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Moduladores Da Via de PI3K - AKT - MTOR e RAS - RAF-MEK-ERK e Imunomoduladores
Moduladores Da Via de PI3K - AKT - MTOR e RAS - RAF-MEK-ERK e Imunomoduladores
Moduladores da via de
PI3K/ AKT/ mTOR e RAS/RAF/MEK/ERK
Imunomoduladores
PI3K – Classe I
Membrana
Endossomos
Plasmática
PI3K – Classe III
▪ Classe III PI3K fosforila fosfatidilinositol (PI) para formar PI3P em locais
intracelulares específicos.
ATUAÇÃO:
Regula o destino e a função
dessas estruturas através LOCAIS ONDE ATUA:
da ligação a domínios Endossomos e estruturas
efetores distintos (por autofagocíticas iniciais
exemplo, domínios FYVE e
PX)
INTRODUÇÃO – AKT
Fonte: Manning, BD, & Cantley, LC (2007). Cell, 129 (7), 1261–1274.
AKT
▪ O alvo mecanístico sensor de nutrientes da via da rapamicina (mTOR) foi definido como
o principal condutor dos processos anabólicos que controlam o crescimento e a
proliferação celular.
▪ Componente central desta via de detecção de nutrientes essenciais, a sinalização
mTOR monitora a abundância de aminoácidos e também é sensível à depleção de
glicose.
▪ Ele se divide em dois complexos:
mTORC1 mTORC2
Os resíduos 1-1375 de mTOR não são tão bem definidos, quanto o resto
da proteína, mas técnicas de modelagem preditiva e informações de
quinases relacionadas sugerem que esta metade N-terminal da proteína
consiste de repetições HEAT[11].
A via RAS/RAF/MEK/ERK
MEK
Ras Proteina quinase ativada por
sarcoma de rato
mitogênio
Raf ERK
fibrossarcoma rapidamente Quinases reguladas por sinal
acelerado extracelular
INTRODUÇÃO – RAS
MEK 1 e 2
são proteínas quinases de dupla especificidade de tirosina e serina/ treonina.
MEK1
MEK é ativado para ser fosforilado por RAF em Ser218 e Ser222 em sua alça
de ativação
Os três membros da família Raf podem promover a ativação de MEK, mas sua
eficácia biológica é diferente
ERK1 ERK2
RAS/RAF/MEK/ERK
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7017232/
INTRODUÇÃO – RAS/RAF/MEK/ERK
- Proliferação e migração
celular
- Transporte e catabolismo
A desregulação da via PI3K , promove: de glicose
- Rearranjos do citoesqueleto
e angiogênese
MODULAÇÃO DA VIA:
Sinalização PI3K no câncer humano
Câncer Mama
Câncer Cólon
Câncer Gástrico
Câncer Cervical
Câncer Próstata
Câncer Pulmão
MODULAÇÃO DA VIA:
Sinalização PI3K no câncer humano
▪ São raras as mutações nas outras subunidades catalíticas p110β, p110γ e p110δ.
▪ E a superexpressão dessas subunidades catalíticas de tipo selvagem é suficiente
para induzir um fenótipo oncogênico em células cultivadas.
▪ Citocinas,
▪ Receptores de antígenos,
▪ Receptores de fator de crescimento e
▪ Receptores coestimuladores.
MODULAÇÃO DA VIA:
Sinalização PI3K no câncer humano
O bloqueio da PI3Kδ
aumenta a instabilidade Importante no
genômica por um desenvolvimento e
mecanismo dependente ativação das células
da citidina desaminase
T e B.
(AID) nas células B.
Receptores de fator de
Moléculas de crescimento de tirosina Oncogenes
adesão quinase
MEDICAMENTOS
MODULADORES
Inibidores de
PI3K /AKT / mTOR
RAS/RAF/MEK/ERK
Zhe Cao. Et al, Science direct ,2019
Zhe Cao. Et al, Science direct ,2019
Zhe Cao. Et al, Science direct ,2019
Zhe Cao. Et al, Science direct ,2019
Inibidores Duplos PI3K / mTOR
▪ Os inibidores duplos de PI3K / mTOR têm como alvo várias proteínas que
desempenham papéis fundamentais em uma variedade de tecidos normais.
Inibidores Duplos PI3K / mTOR
(International Journal of Head and Neck Science, v. 1, n. 2, p. 105-113, 2017- acesso 22/09/2020)
(Imunologia Celular e Molecular, Abul k. Abbas, 8ª edição)
Microambiente tumoral(TME)
Interleucina-2
PROLEUKIN®
Interleucina-2 recombinante (aldesleucina)
Propriedades Farmacodinâmicas
▪ Aumento da proliferação dos linfócitos T-helper;
▪ Indução da atividade de células assassinas;
▪ Indução da produção de interferon-gama.
Propriedades Farmacocinéticas
▪ Infusão intravenosa
▪ Metabolização renal
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Citocinas
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
▪ A IL-2 pode afetar as funções do SNC. Portanto, podem ocorrer
interações quando utilizados com psicofármacos;
▪ A administração concomitante de medicamentos com efeitos
nefrotóxicos, mielotóxicos, cardiotóxicos ou hepatotóxicos pode
aumentar a toxicidade nestes órgãos;
Citocinas
Interleucina-6
▪ A IL-6 desempenha um papel crítico na expansão e
diferenciação das células tumorais;
▪ Regula a proliferação, apoptose, metabolismo,
sobrevivência, angiogênese e metástase;
▪ Também pode modular a resistência terapêutica do tumor;
▪ A superexpressão foi relatada em vários tipos de câncer, como
câncer de mama;
▪ A regulação negativa de IL-6 está relacionada à melhor
resposta ao tratamento;
Citocinas
Interleucina 1
IL-1α e IL-1β
▪ Citocina inata pró-inflamatória que é crucial para resolver as
inflamações agudas. No entanto, em altos níveis podem
promover o desenvolvimento do tumor, conduzindo ativação de
NF-κB e a atividade da proteína quinase ativada por mitogênio
(MAPK);
Efeitos antitumorigênicos
▪ A aplicação de IL-1 recombinante exerceu efeitos antitumorais
em uma série de estudos em camundongos;
▪ Expansão de células T tumorais antígeno-específicas
Citocinas
Perspectiva clínica
Aticorpo monoclonal anti-IL-1β e anti-IL-1α
Anakinra
▪ Artrite Reumatoide;
▪ Inibe competitivamente a ligação de IL-1 ao seu receptor IL-
1Ra;
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Inibidores de Checkpoints
• Nivolumab (Opdivo)
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• Cemiplimab (Libtayo)
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Inibidores de Checkpoints
• Avelumab (Bavencio)
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• Durvalumab (Imfinzi)
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Inibidores de Checkpoints
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Inibidores de Checkpoints
Efeitos colaterais
• Diarréia
• Pneumonite (inflamação nos pulmões)
• Erupções e coceira
• Problemas com alguns níveis hormonais
• Infecções renais
Inibidores de Checkpoints
Vírus Oncolítico
Vacinas
Papilomavirus humano(HPV)
Tipos de vacinas
▪ Bivalente ▪ Quadrivalente
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Vacinas
Sipuleucel-T (Provenge)
Efeitos colaterais
▪ Calafrios;
▪ Mal-estar;
▪ Febre
▪ Astenia;
▪ Tontura ;
▪ Fadiga.
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Vacinas
Vírus Oncolíticos
▪ São vírus geneticamente modificados ou de ocorrência
natural que se replicam seletivamente nas células
cancerosas e as matam sem danificar os tecidos normais.
T-VEC (Imlygic®)
▪ Vírus herpes simplex modificado (HSV);
▪ Localmente injetável;
▪ Aprovado tratamento de melanoma
avançado;
Vacinas
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais comuns podem incluir:
▪ Calafrios;
▪ Fadiga;
▪ Sintomas semelhantes aos da gripe;
▪ Dor no local da injeção;
▪ Náusea;
▪ Febre;
CAR-T CELLS
Efeitos Colaterais
▪ YANG et al. Targeting PI3K in cancer: mechanisms and advances in clinical trials. Molecular
Cancer. December, 2019.
▪ LÓPEZet al. mTORC1 as a Regulator of Mitochondrial Functions and a Therapeutic Target in
Cancer.Front Oncol. December, 2019.
▪ DEGIRMENCI et al. Targeting Aberrant RAS/RAF/MEK/ERK Signaling for Cancer Therapy.
Cells. January, 2020.
▪ TARANTELLI et al. Is There a Role for Dual PI3K/mTOR Inhibitors for Patients Affected with
Lymphoma?.International Journal of Molecular Sciences. February, 2020
▪ SALLES, Silvana.Terapia inédita na América Latina devolve futuro a paciente com câncer
terminal.Jornal da USP. Outubro 2019.
▪ FDA approves CAR-T cell therapy to treat adults with certain types of large B-cell lymphoma.
U.S Food and Drug Administration. October, 2017.
▪ CAR T-cell Therapy and Its Side Effects. American cancer society.
REFERÊNCIAS
▪ ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv; Imunologia Celular e
Molecular, 8. ed.
▪ FDA approves nivolumab plus ipilimumab and chemotherapy for first-line
treatment of metastatic NSCLC. U.S Food and Drug Administration. Maio,2020.
Disponível em:
https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-nivolumab-plus-
ipilimumab-and-chemotherapy-first-line-treatment-metastatic-nsclc
▪ COLUMBIA UNIVERSITY MEDICAL CENTER. Immunotherapy: New Hope for
Patients with Advanced Lung Cancer. Disponível em:
http://newsroom.cumc.columbia.edu/blog/2015/03/12/immunotherapy-new-hope-
patients-advanced-lung-cancer/
▪ ZheCao, QianjinLiao, et Al. AKT and ERK dual inhibitors: The way forward?.
Sciencedirect ,2019. Diposnivel em
:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383519303209
REFERÊNCIAS
▪ Chappell WH, Steelman LS, Long JM, et al. Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR
inhibitors: rationale and importance to inhibiting these pathways in human health. Oncotarget.
2011;2(3):135-164. doi:10.18632/oncotarget.240
▪ Manning, BD, & Cantley, LC (2007). AKT/PKB Signaling: Navigating Downstream. Cell, 129 (7),
1261–1274.
▪ Martinez M, Moon EK. CAR T Cells for Solid Tumors: New Strategies for Finding, Infiltrating, and
Surviving in the Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2019;10:128. Published 2019 Feb 5.
doi:10.3389/fimmu.2019.00128
▪ Mantovani A, Barajon I, Garlanda C. IL-1 and IL-1 regulatory pathways in cancer progression and
therapy. Immunol Rev. 2018;281(1):57-61. doi:10.1111/imr.12614
▪ Baker KJ, Houston A, Brint E. IL-1 Family Members in Cancer; Two Sides to Every Story. Front
Immunol. 2019;10:1197. Published 2019 Jun 7.
▪ Bent R, Moll L, Grabbe S, Bros M. Interleukin-1 Beta-A Friend or Foe in Malignancies?. Int J Mol
Sci. 2018;19(8):2155. Published 2018 Jul 24. doi:10.3390/ijms19082155
REFERÊNCIAS