IMUNOLOGIA 4 SEMESTRE

BLOCO IMUNIDADE HUMORAL E SEUS MECANISMOS EFETORES

AULA 1 e 2 - ANTICORPOS - ESTRUTURA E MATURAÇÃO DO LINFÓCITO B
Capítulo 7 Abbinha- Respostas imunes humorais
Capítulo 12 Abbas - Ativação da Célula B e Produção de Anticorpos (falta ler esse capítulo)

IMUNIDADE HUMORAL (IH):

- Proteção - A imunidade humoral é mediada por anticorpos e funciona para neutralizar/eliminar
microrganismos extracelulares e toxinas microbianas.
- Componentes principais dos mecanismos efetores da IH = anticorpos e sistema complemento
- LB produzem anticorpos específicos para moléculas extracelulares e da superfície celular
(polissacarídeos, lipídios e proteínas)
- Os LB virgens identificam os antígenos, mas não produzem anticorpos, e a ativação dessas células
estimula a sua diferenciação em plasmócitos produtores de anticorpos.
- Os linfócitos B virgens expressam 2 classes de anticorpos ligados a membranas, imunoglobulinas M
e D (IgM e IgD), que funcionam como receptores para os antígenos.
- Componentes principais dos mecanismos efetores da imunidade humoral = anticorpos e sistema
complemento
- Patogênese - infecção estreptocócica/sequela cardíaca, hipersensibilidades tipo II e III, DAI (lúpus
eritematoso sistêmico
- Diagnóstico por meio do uso de anticorpos - doença de chagas, toxoplasmose, HIV - ELISA
- Imunoterapia por meio do uso de anticorpos - soro antiofídico, anticorpos monoclonais (linfoma -
estratégias vacinais

Bactérias extracelulares:
● Geram inflamação e liberam toxinas (na diferia inibe síntese proteica; na cólera interfere no
transporte de eletrólitos; no tétano inibe a transmissão neuromuscular).
● Anticorpos neutralizantes neutralizam muitas bactérias extracelulares
Vacinas:
● estimulam a IH
● poliomielite, hepatite A e B, tétano, difteria, pneumonia pneumocócica
Doenças causadas por anticorpos - Doença celíaca:
● enteropatia sensível ao glúten
● inflamação crônica da mucosa do intestino delgado, atrofia das vilosidades, má absorção e
deficiência nutricional induzem manifestações extraintestinais
● produção de anticorpos específicos ao glúten e anti-transglutaminase 2º do isotipo/classe
IgG e IgA
 ● tratamento (dietas c/ restrição ao glúten)

OBS: IMUNOGLOBULINAS
- imunoglobulinas específicas = possuem altos títulos de anticorpos específicos. São produzidas a
partir de plasma humano hiperimune (com altos títulos de determinados anticorpos. Usados via
intravenosa ou intramuscular. Ex: anti-hepatite B, anti-tétano.
- Imunoglobulinas poli-especificas = componente principal e a IgG. Via intravenosa. Indicadas em
terapias de reposição (imunodeficiências primárias/secundárias, síndrome de guillain-barré,
esclerose múltipla, miastenia gravis, asma brônquica, anemia hemolítica autoimune.

PRODUÇÃO DE LINFÓCITO B (estágios de maturação do linfócito B)

1. célula-tronco
2. célula pré-B - expressa cadeia pesada no citoplasma e expressa receptor pre-B
3. célula B imatura - passa a expressar IgM de membrana
4. célula B madura - expressa IgM e IgD e passa pela seleção positiva/negativa
5. célula B ativada - baixa taxa de secreção de Ig, troca de isotipo de cadeia pesada, maturação de
afinidade
6. célula B secretando anticorpo (plasmócito) - alta taxa de secreção de Ig e reduz Ig de membrana

LINFÓCITO B:

1) RECONHECIMENTO ANTIGÊNICO:
- O LB naive apresenta o receptor BCR (receptor de célula B), onde ele não precisa que o
antígeno seja apresentado a ele, pois ele já interage diretamente com o antígeno
- é uma APC.
2) PROLIFERAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DO LB:
- LB → diferenciação em Plasmócito → secreção de anticorpos IgM (plasmócito de vida cura)
- troca de isotipo IgG (troca a classe de imunoglobulina de cadeia pesada, passando a
secreção de anticorpos IgG - mas isso só ocorre com ajuda do LT CD4+) - plasmócito de
vida longa
- Maturação de afinidade pelo antígeno (exposição repetida a um antígeno gera anticorpos
com maior afinidade para o antígeno)
- LB de memória (IgG de alta afinidade)

OBS: A proliferação e diferenciação ocorre com ajuda dos LT auxiliares = papel importante na ativação
de LB e são potentes indutores da troca de classe de cadeia pesada e da maturação da afinidade.
ANTICORPO:
- globulina sintetizada por LB/plasmócitos após estímulo de um imunógeno e com a capacidade de
reagir com este de forma específicas
- ptns séricas - albumina e globulinas alfa1, alfa2, beta e gama.
- imunoglobulinas (Ig) - globulinas da fração gama
- IgG:
- 1 monômero de Ig
- 1 domínio variável e 3 domínios constantes
- possui 2 cadeia leve e 2 cadeia pesada
- especificidade, diversidade, afinidade e avidez
- porção Fc - funções efetoras
- IgM:
- pentamérica = 5 monômero de Ig
- 1 domínio variável e 4 domínios constantes
- IgA: dimérica + peça secretora
- IgE:
- monômero
- 1 domínio variável e 4 domínios constantes
- todo anticorpo é uma imunoglobulina
- superfamília Igs = IgG, TCR, MHC-I, CD4, CD28, ICAM-1
- sofrem polimorfismo
- diferentes classes/isotipos e variações nas estruturas da cadeia pesada (IgA, IgM, IgE…)
- alotipia - alotipos - estruturas diferenciam grupos populacionais e são herdadas segundo
leis mendelianas simples
- idiotipo - determinante antigênico único na região variável do anticorpo

FUNÇÕES EFETORAS DOS ANTICORPOS

- neutralização de microrganismos e toxinas (bloqueia a ligação do microrganismo/toxina com a
célula e impede a infecção com células adjacentes)
- opsonização (liga microrganismos aos receptores Fc de fagocios, ativando o fagoctio a fagocitar e
matar os microrganismos)
- ADCC - citotoxicidade celular dependente de anticorpo (liga microrganismos aos receptores Fc de
células NK). Ex: linfoma —> anticorpo monoclonal anti-CD20 e utilizado para tratar linfoma, maando
o LB tumoral.
- ativa o complemento => fagocitose de microrganismos opsonizados com fragmentos do
complemento (C3b), inflamação, lise de microrganismos
- IgG
- IgD = receptor antigênico de LB naive
OBS: Exemplo do Flavivirus - os anticorpos neutralizantes podem:
1) Pré-ataque: o anticorpo ataca o vírus antes que ele se ligue ao receptor impedindo a
ligação do vírus com o receptor da célula
2) Após-ataque: o anticorpo desacopla o vírus do receptor
3) Após o vírus entrar na célula, o anticorpo inibe a fusão do vírus com a membrana
endossomal, impedindo que ele passe para o citoplasma.

RESPOSTAS DOS ANTICORPOS:

De acordo com a necessidade do LT auxiliar:

a) Dependentes de T:
- Antígenos protéicos são processados nas APC e identificados pelos LT auxiliares (LT CD4+)
- Maior maturação da afinidade e respostas mais efetivas
- Os Antígenos protéicos não são multivalentes
- Células B-2 foliculares (nos folículos dos órgãos linfóides)
- Anticorpos de alta afinidade e isotipo trocado
- LB e plasmócitos de vida longa
- troca isotipica: IgM →IgG, IgA, IgE, IgD
b) Independentes de T:
- Antígenos não proteicos (polissacarídeos, lipídios) e outros são reconhecidos diretamente
pelos LB.
- Respostas mais simples
 - Os antígenos não proteicos contêm variedades multivalentes do mesmo epítopo, sendo
capazes de realizar uma ligação cruzada com diversos receptores de antígenos em uma
célula B específica, estimulando os LB a se proliferarem sem necessidade dos LT CD4+.
- Células B-1 (tecidos mucosos (intestino), peritônio) e Células B da zona marginal (polpa
branca baço)
- Plasmócitos de vida curta
- só produz IgM
- Os antígenos não proteicos são incapazes de se ligar ao MHC
- Ex: bactérias encapsuladas

De acordo com as subsequentes exposições a um antígeno:

1) Respostas primárias
- atraso após imunização: 5-10 dias
- resposta de pico: menor
- isotipo de anticorpo: IgM>IgG
- afinidade do anticorpo: inferior e variável
2) Respostas secundárias
- é da célula B de memória
- atraso após imunização: 1-3 dias
- resposta de pico: maior
- isotipo de anticorpo: aumenta IgG, IgA,
IgE (troca de classe de cadeia pesada)
- afinidade do anticorpo: superior (maturação de afinidade)
ATIVAÇÃO DOS LB POR ANTÍGENOS:
- A transdução do sinal mediada pelo receptor de Ig requer a união (ligação cruzada) de duas ou
mais moléculas receptoras.
- As membranas da IgM e IgD são anticorpos de ligação que possuem regiões de ligação de
antígenos extracelulares altamente variáveis
- BCR = complexo receptor da célula B formado por duas proteínas (Igα e Igꞵ) com ligação não
covalente.
- A ligação cruzada dos receptores de imunoglobulina (Ig) das células B pelos antígenos desencadeia
sinais bioquímicos transduzidos pelas proteínas Igα e Igꞵ, ativando uma cascata de sinalização no
interior do LB: fosforilação de tirosina iniciais → ativação de intermediários bioquímicos, enzimas, e
de fatores de transcrição.
- Resultado da sinalização induzida por receptores nas células B = ativação dos fatores de
transcrição que mudam na expressão de genes cujos produtos proteicos estão envolvidos na
proliferação e na diferenciação das células.
- Além da ativação por antígenos nos receptores de imunoglobulina (Ig), ptns do sistema
complemento (resposta imune inata) e PAMPs também atuam na ativação de LB:
- o receptor CR2 (ou CD21) do LB se liga ao fragmento C3d da ptna C3 do sist
complemento e o receptor TLR se liga ao PAMP do microrganismo.

CONSEQUÊNCIAS DA ATIVAÇÃO DOS LB MEDIADA POR ANTÍGENOS:

- início da proliferação (mitoses - expansão clonal) e a diferenciação dos LB
- expressão aumentada dos receptores de citocina (LB responde as citocinas produzidas por LT
auxiliares)
- produção de mais IgM
- migração de LB p/ fora dos folículos linfóides (p/zona - interação com LT auxiliares)

OBS: A resposta é maior quando o antígeno é multivalente, apresenta ligação cruzada com diversos
receptores antigênicos e ativa fortemente o complemento,

INTERAÇÃO LT - B (Células B-2 foliculares) NAS RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS AOS

ANTÍGENOS PROTÉICOS:
- O antígeno protéico interage independentemente com LB e com LT CD4 +.
- Migração e encontro LT-LB (receptores de quimiocinas) inicialmente fora dos folículos:
a) LTCD4+ ↓expressão de receptores CCR7 e ↑CXCR5, enquanto que LB ↑expressão de CCR7
e ↓CCR5.
b) LB processa e apresenta o antígeno ao LT CD4+ via MHC II = LT CD4+ se desenvolve em
TFH (T helper folicular).
c) Interação de CD40L-CD40 = LT CD4+ expressam CD40L (que se liga ao CD40 do LB) e
secretam citocinas, que agem nos LB p/ iniciar a proliferação e a diferenciação dos
plasmócitos e produção de anticorpos Ig.
d) Proliferação de LB - formação de centros germinativos proliferativos que sofrem
hipermutação somática. Isso seleciona LB de alta afinidade, gera anticorpos de alta
afinidade, mudança de isotipo, plasmócitos de vida longa e LB de memória.
Apresentação de antígenos pelos LB aos LT auxiliares ocorre via MHC II e B7 (coestimulador):
1) antígeno - Ig
2) endocitose e processamento
3) epítopos (peptídeos antígenos) - MHC II - LT CD4+

MUDANÇA DE ISOTIPO (CLASSE) DE CADEIA PESADA:

- A Mudança de Isótipo aumenta as capacidades funcionais das respostas imunes humorais.
- A troca de isótipo de cadeia pesada é iniciada pela combinação de sinais mediados por CD40L e
citocinas que atuam nas células B estimuladas por antígenos.
- Na ausência de CD40 ou CD40L, as células B secretam apenas IgM e deixam de trocar para outros
isótipos.
- Os linfócitos B estimulados por antígenos podem-se diferenciar em:
- células secretoras de anticorpos IgM
- células que produzem diferentes isótipos de cadeia pesada da Ig (sob a influência do CD40L)
e das citocinas
OBS:
Helmintos:
- A IgE funciona para eliminar helmintos, agindo em conjunto com os eosinófilos, que são ativados
pela segunda citocina TH2, IL-5.
- A troca para a classe IgE é estimulada pela interleucina (IL)-4, produzida por T H2 e TFH.
Mucosas:
- citocinas como TGF-bea promovem a troca de isótipo com a IgA (principal isótopo produzido nos
tecidos linfóides mucosos.

MATURAÇÃO DE AFINIDADE:
- Ocorre nos centros germinativos dos folículos
linfóides.
- É o resultado da hipermutação somática dos
genes Ig nas células B em divisão, seguida pela
seleção de células B de alta afinidade pelo
antígeno exibido pelas células dendríticas
foliculares.
- As mutações dão origem a células B com
diferentes afinidades pelo antígeno.
- As células dendríticas foliculares (FDC) exibem o
antígeno pela ligação de imunocomplexos aos
receptores Fc ou a ptns C3b e C3d do
complemento ligadas aos receptores C3. Somente
LB capazes de identificar o antígeno são
selecionadas para sobreviver.
- LB também se ligam ao antígeno, processam-no e
o apresentam às células T auxiliares nos centros germinativos. À medida que
- Quanto mais anticorpos são produzidos, menor a qtde de antígeno disponível cai, de modo que
apenas as LB que expressam receptores com maiores afinidades podem-se ligar ao antígeno e são
selecionadas para sobreviver.
- Alguns LB se diferenciam em células de memória (não secretam anticorpos)
REGULAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS: RETROALIMENTAÇÃO DE ANTICORPOS
- Maioria LB morre por apoptose
- Algumas LB vida longa/memória
- retroalimentação de anticorpo: os anticorpos ligados aos antígenos (complexo antígeno-anticorpo)
inibem a produção de anticorpos pela ligação do complexo antígeno-anticorpo IgG ao Ig da célula B
e pela ligação da extremidade” Fc do anticorpo IgG ao receptor de Fc (FcγRII).
- Os receptores Fc bloqueiam os sinais de ativação do receptor de antígeno e terminam, assim, a
ativação das células B.