Nome da Farmácia Manual da Produção.

Título do POP: Da padronização de excipientes de cápsulas duras por algoritmo

utilizando o Sistema de Classificação Biofarmacêutica.
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1. Objetivo

Definir critérios técnicos para a escolha de excipientes para cápsulas duras,

considerando aspectos farmacotécnicos, biofarmacêuticos, incompatibilidades e utilizando
o algoritmo como ferramenta delineadora da decisão de escolha.

2. Procedimento

2.1. Requisitos prévios

2.1.1. O algoritmo aplica-se somente às preparações manipuladas na forma farmacêutica
cápsula dura, destinadas à administração pela via oral.
2.1.2.Para formulações contendo somente um fármaco, a escolha do excipiente deverá se
basear na proposição final delineada pelo fluxo de decisões relacionadas no algoritmo.
2.1.3.Para formulações contendo mais de um fármaco que apresentem proposições
diferentes e conflitantes de excipientes, o critério de escolha preferencial entre os
diferentes excipientes propostos pelo algoritmo deverá ser na direção de optar pela
sugestão de excipiente que atenda ao fármaco que apresente um requisito de excipiente
considerado mais crítico.
2.1.4.Os fatores considerados no algoritmo para a escolha de um excipiente em ordem
crescente de criticidade são: incompatibilidades (fármaco/excipiente), propriedades de
fluxo da mistura de pó a ser encapsulada, classificação biofarmacêutica
(solubilidade/permeabilidade), estabilidade do fármaco e da preparação (higroscopia).

Ordem Crescente de Criticidade: (Do mais crítico, para o menos crítico)

Incompatibilida Propriedades de fluxo Classificação Estabilidade do

des da mistura de pó a ser Biofarmacêutica Fármaco e da
→ → →
(fármaco/excipi encapsulada (solubilidade/permeab preparação
ente) ilidade (higroscopia.

2.1.5.As sugestões de excipientes proposta pelo algoritmo baseiam-se em critérios

técnicos, considerando aspectos farmacotécnicos e biofarmacêuticos. Contudo, não
substituem uma avaliação mais precisa da performance da formulação, realizada por
ensaios laboratoriais (ex. teste e perfil de dissolução) e/ou biológicos.

2.2.Procedimento propriamente dito:

2.2.1. Analisar os ingredientes da formulação, confrontando suas características com os
dados disponíveis no algoritmo (consultar algoritmo no Anexo I deste procedimento)
2.2.2.Verificar a presença ou não de ingrediente ativo considerado higroscópico (verificar
anexo II). Caso haja algum ingrediente higroscópico, escolher excipiente absorvente
compatível (verificar anexo II.

Anexo II.

Relação de Fármacos Higroscópicos e excipientes recomendados

Fármacos muito higroscópicos
L-carnitina, cloreto de magnésio, sulfato de neomicina.

Fármacos higroscópicos
Aminoácidos e seus sais: Ácido aspártico, ácido glutâmico, aspartato de arginina, glicina,
glutamina, alanina, arginina, cisteína, cistina, citrulina, fenilalanina, histidina, isoleucina,
leucina, lisina, metionina, ornitina, prolina, serina, taurina, tirosina, treonina, triptofano,
valina, asparagina, DL-metionina, L-acetilcarnitina e DL-carnitina.
Extrato seco de Hypericum perforatum (Jarsin extract®), extrato seco de Citrus
aurantium (Advantra Z®), Extrato seco de Valeriana oficinallis (valeriana), Cloridrato de
Ranitidina, betaína, .
Minerais aminoácidos quelatos: cálcio quelato, magnésio quelato, zinco quelato, fósforo
quelato, ferro quelato, potássio quelato (os demais minerais quelato embora sejam
também higroscópicos, estão presentes na formulação em concentrações menores e não
impactando em termos de higroscopia), fosfatidil serina, fosfatidilcolina.

Fármacos moderadamente higroscópicos

Anfepramona (somente a primeira e segunda sugestões) ,
Para os demais a seguir a partir da 3ª sugestão:
Anlodipino, extratos secos de fitoterápicos em geral (correlacionar ao extrato seco).

Excipientes para fármacos higroscópicos (usar as sugestões de excipientes em quantidade

adequada)

Nível de higroscopia
Sugestões de opções de excipientes
do fármaco
Fármacos muito 1ª. Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1-10% + Caolim
higroscópicos q.s.p. 100%
Ex. L-carnitina 2ª Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1-10% +Carbonato
de magnésio q.s.p. 100%
3ª Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1-10% + Óxido de
magnésio leve q.s.p. 100%
Fármacos higroscópicos 1ª .Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1-10% +estearato
Ex.demais aminoácidos de magnésio 1% + Fosfato de cálcio dibásico (Ditab®,
Emcompress®) q.s.p. 100%
2ª Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1-10% + Estearato
de magnésio 1% + Fosfato de cálcio tribásico q.s.p. 100%
Fármacos 1ª Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 3-10% + Talco
moderadamente farmacêutico q.s.p. 100% (indicado p/ anfepramona)
higroscópicos 2ª Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 3-10% + talco
farmacêutico 50%/ Celulose microcristalina 50% q.s.p. 100%
3ª Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1%+ Estearato de
magnésio 0,5% + Fosfato de cálcio dibásico 60% / Celulose
microcristalina q.s.p..100%
4ª Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) 1-10% + Manitol
75%/Celulose microcristalina 25% q.s.p. 100%

Caso não, seguir para o item 2.2.3 deste procedimento. Em formulações contendo
associações de fármacos com fármaco higroscópico, o critério de escolha de excipiente
deverá seguir as orientações estabelecidas no algoritmo para fármaco higroscópico.
2.2.3. Verificar se o ingrediente ativo apresenta requisito de excipiente contendo sistema
formador de matriz hidrofílica (verificar relação de fármacos no anexo III). Em caso
afirmativo, escolher a opção de excipiente compatível (ver anexo III). Caso negativo,
seguir para o item 2.2.4. deste procedimento. Este item é aplicável apenas a formulações
monodroga e a aplicação em outras situações deve ser analisada criteriosamente pelo
farmacêutico responsável.

Anexo III.

Relação de fármacos que necessitam serem manipulado com excipiente contendo

polímero formador de matriz coloidal (liberação lenta) e sugestões de excipientes com
sistema formador de matriz hidrofílica
 Pentoxifilina
 Ácido nicotínico (em dosagens superiores a 50mg)
 Ticlopidina

Sugestões de excipientes de liberação lenta por tamanho de cápsulas

Manipular somente em cápsulas de tamanho igual ou maior que a cápsula #1

Cápsulas # 1
1ª sugestão
Composição por cápsula
HPMC (Methocel® E4 premium)..........................100mg
Estearato de magnésio......................................2mg
Lactose monoidratada 50%/ Celulose microcristalina 50% q.s.p. 1 cápsula

2ª sugestão
Composição por cápsula
HPMC (Methocel® E4 premium)..........................100mg
Estearato de magnésio......................................2mg
Celulose microcristalina q.s.p. 1 cápsula

3ª sugestão
Composição por cápsula
HPMC (Methocel® E4 premium)..........................100mg
Estearato de magnésio......................................2mg
Amido de milho q.s.p. 1 cápsula

Cápsulas # 0
1ª sugestão por cápsula
Composição por cápsula
HPMC (Methocel®E4 premium)..........................140mg
Estearato de magnésio......................................3mg
Lactose monoidratada 50%/ Celulose microcristalina 50% q.s.p. 1 cápsula

2ª sugestão
Composição por cápsula
HPMC (Methocel® E4 premium)..........................140mg
Estearato de magnésio......................................3mg
Celulose microcristalina q.s.p. 1 cápsula

3ª sugestão
Composição por cápsula
HPMC (Methocel® E4 premium)..........................140mg
Estearato de magnésio......................................3mg
Amido de milho q.s.p. 1 cápsula

Cápsulas # 00
1ª sugestão por cápsula
Composição por cápsula
HPMC (Methocel® E4 premium)..........................200mg
Estearato de magnésio......................................4mg
Lactose monoidratada 50%/ Celulose microcristalina 50% q.s.p. 1 cápsula

2ª sugestão
Composição por cápsula
HPMC (Methocel® E4 premium)..........................200mg
Estearato de magnésio......................................4mg
Celulose microcristalina q.s.p. 1 cápsula

3ª sugestão
Composição por cápsula
HPMC (Methocel® E4 premium)..........................200mg
Estearato de magnésio......................................4mg
Amido de milho q.s.p. 1 cápsula

Cápsulas # 000
1ª sugestão por cápsula
Composição por cápsula
HPMC (Methocel® E4 premium)..........................280mg
Estearato de magnésio......................................5mg
Lactose monoidratada 50%/ Celulose microcristalina 50% q.s.p. 1 cápsula

2ª sugestão
Composição por cápsula
HPMC (Methocel® E4 premium)..........................280mg
Estearato de magnésio......................................5mg
Celulose microcristalina q.s.p. 1 cápsula

3ª sugestão
Composição por cápsula
HPMC (Methocel® E4 premium)..........................280mg
Estearato de magnésio......................................5mg
Amido de milho q.s.p. 1 cápsula

2.2.4.Verificar a classificação biofarmacêutica do(s) fármaco(s) presente(s) na

formulação. Para isto verificar a lista relacionada no anexo IV deste procedimento.
Anexo IV.

Classificação Biofarmacêutica de alguns fármacos

Fármaco Solubilidade Classe Dose No. dose
(mg/mL) biofarmacêutica posológica (Do)*
máxima
usual (mg)
Acarbose 33,0 III 100 0,012121212
Aceclofenaco 0,01 II 100 40,0
Acetazolamida 0,1 IV 250 10
Acetilcarnitina 1000 III 590 0,0024
Aciclovir 10 III 200 0,08
Ácido acetilsalicílico 3,33 III 500 0,601
Ácido ascórbico 100 III 1000,0 0,04
Ácido fólico 0,1 III 5 0,2
Ácido lipóico 33 III 200 0,0242
Ácido nalidíxico 0,1 IV 500 20
Ácido 0,01 II 100 66,66667
ursodesoxicólico
Ácido Valpróico 1,0 II 500 2,0
Albendazol 0,01 II 400 160
Alendronato de sódio 10 III 70 0,028
Allopurinol 0,1 IV 100 4
Alprazolam 0,01 I 2 0,8
Ambroxol 10 I 15 0,01
Amilorida, cloridrato 1 III 5 0,02
Amitriptilina, HCl 100 I 25 0,001
Amoxacilina 4 III 500 0,5
Anlodipino, besilato 1 I / III 10 0,04
Atenolol 26,5 III 100 0,015
Atorvastatina 0,01 II 10 32
Atropina, sulfato 2000 III 1 0,000002
Azatioprina 0,01 IV 50 20
Azitromicina 0,01 N/A** 600 240
Benserazida 33 III 50 0,006060606
Biperideno, HCl 1 I 2 0,008
Bisacodil 0,01 II 5 2,0
Bupropiona 33 I 100 0,012121212
Buspirona 33 N/A 10mg 0,0012
Captopril 100 III 25 0,001
Carbamazepina 0,01 II 200 80
Carbocisteína 0,1 IV 500 33,333332
Carbonato de lítio 10,0 N/A 300 0,12
Carvedilol 0,01 II 25 10
Celecoxib 0,01 II 400 160
Cetirizina, cloridrato 33 I 10 0,0012121212
Cetoprofeno 0,01 II 50 33,333336
Cetotifeno 1,0 I 1,0 0,006666667
Ciclofosfamida 33,0 III 25 0,003030303
Ciclofosfamida 40 III 25 0,0025
Ciclosporina 0,01 II 100 40
Cimetidina 1 III 200 0,80
Ciprofloxacina 10 III 250 0,1
Ciproterona 0,01 II 100 40
Citalopram, HBr 10 I 40 0,016
Claritromicina 0,01 N/A 500 200
Clofazimina 0,01 II 100 40
Clomifeno, citrato 1 I 50 0,20
Clomipramina, 100 I 25 0,001
cloridrato
Clonidina, HCl 80 I 0,3 0,000015
Cloranfenicol 2,5 III 250 0,4
Clorfeniramina, 160 I 4 0,0001
maleato
Cloroquina, difosfato 100 I 150 0,006
Clorpromazina, 1000 I 100 0,000
cloridrato
Clozapina 0,01 II 100 40,0
Codeína, fosfato 100 III 30 0,0012
Colchicina 33 III 0,5 0,0001
Dapsona 0,1 IV 100 4
Dexametasona 0,1 III ou I 0,5 4
Diazepam 0,01 II 5 2,0
Diclofenaco 0,1 II 25 1,6666666
Digoxina 0,01 I e III 0,25 0,1
Diltiazem,HCl 100 I 120 0,0048
Domperidona 0,1 I 10 0,4
Donezepila 33 I 100 0,006060606
Doxazosina, mesilato 1 I 6 0,032
Doxiciclina 0,1 IV 100 4
Enalapril 10,0 I 20 0,0080
Ergocalciferol 0,01 I 1,25 0,5
(vitamina D2)
Ergonovina 1,0 III 0,2 8,0000004E-4
Ergotamina, tartarato 0,3 I 1 0,0133
Escitalopram 10 I 40 0,016
Espironolactona 0,01 II 25 10
Espironolactona 0,01 II 25 10
Etinil estradiol 0,01 I 0,05 0,02
Famotidina 0,1 IV 20 1,3333334
Fenitoína (base) 0,01 II 50 20
Fenitoína sódica 100 I 100 0,004
Fenobarbital 1 III e I 100 0,4
Fenofibrato 0,01 II 200 80
Finasterida 0,1 I 5 0,2
Fluconazol 1 III 50 0,2
Fluoxetina, HCl 33 I 40 0,005
Flurbiprofeno 0,01 II 40 26,666668
Fluvoxamina 10 I 50 0,033333335
Furosemida 0,01 IV e II 40 16
Gabapentina 100 III 800 0,032
Genfibrozila 0,01 N/A 600 240
Glibenclamida 0,01 II 5 2
Glicazida 0,01 IV e II 80 32,0
Glimeperida 0,01 II 4,0 1,6
Glipizida 0,01 II e IV 10 4,0
Granissetrona 100,0 I 2 1,3333333E-4
Griseofulvina 0,1 IV e II 250 10
Haloperidol 0,01 II 5 2
Hidralazina, cloridrato 40 III 50 0,005
Hidroclorotiazida 1 III 50 0,2
Hidróxido de alumínio 0,01 N/A 500 200,0
Hidroxizina, cloridrato 100 N/A 50 0,0002
Ibuprofeno 0,01 II 400 160
Isoniazida 125 III 300 0,01
Isossorbida, dinitrato 1,089 N/A 5 0,0184
Isossorbida, 100 N/A 20 0,0008
monitrato
Isotretinoína 0,01 II 40 16,0
Ivermectina 0,0040 N/A 6 5,9999995
Lamotrigina 0,17 II 200 4,705882
Lansoprazol 0,01 N/A 30 12
Levamizol (base) 33,0 I 150 0,018181818
Levamizol, cloridrato 100 I 150 0,006
Levodopa 1 III 250 1,0
Levofloxacina 10 III 750 0,0666667
Levonorgestrel 0,01 I 0,75 0,3
Levotiroxina sódica 0,15 I 0,1 0,003
Lisinopril, 2H2O 33 III 20 0,0024242424
Loratadina 0,01 N/A 10 4
Lorazepam 0,08 I 5 0,25
Losartan potássico 100 III 100 0,004
Lovastatina N/R II 20 200
Mebendazol 0,01 II 500 200
Medroxiprogesterona, 0,01 II 10 4
acetato
Meloxicam 0.01 II e IV 15 6
Mesalazina 1,0 IV 250 1,6666666
Metformina, 100 III 500 0,02
cloridrato
Metildopa 10 III 250 0,1
Metilfenidato 0,01 II 20 8,0
Metilprednisolona 0,01 N/A 32 12,8
Metionina 33,0 III 250 0,030303031
Metoclopramida, 1000 III e I 10 0,00004
cloridrato
Metoprolol, tartarato 1000 I 100 0,0004
Metotrexato 0,01 III 2,5 1,0
Metronidazol 10 III 500 0,2
Minociclina, HCl 33 N/A 100 0,01
Mirtazapina 1 I 45 0,18
Morfina 33 III 10 0,001212121212
Nabumetona 0,01 II 500 200
Niacina 10 III 500 0,2
(ác. Nicotínico)
Niclosamida 0,01 II 500 200
Nicotinamida 100 III 50 0,002
Nifedipina 0,01 II 10 4
Nimesulida 0,01 II 100 40,0
Nistatina 4 III 100 0,1
Nitrofurantoína 0,19 IV 100 2,11
Noretindrona 0,01 I 1 0,4
Nortriptilina, HCl 33 N/A 75 0,009
Olanzapina 0,01 II 20 8,0
Ondansetrona 10 I / III 24 0,0096
Orlistat 0,01 II 120 48,0
Oxcarbazepina 0,01 IV 600 240
Oxibutinina, cloreto 100 I 5 0,0002
Oxicodona 0,01 IV 30 12,0
Paracetamol 0,1 IV 500 20
Paroxetina, HCl 1 I 40 0,16
Penicilamina 100 III 250 0,01
Pirantel 0,01 II 250 100
Piridoxina, cloridrato 222,2 III 25 0,0005
Pirimetamina 0,01 IV e II 25 10
Pravastatina sódica 33 I 80 0,00969697
Praziquantel 0,4 II 600 6
Prednisolona 0,1 I 5 0,2
Primaquina, fosfato 66,7 III e I 15 0,0009
Prometazina, 1000 I 25 0,0001
cloridrato
Propiltiouracil 0,1 IV 50 2,0
Propoxifeno, HCl 100 N/A 65 0,0026
Propranolol, 33 I 40 0,00
cloridrato
Pseudoefedrina, HCl 2000 III 60 0,00012
Quetiapina 1,0 II 300 1,2
Quinino 0,526 II 300 2,2813687
Quinino, sulfato 1,2 I 300 1
Raloxifeno,HCl 0,1 II 60 2,39999999
Ramipril 10 I 10 0,0040
Ranitidina 100 III 300 0,012
Reserpina 0,01 I 0,25 0,1
Retinol 0,01 II 110 44
Retinol, palmitato 0,01 II 110 44
Ribaverina 33,0 III 200 0,024242423
Riboflavina 0,1 III 5 0,2
Rifampicina 0,1 N/A 300 12,0
Risedronato, sódico 33 III 35 0,004
Risperidona 0,01 II 4 1,6
Rivastigmina 1000,0 I 6 2,4E-5
Rofecoxib 0,01 II 50 20,0
Roxitromicina 0,1 N/A 150 6,0
Salbutamol, sulfato 33 III 4 0,0005
Sertralina, HCl 3,8 I 100 0,11
Sildenafil, citrato 1 I 100 0,11
Sinvastatina 0,01 II 80 32
Sulfadiazina 0,08 IV 500 25
Sulfametoxazol 0,01 IV 400 160
Sulfassalazina 0,01 II 500 200
Sulfato ferroso 100,0 N/A 60 0,0024
Sumatriptano 100 III 100 0,0040
Tacrolimus 0,01 N/A 5 2
Tamoxifeno,citrato 0,01 II 20 13,33
Tansulosina 10,0 I/III 0,1 4,0E-5
Teofilina 1 IV 300 1,2
Terazosina 100 III 5 2,0E-4
Terbinafina 1,0 I 250 1,0
Tetraciclina, HCl 33 N/A 500 0,06
Tiamina 100 III 50 0,0020
Ticlopidina 0,01 II 100 66,66667
Topiramato 9,8 III 200 0,08163265
Tramadol, HCl 33 I 50 0,0060
Trazodona, HCl 10 N/A 300 0,12
Triantereno 0,01 N/A 100 40
Trimebutina 1,0 I 200 0,8
Trimetoprima 0,4 IV 200 2
Valsartan 0,01 II 320 128
Varfarina 1000 I 5 0,00002
Venlafaxina, HCl 572 I 100 0,001
Verapamil, cloridrato 83 I 80 0,004

Fonte: Kasim et al., 2004; Toshihide et al., 2004.

*O número dose (Do) é calculado a partir da seguinte equação:
Do Mo/Vo
=
Cs

M0 = dose posológica mais alta (para forma de liberação imediata).

Cs= solubilidade do fármaco em mg/mL.
V0 = 250mL
Nota: Fármacos com o número dose (Do) menor ou igual a 1 são definidos como
fármacos de alta solubilidade.
**N/A: não determinada ou não aplicável.
Caso o fármaco não esteja classificado (não esteja relacionado no Anexo I), considerar
apenas sua característica de solubilidade em um volume de 250mL de água. Caso o
mesmo seja solúvel considere o fármaco como classe I ou III e caso não seja solúvel
considere-o classe II. Formulação contendo fármaco Classe IV pode seguir o critério
descrito pelo algoritmo para esta classe ou ainda opcionalmente escolher o critério
relacionado para fármacos classe II, o qual também seria aplicável para a classe IV. Em
formulações que contenham associações de fármacos de diferentes classes
biofarmacêuticas, considerar a escolha de excipiente em função da classe do fármaco que
apresente maior limitação para sua absorção, desde que esta escolha seja compatível e
viável para a utilização na formulação. Por exemplo, se tivermos em uma única
formulação um fármaco Classe I associado com um outro Classe II, o critério para escolha
do excipiente que deverá preferencialmente ser escolhido deverá ser o do fármaco Classe
II (a solubilidade é o fator limitante para a absorção de fármacos classe II). Por um outro
lado, caso eu tenha por exemplo uma associação de um fármaco classe II com um
fármaco classe IV , o critério preferencial de escolha deverá ser o classe II, isto porque a
utilização de excipientes semi-sólidos ou líquidos requisitados pelos fármacos classe IV
nem sempre são convenientes ou viáveis para determinadas formulações. Este mesmo
critério vale também para uma situação em que houver por exemplo uma associação de
um fármaco classe I com um outro classe IV. Nesta situação o fármaco classe IV
apresenta a solubilidade e a permeabilidade como fator limitante para sua absorção e o
classe I não. Nesta situação, a escolha de um excipiente semi-sólido ou líquido também
pode não ser conveniente. Portanto, poderia-se também adotar excepcionalmente o
critério de escolha para fármacos classe II nesta situação.
2.2.5. Escolher a seguir, a opção do excipiente em função da dose total prescrita (ver
item 8.1.2 do anexo I). No caso de formulações contendo associações de fármacos,
somar a dose de cada fármaco presente e considerar o valor total da soma para fins de
escolha.
2.2.6. Após a escolha do excipiente inicialmente proposto pelo algoritmo em função dos
critérios anteriormente mencionados, analisar a existência de incompatibilidades
potenciais entre o fármaco e algum dos ingredientes presentes na composição do
excipiente (verificar anexo VI deste procedimento). Caso não haja incompatibilidade,
utilizar o excipiente proposto. Havendo incompatibilidade, substituir o ingrediente
incompatível presente na composição do excipiente por outro com a performance similar
mas que não apresente incompatibilidade (ver quadro de relação de excipientes no
algoritmo) e utilizar uma das sugestões de excipientes que não apresente
incompatibilidade.
2.2.7.Verificar se a formulação contém algum fármaco susceptível à degradação química
por oxidação. Consultar o anexo V deste procedimento (item 8.5). Caso haja a presença
de fármaco oxidável, utilizar um dos excipientes compatíveis relacionados neste mesmo
anexo. Caso não, manter excipiente escolhido anteriormente.
2.2.8. Verificar a necessidade de revestimento entérico das cápsulas. Para isto, consultar
o anexo III deste procedimento (item 8.3). Havendo necessidade do revestimento,
revestir as cápsulas com um filme polimérico gastrorresistente.