consciência. Com frequência, o
paciente apresenta atividade anormal em um dos membros ou em
 Farmacologia Ilustrada 183

um grupo muscular controlado pela região cerebral que apresenta

o distúrbio. O paciente também pode apresentar distorções senso­
riais. A atividade pode se alastrar. Crises parciais simples podem
ocorrer em qualquer idade.
2. Parciais complexas. Essas crises provocam alucinações senso­
riais complexas e distorção mental. A disfunção motora pode envol­
ver movimentos mastigatórios, diarreia e/ou micção. A consciência
se altera. A crise parcial simples pode se alastrar, tornar-se comple­
xa e então evoluir para uma convulsão generalizada secundária. As
crises parciais podem ocorrer em qualquer idade.

B. Generalizadas
As crises generalizadas podem iniciar localmente e então avançar, in­
cluindo descargas elétricas anormais pela totalidade de ambos os he­
misférios cerebrais. As crises generalizadas primárias podem ser con­ Diagnóstico de uma nova epilepsia
vulsivas ou não convulsivas, e o paciente normalmente apresenta perda • o t tame
Considere iniciar ra nto a
partir da segunda crise.
imediata da consciência.
1.
,
Tônico-clônicas. Estas crises resultam em perda da consciência,
seguida das fases tônica (de contração contínua) e clônica (de con­ Fármaco de primeira escolha
tração rápida e relaxamento). A crise pode ser seguida por um pe­ • Escolha o fármaco apropriado para o
tipo de crise do paciente.
ríodo de confusão e exaustão devido à depleção de glicose e dos - Considere a toxicidade dos fármacos.
- Considere as características do
estoques energéticos.
paciente.
Titular a dosagem gradualmente ao
2.
•
Ausências. Essas crises envolvem uma perda breve, abrupta e au­ máximo tolerado e/ou que produz o
tolimitante da consciência. Em geral, inicia-se em pacientes de 3 controle ideal das crises.
a 5 anos de idade e perdura até a puberdade ou mais. O paciente
permanece com o olhar fixo e pisca rapidamente, o que dura de 3
a 5 segundos. A crise de ausência têm um padrão de descarga de
' ••

As crises persistem As crises desaparecem

três picos e ondas por segundo no eletroencefalograma (EEG). '

3. Mioclônicas. Essas crises consistem em episódios curtos de con­ Fármaco de segunda escolha
tração muscular que podem ocorrer novamente por vários minutos. O segundo fármaco é titulado até a concen-
tração que controla convulsões antes de
•

as
Em geral, elas ocorrem após o despertar e se revelam como bre­ reduzir e interromper o fármaco
ves contrações espasmódicas dos membros. As crises mioclônicas anticonvulsivante original.

ocorrem em qualquer idade, mas em geral iniciam na puberdade ou Se o p imei fármaco está associado com
r ro
efeitos adversos significativos, ele deve ser
•

no adulto jovem. reduzido gradualmente enquanto o segundo

fármaco está sendo introduzido.
4. Crises febris. Crianças jovens podem desenvolver crises com en­
fermidades acompanhadas de febre elevada. Essa tendência pode - •

ocorrer também em irmãos. A crise febril consiste em convulsões As crises persistem As crises desaparecem
tônico-clônicas generalizadas de curta duração e não necessaria­
•
mente levam ao diagnóstico de epilepsia.
Associação Tratamento
5. Estado epiléptico. No estado epiléptico, duas ou mais crises ocor­ racional de - - farmacológico
rem sem recuperação plena da consciência entre elas. Essas crises dois fármacos alternativo
podem ser parciais ou generalizadas primárias, convulsivas ou não
convulsivas. O estado epiléptico é ameaçador à sobrevida e exige • •

tratamento de emergência. As crises persistem As crises desaparecem

e. Mecanismo de ação dos fármacos antiepiléticos

'•

Os fármacos que reduzem as crises realizam essa ação por meio de

Considere a
estimulação
mecanismos como: bloqueio dos canais voltagem-dependentes (Na+ ou do nervo vago
Ca2+), potenciação dos impulsos inibitórios GABAérgicos ou interferência
na transmissão excitatória do glutamato. Alguns anticonvulsivantes pa­
recem ter múltiplos alvos no SNC, ao passo que o mecanismo de ação Figura 15.4
de outros permanece mal definido. Os anticonvulsivantes suprimem as Estratégias terapêuticas para controle
crises, mas não "curam" ou "previnem" a epilepsia. de uma epilepsia diagnosticada.
184 Clark, Finkel, Rey & Whalen

Chave: Noms do fármaco

1Nome do fármaco
J 1Nome do fármaco 1 1Estimulação va i1 ga

Inicialmente considere com base nas Considere esta opção se as Considere esta alternativa se as Considere quando a adesão ao tratamento,
características do paciente, no diagnóstico crises persistem ou se os crises persistem ou os efeitos as interações farmacológicas ou os efeitos
e sintomas e leve em consideração efeitos adversos do 1° fármaco adversos impedem o tratamento. adversos impedem o tratamento
problemas médicos concorrentes. impedem o uso. farmacológico.

EPILEPSIA PARCIAL
Diva/proex
Parcial simples, Carbamazepina Gabapentina
Levetiracetam ········->...... ---:>...... Oxcarbazepina ·······---> · ..·!E ti ulaçã vagai]........
parcial complexa
Lamotrigina Lacosamida
com ou sem s m o
generalização
Topiramato
Pregabalina Fenitoina
secundária Zonisamida Tiagabina
Paciente idoso Lamotrigina ---':>......1Gabapentina ].... ____,:> ......(Carbamazepinal-·.....---':>·....1Estimulação vagait.......

EPILEPSIA GENERALIZADA PRIMÁRIA

Ausência Divalproex ----.>......[Topiramato ].... ____,> ..····[ Etosuximida �...................................................................
Lamotrigina

Mioclônica Divalproex
__ ____:>
. ...... Lamotrigina
Topiramato
---:>······ El����a����n as .... ..... .............................. ..... ....................
Levetira
cetam

----------------.,.,.-........[Estimulação vagai ,..... ..

Lamotrigina
v
Tônico-clônica ""- ..... Diva/proex
___-
Levetiracetam -- - .,__
Z-
on-si am-
ida --<
-
Topiramato

Estado
epilético dlBenzo..
azeplnas ----.:>·····�Eléirllituratoi> ]···························································································································
Fosfenitofna

SÍNDROME EPILÉPTICA
Rolãndica benigna
· Gabapentina

Lamotrigina ·······->..···· Levetiracetam . ---:> ······

Carbamazepína
������ina ····································································
Topiramato

·······--->..··· Diva/proex ->..···· Lamotrigina

Benzodiazepinas
Espasmos infantis Corticotropina
(síndrome de West) Vigaba trina Zonísamida
Topiramato
1 Levetiracetam J
Lennox-Gastaut
Divalproex
Lamotrigina ---> Ru__
..···r--- ft_ da_-< ______.""- .... .. Elenzodiazepi nas
m_i_
na_ v
.......-
--
--""-·....1Estimulação vagair1 ......
----'v
Toplramato
Vigabatrina Felbamato
Zonisamida

Figura 15.5
Indicações terapêuticas para os fármacos anticonvulsivantes. Benzodiazepinas = diazepam e /orazepam.

IV. SELEÇÃO DO FÁRMACO

A escolha do tratamento farmacológico se baseia no tipo específico de crise

a ser combatida, variáveis específicas do paciente (p. ex., idade, condições
mórbidas simultâneas, estilo de vida e preferências pessoais) e características
do fármaco, incluindo custos e interações com outros fármacos. Por exemplo,
ataque parcial de crises são tratadas com medicamentos diferentes dos utili­
zados nas crises generalizadas primárias ainda que a relação de fármacos efi­
cazes se sobreponha. Muitos fármacos anticonvulsivantes podem ter a mesma
 Farmacologia Ilustrada 185

eficácia. A toxicidade do fármaco e as características do paciente são as prin­

cipais considerações ao se selecionar o fármaco e o plano de tratamento. Em
pacientes novos, recém-diagnosticados, é instituído tratamento com um único
fármaco (monoterapia) até que as crises sejam controladas ou que ocorram si­
nais de toxicidade (Figura 15.4). Comparados àqueles que recebem tratamento

º =tiº
V=-==:::=
associado, os pacientes submetidos à monoterapia apresentam maior adesão
e menor número de efeitos adversos. Se as crises não forem controladas com
o primeiro fármaco, deve ser considerada a monoterapia com um anticonvul­
sivante alternativo ou vários ou a estimulação do nervo vago (Figura 15.5). O Náuseas
conhecimento dos anticonvulsivantes disponíveis, e seus mecanismos de ação, e êmese
farmacocinética, potencial de interação com outros fármacos e efeitos adversos
é essencial para o tratamento bem-sucedido do paciente. Há pacientes que
requerem a associação de medicamentos para o controle das convulsões.
v==�
Sedação e
V. FÁ RMACOS ANTIEPIL ÉTICOS PRIMÁ RIOS sonolência

Durante os últimos vinte anos, a Administração de Fármacos e Alimentos dos

EUA (FDA) aprovou muitos novos antiepiléticos. Alguns destes fármacos têm
vantagens em comparação com os anticonvulsivantes aprovados antes de 1990
em termos de farmacocinética, tolerância e risco de interações fármaco-fármaco.
A relação de fármacos aprovados desde 1990 inclui gabapentina, /acosamida, Ataxia
lamotrigina, /evetiracetam, oxcarbazepina, pregabalina, rufinamida, tiagabina,
topiramato e zonisamida. Estes são denominados de "segunda geração" quan­
do comparados com os antigos antiepiléticos, como carbamazepina, divalproex,
etosuximida, fenobarbital, fenitoína e ácido valproico. Contudo, os estudos clíni­ V
cos falharam em fornecer evidências que os fármacos de segunda geração são
significativamente melhores do que os fármacos antigos em termos de eficácia
e ausência de efeitos adversos. Por essa razão, os fármacos mais comumen­
te usados são descritos em ordem alfabética, em vez de tentar ordená-los por
eficácia. A Figura 15.6 mostra os efeitos adversos comuns dos antiepiléticos.
Os fármacos que têm aumento do risco de comportamento e de pensamentos
suicidas trazem uma advertência do FDA em tarja preta na bula. a+
Hiponatremia
A. Benzodiazepínicos
Os bezodiazepínicos se ligam aos receptores GABA inibitórios para redu­
zir a taxa de disparos. Diazepam e lorazepam são usados com maior fre­
quência como fármacos auxiliares nas crises mioclônicas, bem como nas
crises parciais e nas tônico-clônicas generalizadas. O lorazepam (ver p. Ganho ou
1 1 4) tem meia-vida farmacocinética menor, mas permanece mais tempo perda de
massa corporal
no cérebro do que o diazepam. O diazepam está disponível para admi­
nistração retal para evitar ou interromper crises ou salvas tônico-clônicas
generalizadas prolongadas. Outros benzodiazepínicos podem ser usados
no tratamento de várias epilepsias, mas devem ser empregados somente
depois que a tentativa com monoterapia ou associação da maioria dos
outros fármacos anticonvulsivantes falharem. Teratogenicidade

B. Carbamazepina
A carbamazepina reduz a propagação dos impulsos anormais no cérebro,
bloqueando os canais de sódio, inibindo, assim, a geração de potenciais V
de ação repetitivos no foco epiléptico e evitando seu alastramento. Ela é
Osteoporose
eficaz no tratamento das crises parciais e das tônico-clônicas generalizadas
secundárias. Ela também é usada no tratamento da neuralgia do trigêmio
e no distúrbio bipolar. A carbamazepina tem absorção lenta e errática após
administração via oral e pode variar de genérico para genérico, resultando
em amplas variações de concentração sérica. Ela induz sua própria bio­ Figura 15.6
transformação e tem um metabólito ativo. A carbamazepina é substrato da Principais efeitos adversos dos fárma­
CIP3A4 com menor biotransformação pela CIP1A2 e CIP2C8. O metabólito cos anticonvulsivantes.
186 Clark, Finkel, Rey & Whalen

epóxido corresponde a 25°/o da dose, é ativo e pode ser inibido por fárma­
CIP1A2 cos que inibem a UDP-glicuronosiltransferase (UGT), levando à toxicidade
Carbamazepina (Figura 15.7). A carbamazepina é um indutor das famílias de isoenzimas
CIP1A2, CIP2C e CIP3A e da enzima UGT, que pode aumentar a depuração
CIP2C8 e reduzir a eficácia dos fármacos que elas biotransformam. Ela não é bem
Carbamazepina tolerada por idosos da mesma forma que outros anticonvulsivantes disponí­
veis. Pode ser detectada hiponatremia em alguns pacientes, particularmente
CIP2C9 em idosos, o que pode indicar a necessidade de troca de fármaco. Erupção
Carbamazepina cutânea característica pode se desenvolver no início do tratamento, mas
Diva/proex
não exige troca de fármaco. A carbamazepina não deve ser prescrita para
Fenobarbital
Fenitoí
na
pacientes com crises de ausência, porque ela pode aumentá-las.

CIP2C19 C. Etosuximida
Diva/proex A etosuximida reduz a propagação da atividade elétrica anormal no cé­
Felbamato rebro, mais provavelmente inibindo os canais de cálcio tipo T. Ela é eficaz
Fenobarbital
somente no tratamento das crises de ausência generalizadas primárias
Fenitoína
Zonisamida (ver Figura 15.5.). O uso da etosuximida é limitado devido ao seu espec­
tro muito estreito.

CIP3A4 D. Felbamato
Carbamazepina
Etosuximida
O felbamato apresenta um amplo espectro de ação anticonvulsivante. Múl­
Tiagabina tiplos mecanismos são propostos para sua ação, incluindo 1 ) bloqueio dos
Zonisamida canais de sódio dependentes de voltagem; 2) competição pelo local de li­
gação do coagonista glicina no receptor de NMDA; 3) bloqueio dos canais
UDP-glicurosoniltransferase de cálcio e 4) potenciação das ações do GABA. O felbamato é um inibidor
Diva/proex dos fármacos biotransformados pela CIP2C19 e [3-oxidação (Figura 15.7) e
Lamotrigina induz os fármacos biotransformados pelo CIP3A4. Ele é reservado para uso
Lorazepam em epilepsias refratárias (particularmente a síndrome Lennox-Gastaut) de­
vido ao risco de anemia aplástica (cerca de 1 :4.000) e insuficiência hepática.
Figura 15.7 E. Gabapentina
Biotransformação dos fármacos anti­
A gabapentina é um análogo do GABA. Contudo, ela não atua nos re­
convulsivantes pelas CIP.
ceptores GABA, não potencializa as suas ações e nem é convertida em
GABA. Seu mecanismo de ação preciso segue desconhecido. Ela é apro­
vada como tratamento auxiliar para crises parciais e no tratamento da
neuralgia pós-herpética. A gabapentina apresenta farmacocinética não
linear (ver p. 14) devido à sua captação do intestino por um sistema de
transporte saturável. Ela não se liga às proteínas plasmáticas e é excreta-
,

da inalterada pelos rins. E necessário diminuir sua dosagem nas doenças

renais. A gabapentina é bem tolerada pela população idosa com crises
parciais devido aos seus efeitos adversos relativamente leves. Ela é tam­
bém uma boa escolha para os pacientes idosos devido a poucas ou total
ausência de interações farmacocinéticas.

F. Lacosamida
A lacosamida in vitro afeta canais de sódio disparados por voltagem re­
sultando na estabilização de membranas neuronais hiperexcitadas e ini­
bição de disparos neuronais repetitivos. A /acosamida se liga à proteína 2
mediadora da resposta colapsina (P2MRC), uma fosfoproteína expressa
princiaplmente no sistema nervoso e envolvida na diferenciação neuronal
e controle do crescimento axonal. A função da ligação da P2MRC no con­
trole das convulsões é desconhecido. A /acosamida está aprovada para o
tratamento auxiliar de convulsões parciais. Em triagens clínicas, causou
euforia similar à produzida pelo alprazolam e é rotulada como fármaco
controlado (Relação V). Está disponível como uma formulação injetável.
O efeito adverso mais comum que limita o tratamento inclui tonturas, ce­
faleia e fadiga.
 Farmacologia Ilustrada 187

G. Lamotrigina
A lamotrigina bloqueia os canais de sódio, bem como os canais de cálcio
alta voltagem-dependentes. Ela é eficaz em uma variedade de tipos de con­
vulsões, incluindo crises parciais, generalizadas, crises de ausência típicas
e síndrome de Lennox-Gestaut. Ela também é aprovada para uso no distúr­
bio bipolar. A lamotrigina é biotransformada principalmente a N2 glicuroní­
deo pela via da UGT. A sua meia-vida (de 24 a 35 horas) é reduzida pelos
fármacos indutores de enzimas (p. ex., a carbamazepina e a fenitoína) e
aumentada em mais de 50°/o pelo acréscimo de valproato. A dosagem de
lamotrigina deve ser reduzida ao adicionar o valproato ao tratamento, a me­
nos que o valproato esteja sendo acrescentado em pequena dosagem para
reforçar a concentração sérica de lamotrigina. Foi registrado que a eleva­
ção rápida da concentração sérica de lamotrigina causa erupções cutâneas,
que, em alguns pacientes, pode evoluir para uma reação grave, ameaçadora
à vida. A lamotrigina também é bem tolerada pela população idosa com
crises parciais devido aos seus efeitos adversos relativamente pequenos.

H. Levetiracetam
O levetiracetam é aprovado para o tratamento auxiliar de crise de ataque
parcial, crises mioclônicas e crises tônico-clônicas primárias generaliza­
das em adultos e crianças. O mecanismo exato de ação anticonvulsivante
é desconhecido. O fármaço demonstra alta afinidade por uma proteína
vesicular sináptica (SV2A). Em camundongos, isso foi associado com po­
tente ação anticonvulsiva. Ele é bem absorvido por via oral e excretado
na urina e com a maior parte (66°/o) inalterada. O levetiracetam não inte­
rage com os sistemas metabólicos CIP ou UGT. Os efeitos adversos mais
frequentes incluem tontura, distúrbios do sono, cefaleia e fraqueza.

1. Oxcarbazepina
A oxcarbazepina é um pró-fármaco que é rapidamente reduzido ao meta­
bólito 1 0-monoidróxi (MHD), responsável pela atividade anticonvulsivante.
O MHD bloqueia canais de sódio prevenindo o alastramento das descargas
anormais. A modulação dos canais de cálcio também é uma das hipóteses.
A oxcarbazepina está aprovada para uso em adultos e crianças com crises
de ataque parcial. Ela é uma indutora menos potente do CIP3A4 e do UGT
do que a carbamazepina. O perfil de efeitos adversos é similar ao dos outros
antiepiléticos. Pode causar náusea, êmese, cefaleia e distúrbios visuais.

J. Fenobarbital Quando o sistema de hidroxilação

hepático seaumentos
pequenos torna saturado,
nagrande
dose de
::J
O fenobarbitalfoi sintetizado em 1902 e introduzido no mercado em 1912 fenitoína provocam um
por Bayer. Seu mecanismo de ação primário é a potenciação dos efeitos � 30 aumento na concentração
inibitórios dos neurônios mediados por GABA (ver p. 1 1 3). Em epilepsia, -
::1. plasmática do fármaco.
o fenobarbital deve ser usado primariamente no tratamento do estado m
u
;:!
epiléptico. •m
� 20
-

'B.
e.
K. Fenitoína e fosfenitoína o

�e 10
Be
A fenitoína bloqueia os canais de sódio voltagem-dependentes, ligando­
8
-se seletivamente ao canal no estado inativo e tornando lenta a sua re­
cuperação. Em concentrações muito elevadas, a fenitoína pode bloquear
também os canais de cálcio voltagem-dependentes e interferir na libe­ o 400 800
ração de neurotransmissores monoaminérgicos. A fenitoína é eficaz no
tratamento das crises parciais, das tônico-clonicas generalizadas e no
Dosagem de fenitoína (mg/dia)
tratamento do estado epiléptico (Figura 1 5.5). Ela se liga em 90°/o à al­
bumina do plasma e é indutora dos sistemas enzimáticos CIP2C, CIP3A Figura 15.8
e UGT acelerando a biotransformação dos fármacos que são substrato Efeito não linear da dosagem de fenitoí­
desses sistemas. A fenitoína apresenta biotransformação enzimática que na sobre a sua concentração plasmática.
188 Clark, Finkel, Rey & Whalen

satura em baixas concentrações plasmáticas; por isso, ter conhecimento

da farmacocinética de ordem zero e das variáveis da população é impor­
tante para fazer o ajuste da dosagem. Pequenos aumentos na dose diária
podem produzir grande aumento na concentração plasmática, resultando
em toxicidade induzida (Figura 15.8). Ocorre depressão do SNC, parti­
cularmente no cerebelo e no sistema vestibular, causando nistagmo e
ataxia. Os idosos são muito suscetíveis a este efeito. Hiperplasia gengival
pode levar ao crescimento da gengiva sobre os dentes (Figura 1 5.9). O
uso por tempo prolongado pode levar ao desenvolvimento de neuropatias
periféricas e osteoporose. Embora a fenitoina seja o fármacos mais usa­
do contra a epilepsia mundialmente devido ao seu baixo custo por com­
primido, o custo do tratamento pode ser muito maior quando se considera
o seu potencial para grave toxicidade e efeitos adversos.
A fosfenitoína é um pró-fármaco que rapidamente é convertido em feni­
toína no sangue, alcançando altos níveis de fenitoína em poucos minu­
tos. A fosfenitoína também pode ser administrada por via IM. Entretanto,
Figura 15.9 a fenitoína sódica nunca deve ser administrada por essa via, pois pode
causar lesão tissular e necrose. A fosfenitoína é o fármaco de escolha, e o
Hiperplasia gengival em paciente trata­ padrão para a administração, IV e IM. Devido a denominações com sons
do com fenitoína. e apresentações similares, há risco de ocorrerem erros de prescrições. A
denominação registrada da fosfenitoína é Cerebyx® que pode ser confun­
dida facilmente com Celebrex®, um inibidor de ciclooxigenase-2, ou com
Celexa®, um antidepressivo.

L. Pregabalina
A pregabalina se liga ao local a2-õ, uma subunidade auxiliar do canal
de cálcio disparado por voltagem no SNC, inibindo a liberação do neu­
rotransmissor excitatório. A função exata que isso tem no tratamento é
desconhecida, mas o fármaco comprovou eficácia nas crises de ataque
parcial, dor neuropática associada com a neuropatia periférica diabética,
neuralgia pós-herpética e fibromialgia. Mais de 90°/o da pregabalina é eli­
minada por via renal, sem indicação de envolvimento do CIP. Sonolência,
visão borrada, aumento de massa corporal e edema periférico foram ob­
servados.

M. Rufinamida
A rufinamida in vitro atua nos canais de sódio. Está aprovada para o
tratamento auxiliar de convulsões associadas com a síndrome Lennox­
-Gastaut em crianças com mais de 4 anos e em adultos. A rufinamida é
um inibidor fraco da CIP2E1 e um indutor fraco da CIP3A4. Os alimentos
aumentam a absorção e a concentração pico no soro. As concentrações
séricas de rufinamida são afetadas por outras medicações anticonvulsi­
vas. Ela é induzida por carbamazepina e fenitoína e inibida quando ad­
ministrada com valproato. Mulheres usando anticoncepcionais devem ser
alertadas da possível ineficácia quando usado simultâneo com rufinami­
da. Os efeitos adversos incluem o potencial para diminuição do intervalo
QT. Pacientes com síndrome familiar de QT curtos não devem ser trata­
dos com rufinamida.

N. Tiagabina
A tiagabina bloqueia a captação de GABA pelos neurônios pré-sináp­
ticos, permitindo que haja uma maior quantidade de GABA disponível
para ligação com o receptor; assim, aumenta a atividade inibitória. A tia­
gabina é eficaz na diminuição do número de crises em pacientes com
epilepsia de ataques parciais. A ligação à albumina e à glicoproteína-a1
ácida é maior que 95°/o. A biotransformação é feita principalmente pela
família CIP3A de enzimas. Os efeitos adversos incluem cansaço, tonturas
 Farmacologia Ilustrada 189

e distúrbios gastrintestinais. Há indicações da vigilância após o início da

comercialização, que ocorreram crises em pacientes que não apresenta­
vam epilepsia quando o fármaco foi usado. A tiagabina não foi aprovada e
nem deve ser usada para nenhuma outra indicação.

O. Topiramato
O topiramato possui várias ações que devem contribuir no seu amplo es­
pectro de atividade anticonvulsivante. Ele bloqueia canais de sódio volta­
gem-dependentes e demonstrou-se que aumenta a freq uência de abertura
dos canais de cloro ligando-se ao receptor GABAA. Correntes de cálcio
de alta voltagem (tipo L) são reduzidas pelo topiramato. Ele é um inibidor
de anidrase carbônica e pode atuar em receptores glutamato (NMDA). O
topiramato é eficaz e aprovado para uso em epilepsias parciais e primárias
generalizadas. Ele também é aprovado no tratamento da enxaqueca. O to­
piramato é eliminado por via renal e também tem metabólitos inativos. Ele
inibe a CI P2C19 e é induzido pela fenitoína e carbamazepina. Foi descrito
que a lamotrigina causa aumento da concentração de topiramato. A coad­
ministração do topiramato diminui o etinilestradiol. Por isso, mulheres que
recebem este fármaco devem ser aconselhadas a usar métodos adicionais
para controle da natalidade. Os efeitos adversos incluem sonolência, per­
da de massa corporal e parestesias. Foi descrita uma maior incidência de
cálculos renais do que na população não tratada. Glaucoma, oligo-hidrose
e hipertermia também foram observados. O último está especificamente
relacionado com a atividade da anidrase carbônica.
,

P. Acido valproico e divalproex

O ácido valproico está disponível como ácido livre. O divalproex sódico
é a associação de valproato de sódio e ácido valproico que é convertido
em valproato quando alcança o TGI. Ele foi desenvolvido para melhorar
a tolerância gastrintestinal do ácido valproico. Todos os sais disponíveis
são equivalentes em eficácia (ácido valproico e valproato de sódio) . Os
produtos comerciais estão disponíveis em formulações com múltiplos QI
sais, dosagens e com liberação prolongada. Por isso, o risco de erros de
médio
Carbamazeplna • 97
medicação é elevado, sendo essencial estar familiarizado com todas as
preparações. O mecanismo de ação proposto inclui o bloqueio de canais Lamotrlglna • 100
de sódio, bloqueio de transaminase GABA e ação no canais de cálcio do Fenitoína 98
tipo T. Estes variados mecanismos proporcionam um amplo espectro de Valproato 87
atividade contra as crises. Estes fármacos são eficazes para o tratamento 80 85 90 95 100 105
de crises parciais e generalizadas primárias. O valproato inibe o metabo­ QI médio aos 3 anos
lismo dos sistemas CIP2C9, UGT e epóxido hidrolase (ver Figura 15.7). O
valproato se liga à albumina (mais de 90°/o), o que causa uma interação
significativa com outros fármacos que se ligam fortemente a proteínas. A exposição ao valproato úterdoo está
n
o
associada ao aumento do risco
Toxicidade hepática rara pode causar aumento das enzimas hepáticas no comprometimento das funções
plasma, que devem ser monitoradas frequentemente. A teratogenicidade cognitivas aos 3 anos de idade, quando
comparado com outros fármacos
também é uma grande preocupação. As mulheres em idade de gestação antiepiléptlcos comumente usados.
devem ser tratadas com outros fármacos e ser informadas sobre o poten­ O valproato não deve ser usado em
cial de defeitos genéticos, incluindo anormalidades comportamentais e
mulheres com potencial de engravidar.
cognitivas (Figura 15.1 O) e defeitos de tubo neural.
Figura 1 5.1 O
Q. Vigabatrina
Função cognitiva aos 3 anos de idade
A vigabatrina atua como inibidor irreversível da ácido 'Y-aminobutírico depois de exposição fetal a altas do­
transaminase (GABAT) . A GABAT é a enzima responsável pela meta­ sagens de fármacos antiepilépticos.
bolização do GABA. A vigabatrina está associada com efeitos adversos A média (quadrado preto) e 95% do in­
como a perda leve a moderada do campo visual em 30o/o ou mais dos tervalo de confiança (linhas horizontais)
pacientes. A vigabatrina só está disponível por meio de farmácias que são mostrados para QI de crianças em
participam do Programa SHARE (1 88845 SHARE). Os médicos devem função dos fármacos antiepilépticos.
se registrar no SHARE para prescrever a vigabatrina. QI = quociente de inteligência.
190 Clark, Finkel, Rey & Whalen

rJ
R. Zonisamida
A zonisamida é um derivado sulfonamida com amplo espectro de ação.
Um gerador de pulsos
o implantado conecta aos Tem múltiplos efeitos no sistema neuronal, aceitos como envolvido na
elo enervo
trodosvago.
que circulam geração das crises, incluindo bloqueio dos canais de sódios voltagem-de­
pendentes e correntes de cálcio tipo-T. Ela tem atividade limitada sobre a
Ogeraestipulmulsosadorelédotricnervo vago anidrase carbônica. A reação cruzada com outras sulfonamidas deve ser
estimulam o nervo vago. os que revisada, e seu emprego monitorado em pacientes com registro de aler­
gias. A zonisamida está aprovada para pacientes com crise parcial. Ela
é biotransformada pela isoenzima CI P3A4 e pode, em menor extensão,
ser afetado pela CIP3A5 e CIP2C19. Além dos efeitos adversos típicos no
SNC, o fármaco pode causar cálculos renais. Foi registrada oligo-hidrose,
e os pacientes devem ser monitorados quanto ao aumento na temperatu­
ra corporal e redução da sudoração.

VI. ESTIMULAÇAO DO NERVO VAGO

-

*-- Eletrodos ___,

-. Nervo vago _J A estimulação vagai (EV) requer o implante cirúrgico de um pequeno gera­
dor de impulsos com bateria e eletrodos para estimulação (Figura 1 5 . 1 1 ). O
Gerador aparelho é implantado e os eletrodos enrolados no nervo vago do paciente.
de pulsos Este tratamento foi aprovado em 1997. O aparelho também está aprovado
para tratamento da depressão. O mecanismo de ação é desconhecido. Como
há o envolvimento difuso com circuitos neuronais, há uma variedade de me­
Essa
ativesti
apode dademulelaaséção
icausar tricricaelsanormal
étrica previquene canismos pelos quais ele pode exercer seu efeito no controle de crises. A EV
es. é eficaz no tratamento das crises de ataques parciais e permite a redução
do tratamento farmacológico em alguns casos. Ela é uma alternativa para
Oquando
pacientepressente
ativa o esti a crimsule.ador pacientes que se revelam refratários a vários fármacos, naqueles que são
sensíveis aos vários efeitos adversos dos anticonvulsivantes e nos que têm
dificuldade em aderir ao esquema de tratamento. Contudo, a EV é um proce­
m dimento invasivo e dispendioso.

�-;·
Biscoi)to
VII. ESTIMULAÇAO CEREBRAL PROFUNDA
-

....
� ir ,,,

A estimulação cerebral profunda (ECP) usa um aparelho tipo marca-passo para

lançar estímulos elétricos ao núcleo anterior do tálamo. O tratamento está apro­
Tiras de espagueti vado pelo FDA em condição de tratamento auxiliar para convulsões em adultos
com epilepsia refratária a medicamentos. A ECP também está aprovada pelo
FDA para o tratamento do mal de Parkinson avançado e o tremor essencial.
•

VIII. EPILEPSIA NA GESTAÇAO

-

Figura 15.1 1 Mulheres epilépticas com frequência se preocupam com a gestação e com o
Estimulação do nervo vago. A. Localiza­ efeito que a medicação pode ter no desenvolvimento fetal. O planejamento é o
ção do estimulador implantado. B. Tama­ componente mais importante. Todas as mulheres que consideram a gestação
nho do aparelho. devem receber dosagens elevadas de ácido fálico antes da concepção. Dival­
proex e os barbitúricos devem ser evitados. O tratamento das mulheres com
divalproex e barbitúricos deve ser trocado para outro fármaco antes da gesta­
ção, se possível. Se as crises estão controladas, a medicação de manutenção
pode ser reduzida, se possível, para a menor dosagem que garanta o controle.
Se as crises não estão controladas, a medicação e as dosagens devem ser
ajustadas antes da gestação, se possível. A frequência e a gravidade das cri­
ses pode se alterar durante a gestação. É importante ser acompanhada pelo
obstetra e pelo neurologista. Nos EUA, todas as gestantes com epilepsia são
estimuladas para registrar-se no AED (Antiepileptic drug) Pregnancy Registry.
A Figura 1 5.12 resume mecanismos, efeitos adversos e comentários clínicos
dos fármacos antiepiléticos.
 Farmacologia Ilustrada 191

• •

FÁRMACO MECANISMO DE AÇÃO EFEITOS ADVERSOS E COMENTÁRIOS

Hiponatremia, sonolência, fadiga, tonturas e visão turva. O uso também está associado
Carbamazepina Bloqueia canais de Na• com síndrome de Steven-Johnson. Discrasias do sangue: neutropenia, leucopenia,
trombocitopenia, pancitopenia e anemias.
Aumento de massa corporal, facilidade de lesões, náuseas, tremores, queda de pelos,
Divalproex Mecanismo múltiplo distúrbios TGI, lesão hepática, alopecia e sedação. Foram observados insuficiência
hepática, pancreatite e efeitos teratogênicos. Amplo espectro de atividade
anticonvul.siva.
Sonolência, hiperatividade, náuseas, sedação, distúrbios TGI, aumento de massa
Etosuximida Bloqueia canais de Ca2• corporal, letargia, LES e erupções. Podem ocorrer discrasias do sangue; deve ser feito
HCG periódico. A interrupção abrupta pode causar convulsões.
,.
Insônia, tonturas, cefaleia, ataxia, aumento de massa corporal e irritabilidade. Anemia
Felbamato Mecanismos múltiplos de ação aplástica e insuficiência hepática. Amplo espectro de atividade anticonvulsiva. Requer
o consentimento do paciente por escrito autorizando o uso.
I•
Hiperplasia gengival, confusão, fala enrolada, visão dupla, ataxia, sedação, tonturas e
Fenitoína Bloqueia canais de Na• hirsutismo. Síndrome de StevensJohnson, potencialmente fatal. Não recomendado
para uso crônico. E o tratamento primário para o estado epilético (fosfenitoína).
'

Gabapentina Desconhecido Leve sonolência, tonturas, ataxia, aumento de massa corporal e diarreia. Poucas
interações de fármacos. Cem por cento eliminados por via renal.

Lacosamida Mecanismos múltiplos de ação Tonturas, fadiga e cefaleia. Poucas interações de fármacos. Relação V (dos EUA).

Lamotrigina
Náusea, sonolência, tonturas, cefaleia e diplopia. Urticária (síndrome de Stevens-Johnson,
Mecanismos múltiplos de ação
potencialmente fatal), Amplo espectro de atividade antioonvulsiva.

Levetiracetam Mecanismos múltiplos de ação Sedação, tonturas, cefaleia, anorexia, fadiga, infecções e sintomas comportamentais.
Poucas interações com fármacos. Amplo espectro de atividade anticonvulsiva.

Bloqueia canais de Na•

Náuseas, urticária, hiponatremia, cefaleia, sedação, tonturas, vertigens, ataxia e
Oxcarbazepina
diplopia.

Pregabalina Mecanismos múltiplos de ação Aumento de massa corporal, sonolência, tonturas, cefaleia, aumento de massa
corporal, diplopia e ataxia. Cem por cento de eliminação renal.

Rufinamida Desconhecido Diminui o intervalo QT. Interações múltiplas com outros fármacos.

Sedação, aumento de massa corporal, fadiga, cefaleia, tremor, tonturas e anorexia.

Tiagabina Receptor GABA Múltiplas interações com outros fármacos.

Parestesia, perda de massa corporal, nervosismo, depressão, anorexia, ansiedade,

Topiramato Mecanismos múltiplos de ação tre.mores e queixas cognitivas, cefaleia, oligoidrose. Poucas interações entre fármacos.
Amplo espectro de atividade anticonvulsiva.

Perda de visão, sonolência, fadiga, neuropatia periférica, aumento de massa corporal.

Vigabatrina Ligação irreversível do GABA-T Disponível somente através do programa SHARE 1 •

Náuseas, anorexia, ataxia, confusão, dificuldade de concentração, sedação

Zonisamida Mecanismos múltiplos de ação parestesia e oligo-hidrose. Amplo espectro de atividade anticonvulsiva.

Figura 15.12
Resumo dos fármacos antiepilépticos. HGM 1= hemograma completo; GABA = ácido -y-aminobutírico; TGI = trato gastrin­
testinal; LES = lúpus eritematoso sistêmico. Programa nos EUA que autoriza o médico a usar este fármaco.
192 Clark, Finkel, Rey & Whalen

Questões para estudo

Escolha a resposta correta.

15.1 Um menino com 9 anos de idade foi encaminhado para
avaliação neurológica devido a episódios de aparente Resposta correta B. O paciente apresenta episódios de crises par­
=

"confusão". Desde o último ano a criança vem sofrendo
episódios durante os quais apresenta olhar vago e não
responde aos questionamentos. Alem disso, parece levar
vários minutos até que se recupere dos episódios. Qual
das denominações a seguir melhor descreve as crises
desse paciente?
A. Parciais simples
B. Parciais complexas
c. Tônico-clônicas
D. De ausências
E. Mioclônicas
15.2 Qual dos seguintes tratamentos seria o mais apropriado
para o paciente descrito na questão anterior?
ciais complexas. Esse tipo de crise prejudica a consciência e pode
ocorrer em qualquer faixa etária. Em geral, o olhar vago é acom­
panhado de comprometimento da consciência e da evocação. Se
questionado, o paciente pode responder de forma inapropriada ou
ininteligível. Movimentos automáticos são associados à maioria das
crises parciais complexas e envolvem a boca e a face (movimentos
de compressão dos lábios, mastigação degustação e deglutição),
membros superiores (movimentos de tatear, cutucar, dedilhar ou
apertar), vocalização (resmungos ou repetição de palavras e frases)
ou atos mais complexos (como caminhar ou misturar comida no pra­
to), podem estar presentes sinais sutis de lateralização (como sorriso
assimétrico).
Resposta correta B. O paciente sofreu várias crises, e o risco de não
=

iniciar o tratamento é substancialmente maior do que o risco de tratar

A. Etosuximida suas crises. Como o menino apresenta comprometimento da consciên­
B. Carbamazepina cia durante as crises, ele corre risco de lesão durante o episódio. mo­
A
C. Diazepam noterapia com fármacos primários é preferida para a maioria dos pa­
D. Carbamazepina mais primidona cientes. As vantagens da monoterapia incluem redução na frequência
de efeitos adversos, ausência de interações entre fármacos anticonvul­
E. Observar e aguardar sivantes, menor custo e maior adesão ao tratamento. A etsuximida e o
diazepam não são indicados para as crises parciais complexas.

15.3 O paciente descrito na Questão 1 5.1 foi tratado durante

seis meses com carbamazepina, mas recentemente voltou Resposta correta C. Dos fármacos citados, todos são aprovados
=

a apresentar crises e com maior frequência. Considera-se
acrescentar um segundo fármaco ao regime medicamen­
toso do paciente. Qual dos seguintes fármacos menos pro­
vavelmente apresentará interação farmacocinética com a
carbamazepina?
como auxiliares no tratamento de crises parciais complexas recorren­
tes, somente o levetiracetam não afeta a farmacocinética dos outros
anticonvulsivantes; nem as suas propriedades farmacocinéticas são
alteradas por outros fármacos significativamente. Entretanto, qual­
quer dos fármacos listados pode ser acrescentado dependendo do
,

planejamento e das características do paciente. E melhor considerar

a troca da carbamazepina pela lamotrigina, se existe a possibilidade
A. Topiramato
cia ao eletroencefalograma na Questão 15.1. O tratamento da epi­
do paciente ter epilepsia primária generalizada, pois não há referên­
B. Tiagabina
C. Levetiracetam lepsia é complexo, e o diagnóstico se baseia na anamnese e pode
D. Lamotrigina requerer reavaliação quando o tratamento medicamentoso falha ou
E. Zonisamida as crises aumentam.