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Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Seminário de Biopatologia nº3


26 de Setembro de 2006

ATEROSCLEROSE, DOENÇAS DOS GRANDES E


PEQUENOS VASOS

Caros amigos e colegas,


Antes de se poderem deliciar com mais um seminário de Biopatologia, são necessárias
algumas instruções de navegação:
** A Comic Sans MS está o enunciado do seminário disponibilizado pelo serviço.
** A Times New Roman estão as respostas às perguntas propostas e alguma
informação retirada do Robbins and Cotran (7ª edição) e dos nossos apontamentos do
seminário.
Achamos que seria útil fazermos uma pequena introdução teórica (o que tanta falta faz
no seminário!) e ir fazendo umas achegas ao longo do seminário, para que os assuntos
não caiam do céu! Os esquemas usados nesta desgravada, e apresentados no seminário,
foram também retirados do Robbins and Cotran (7ª edição).
Não se assustem com o tamanho do seminário! Vão ver que tem muitas imagens!
Vá, não percam mais tempo! Hope you enjoy it ☺

INTRODUÇÃO

A arteriosclerose designa o espessamento e perda de elasticidade das paredes arteriais.


São reconhecidos 3 padrões de arteriosclerose, que variam na patofisiologia, clínica e
consequências patológicas:
• Aterosclerose: padrão mais frequente e mais grave Caracteriza-se por lesões na íntima
– ateromas ou placas fibroadiposas ou ateromatosas – que se projectam para o interior
do vaso, obstruem o lúmen vascular e enfraquecem a média subjacente.

Aterosclerose, doenças dos grandes e pequenos vasos 1


• Esclerose de calcificação media de Mönckeberg: depósitos de calcificação na
muscular das artérias em pessoas com idade superior a 50 anos.
• Arteriolosclerose: afecta pequenas artérias e arteríolas. Existem duas variantes
anatómicas, hialina e hiperplástica, ambas associadas com o espessamento da parede
dos vasos com estreitamento do lúmen que pode causar lesão isquémica.
Frequentemente associada à hipertensão e diabetes mellitus.

O processo chave da aterosclerose é o espessamento da íntima e a acumulação lipídica.


O ateroma ou placa ateromatosa consiste numa lesão focal aumentada inicialmente dentro da
íntima, tendo um núcleo lipídico (colesterol e ésteres de colesterol) grumoso, amarelo e
macio, coberto por uma cápsula fibrosa branca e firme. As lesões ateroscleróticas geralmente
envolvem apenas uma circunferência parcial da parede arterial e variam ao longo do
comprimento do vaso. Focais e escassamente distribuídas no início, as lesões ateroscleróticas
tornam-se progressivamente numerosas e difusas com o progresso da doença.
Nos humanos, a aorta abdominal está geralmente muito mais envolvida nestas lesões
do que aorta torácica e estas tendem a ser mais proeminentes à volta da origem dos principais
ramos. Por ordem decrescente (a seguir aorta abdominal) os vasos mais envolvidos são as
coronárias, as poplíteas, as carótidas internas e vasos do polígono de Willis.

Factores de Risco

A prevalência e severidade da doença entre indivíduos e grupos está relacionada com


vários factores, alguns constitucionais, mas outros adquiridos e potencialmente controláveis.

- Factores constitucionais:
Idade: Aterosclerose não é clinicamente evidente até à meia-idade ou mais tarde,
quando as lesões arteriais precipitam as lesões de órgãos. Entre os 40 e os 60 anos a
incidência de enfarte do miocárdio é elevada cinco vezes.
Sexo: Os homens são muito mais propensos para a aterosclerose e suas consequências
do que as mulheres.
Genética: A predisposição familiar bem estabelecida para a aterosclerose e doença
cardíaca isquémica é poligénica. (ex: hipercolesterolemia familiar)

Aterosclerose, doenças dos grandes e pequenos vasos 2


- Factores de risco potencialmente reversíveis (não genéticos, particularmente a
dieta, estilo de vida e hábitos individuais):

Hiperlipidemia: Hipercolesterolemia. Níveis elevados de colesterol plasmático são


suficientes para estimular o desenvolvimento de lesões mesmo se outros factores de risco
estiverem ausentes. As LDL estão associadas com o aumento do risco e as HDL têm efeito
protector.
Hipertensão: factor de risco major para a aterosclerose em todas as idades.
Hábitos tabágicos
Diabetes Mellitus: induz hipercolesterolemia e aumenta marcadamente a
predisposição para a aterosclerose.
Outros factores: pacientes com homocistenúria (níveis elevados de homocisteína no
sangue e urina) têm doença vascular prematura. Alguns marcadores da função hemostática e
trombótica e inflamação são potentes preditores do risco de eventos ateroscleróticos (PAF-1 e
proteína C-reactiva).

CASO 1

Homem de 65 anos de idade deu entrada no Serviço de Urgência com

história recente (4 horas) de dor intensa pré-cordial com irradiação para o braço

esquerdo. Suspeitou-se de enfarte do miocárdio. A angiografia coronária revelou

estenose acentuada da coronária descendente anterior esquerda (De todas as


coronárias, esta é a mais propicia a gerar doença aterosclerótica, uma vez que o fluxo
sanguíneo nesta artéria é maior e mais turbulento). Foi tratado com activador do

plasminogénio (activa a via da fibrinólise, tentando dissolver o coágulo), que restaurou o

fluxo sanguíneo na artéria coronária e reduziu a intensidade da dor. Em

simultâneo iniciou-se tratamento com aspirina.

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Onze dias depois o doente apresentou-se com dor pré-cordial. Dois dias

depois começou a apresentar sinais de dispneia (por acumulação de liquido no espaço


alveolar, devido a insuficiência cardíaca esquerda, dado que grande parte da parede do
ventrículo esquerdo foi afectada não tendo sido compensada) e morreu subitamente.

A figura 1 mostra a artéria coronária em corte

transversal na zona da oclusão.

Fig.1

A figura 2 mostra a artéria coronária de um

outro indivíduo em corte longitudinal. Qual a

designação das estruturas assinaladas pelas setas?


Trombos na artéria coronária. “Qual a razão de ser trombo e
não uma placa de ateroma?” Ao contrário do trombo, a placa
de ateroma é uma elevação no endotélio e que não ocupa todo
o lúmen do vaso; o sangue está coagulado, o que acontece em
trombos e não nas placas de ateroma.

Fig. 2

A figura 3a mostra um corte histológico da artéria coronária na zona da

oclusão. Identifique as áreas assinaladas nas figuras 3b, 3c, 3d e 3e. Em

comparação com uma artéria coronária normal, descreva as principais alterações

histológicas

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Fig. 3a Fig. 3b Fig. 3c

Fig. 3d Fig. 3e

Fig. 3b – adventícia
Fig. 3c – túnica média
Fig. 3d – túnica intima
Fig. 3e – trombo

Como principal alteração histológica, identifica-se um grande aumento da espessura da túnica


íntima, sinal claro de um processo aterosclerótico. Outras alterações observáveis são a grande
diminuição do lúmen do vaso provocado pela existência do trombo, bem como um aspecto
mais claro, em comparação com a artéria coronária normal, devido à deposição de lipídeos.

A lesão endotelial e o subsequente desenvolvimento de aterosclerose constituem

um dos principais factores de risco para o enfarte do miocárdio. A aterosclerose

é uma doença de progressão lenta com fases de evolução identificáveis na

maioria dos casos.

Fig. 4 A figura 4 mostra a superfície da íntima da

artéria aorta (e não de uma coronária, como


estava no enunciado; até se vêem as artérias
vertebrais!) com a forma mais inicial de lesão

aterosclerótica que é possível visualizar

(seta). Como se designa este tipo de lesão?

Aterosclerose, doenças dos grandes e pequenos vasos 5


Estria lipídica. As estrias lipídicas são a lesão primária no processo aterosclerótico e são
constituídas por células espuma (macrófagos) preenchidas por lipídeos, e também por
linfócitos T e lipídeos extracelulares, em menor quantidade que na placas ateroscleróticas.
Como não provocam uma grande elevação da parede do vaso, não causam grandes alterações
no fluxo sanguíneo. Normalmente evoluem para placas ateroscleróticas

Identifique as lesões assinaladas na figura

5.
São placas de ateroma. Esta lesão inicia-se no
interior da túnica íntima e as placas têm uma cor
amarelada, uma superfície lisa e ligeiramente

Fig. 5 saliente. Estas desenvolvem-se primariamente nas


artérias elásticas (aorta, carótidas e ilíacas, por
exemplo.) e nas artérias musculares de grande e médio calibre (coronária e poplítea, por
exemplo). Nas pequenas artérias, as placas podem ocluir o lúmen, comprometendo o fluxo
sanguíneo para órgãos mais distais e causando lesão isquémica. As placas podem também
romper e formar trombos que obstruem o fluxo sanguíneo. Nas grandes artérias as placas
envolvem também a túnica média, enfraquecendo a parede do vaso o que pode levar ao
aparecimento de aneurismas que podem romper. Por fim, as placas de ateroma podem ser
friáveis causando êmbolos na circulação distal.
As placas ateroscleróticas têm 3 componentes principais:
1. Células (células musculares lisas (SMC), macrófagos e linfócitos)
2. Matriz extracelular (colagéno, fibras elásticas e proteoglicanos)
3. Lipídeos intra e extraclulares
As placas geralmente continuam as alterações e aumentam progressivamente através
da morte celular e degeneração, síntese e degradação de matriz extracelular e organização de
um trombo. Além disso, os ateromas muitas vezes tornam-se calcificados.

Na figura 6 identifique as células

vacuolizadas localizadas na íntima (seta).

Qual o tipo de moléculas fagocitadas pelas

células assinaladas na figura 6?


Fig. 6

Aterosclerose, doenças dos grandes e pequenos vasos 6


As células presentes são células espuma. São células derivadas de macrófagos (que têm
agora um aspecto xantelasmizado) ou de células musculares lisas, aparecendo numa fase
inicial do processo aterosclerótico (aquando das estrias lipídicas) e fagocitando lipoproteínas
e LDL oxidadas.

Vamos lá organizar as ideias:

Na figura vemos a sequência provável das interacções celulares na aterosclerose. A


hiperlipidemia e outros factores de risco levam a lesão endotelial, resultando na adesão de
plaquetas e monócitos e na libertação de factores de crescimento, que por sua vez levam à
migração e proliferação do músculo liso. As células espuma são derivadas dos macrófagos e
das células musculares lisas, enquanto que os lípidos extracelulares resultam ou da sua
entrada directa na celula ou da degeneração das células espuma. A acumulação de colesterol
na placa reflecte um desequilíbrio no seu metabolismo e as HDL ajudam a eliminar estas
acumulações. As células musculares lisas migram para a íntima, proliferam e produzem
matriz extracelular, incluindo colagéneo e proteoglicanos.

Aterosclerose, doenças dos grandes e pequenos vasos 7


Nesta figura estão representadas as alterações
graduais da parede arterial após lesão do
endotélio:
1- Parede Normal
2- Lesão endotelial, aumento da
permeabilidade e adesão de monócitos
e plaquetas; acumulação de
lipoproteínas na parede do vaso;
3- Migração de monócitos do lúmen para
a íntima e transformação em
macrófagos e células espuma; migração
de células musculares lisas da média
para a intima, promovida pela
libertação de factores das plaquetas
activadas, dos macrófagos e das células
endoteliais; modificação das
lipoproteínas por oxidação
4- Proliferação das células musculares
lisas na intima, com formação de matriz
extracelular (acumulação de
proteoglicanos e colagéneo)
5- Placa de ateroma completamente
desenvolvida, com acumulação de
lípídeos intra e extracelularmente

Aterosclerose, doenças dos grandes e pequenos vasos 8


A figura 7 mostra secções da aorta de três

indivíduos diferentes. Classifique-as de

acordo com o grau de gravidade da

aterosclerose. Descreva as principais

diferenças entre A e B e entre B e C.


Fig. 7 A – Pequena gravidade; com estrias lipídicas e
algumas placas de ateroma, principalmente junto à bifurcação das ilíacas.
B – Gravidade media; formação de placas de ateroma, sem grande ulceração
C – Gravidade major; apresenta maior número de lesões, sendo que as placas deixaram de ter
um aspecto liso, tendo agora um aspecto irregular – placas ulceradas. Neste caso, depois da
formação das placas há perda da sua superfície (ulceração), havendo maior facilidade em
ocorrer formação de trombos. Provavelmente este doente apresentaria membros inferiores
isquémicos devido à má circulação provocada pela aterosclerose avançada.

Na figura 8 identifique as estruturas assinaladas

pelas letras L, F e C. Indique os componentes

celulares e moleculares predominantes em

estruturas dos tipos F e C.


L – Lúmen do vaso
Fig. 8
F – Cápsula fibrosa
C – Centro necrótico
A cápsula fibrosa e o centro necrótico fazem com que a placa aterosclerótica, que tem uma
disposição excêntrica, diminua acentuadamente o lúmen do vaso. De notar que esta placa terá
já muito tempo de evolução. A cápsula fibrosa é constituída por: a) células musculares lisas,
b) macrófagos, c) células espuma, d) linfócitos T, e) colagéneo, f) elastina e g) proteoglicanos.
Já o centro necrótico é constituído por: a) detritos celulares b) cristais de colesterol, c) células
espuma, d) cálcio, e) fibrina, f) trombos e g) proteínas do plasma
Ora bem, concluindo:

Aterosclerose, doenças dos grandes e pequenos vasos 9


A figura 9a mostra uma artéria coronária com oclusão completa provocada por

uma placa de ateroma. Identifique cada uma das áreas assinaladas nas figuras

9b, 9c e 9d.

Fig. 9a Fig. 9b

Fig. 9c Fig. 9d
B – Trombo
C – Placa de Ateroma
D – Ulceração da placa de ateroma
Nestas imagens, observa-se uma das complicações resultantes da formação de uma placa de
ateroma – trombose. Neste caso o lúmen está completamente ocluido

As figuras 10, 11, 12 e 13 mostram exemplos das principais consequências da

aterosclerose. Identifique cada uma das imagens.

Enfarte do miocárdio; com atingimento da parede


anterior e do septo interventricular, provocado pela
aterosclerose das coronárias. De notar que o
enfarte é recente – a espessura da parede mantêm-
se; quando é antigo há substituição por tecido
Fig. 10
fibroso e diminuição da espessura da parede,
evoluindo-se para um caso de insuficiência cardíaca.

Aterosclerose, doenças dos grandes e pequenos vasos 10


Enfarte cerebral; provocado pela aterosclerose dos vasos
que constituem o polígono de Willis. Note-se que
também se trata de um enfarte recente, dado que o
parênquima encefálico ainda está íntegro. Quando há
necrose, devido à ausência de tecido conjuntivo local,
Fig. 11
não há cicatrização com fibrose ficando uma loca
"vazia" no local do enfarte, resultado da remoção por macrófagos do tecido necrosado.

Aneurisma da Aorta (dilatação local da parede


do vaso); daqui podem advir várias
consequências: a) rotura do aneurisma com
surgimento de uma hemorragia que pode levar
a um choque hipovolémico, b) compressão de
estruturas vizinhas, tais como o uréter, c)
Fig. 12
erosão das vértebras, d) obstrução do vaso
levando a uma lesão isquémica, e) formação de um êmbolo. NOTA: existem os chamados
verdadeiros e os falsos aneurismas. Nos primeiros, há uma dilatação de todas as camadas da
parede do vaso, enquanto que no segundo apenas ocorre dilatação da adventícia.

Gangrena (necrose isquémica das extremidades);


devido a aterosclerose da artéria aorta ou das artérias
ilíacas.

Fig. 13

Aterosclerose, doenças dos grandes e pequenos vasos 11


Para as mentes mais confusas:

- Sumário da historia natural, características morfológicas, principais eventos patogénicos e


complicações clínicas da aterosclerose nas artérias coronárias.
A lesão aterosclerótica avançada está em risco para as seguintes alterações
patológicas:
• Rotura focal, ulceração ou erosão da superfície luminal da placa ateromatosa pode
resultar na exposição de substâncias trombogénicas que induzem a formação de um
trombo ou descarga de detritos na corrente sanguínea, produzindo um microembolo.
• Hemorragia na placa, pode ser iniciada pela ruptura da cápsula fibrosa circundante ou
das finas paredes capilares que vascularizam a placa.
• Trombose, geralmente ocorre quando as lesões se desfazem e podem obstruir o lúmen
parcial ou completamente.
• Dilatação aneurismática, que pode resultar de uma atrofia induzida pelo ATH da
média circundante, com perda de tecido elástico e provocar o enfraquecimento e
potencial rotura.

CASO 2
Mulher de 37 anos de idade com níveis plasmáticos de colesterol total de 402

mg/dl (os valores de referência variam entre 120 e 200 mg/dL). Não fumadora,

Aterosclerose, doenças dos grandes e pequenos vasos 12


não hipertensa e não diabética. Com história familiar positiva de doença

cardiovascular.

Após exame físico foram detectados xantoma tendinoso e anel da córnea (sinais

de deposição de lipídeos).

Após tratamento com estatinas (inibem indirectamente os níveis de colesterol circulante,


por inibição da HMG CoA redutase, uma enzima
chave na síntese hepática do colesterol), os níveis

plasmáticos de colesterol total baixaram

para 253 mg/dL. Após consulta de

aconselhamento genético foi possível

elaborar o heredograma da família

(probando assinalado com seta).

Qual o diagnóstico mais provável?


Hipercolesterolemia familiar

Fig. 14 A figura 14 mostra em grande ampliação a

histologia da área subepitelial de um xantoma

tendinoso. Identifique as células assinaladas

pela seta.
São macrófagos; nos xantomas tendinosos há

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acumulação de lipídeos (dentro destes macrófagos) nas bainhas dos tendões.
Tendo em conta o diagnóstico clínico, foi pedida a realização de um teste

genético para confirmação de diagnóstico. Este teste revelou uma mutação

genética inactivamente no probando. Nos restantes elementos da família foi

possível demonstrar segregação entre a mutação e os fenómenos em causa. Qual

o gene provavelmente mutado? Mutações no gene que codifica o receptor das LDL. Estes
receptores estão envolvidos no transporte e metabolismo do colesterol, sendo que alterações
nos mesmos levam a uma desregulação dos níveis de colesterol circulante, o que poderá ter
como consequências o aparecimento prematuro de aterosclerose e o aumento do risco de
desenvolvimento de enfarte do miocárdio.
Tendo em conta os níveis plasmáticos de colesterol pré-tratamento, é mais

provável tratar-se de uma mutação homozigótica ou heterozigótica?


Trata-se de uma mutação heterozigótica; os heterozigóticos possuem ainda 50% dos
receptores das LDL normais, levando a aumentos dos níveis de colesterol para o dobro ou
triplo. Já os homozigóticos, tendo o dobro da dose do gene mutado (ausência de receptores
das LDL normais), são mais severamente afectados, apresentando níveis de colesterol
plasmático cerca de 5 a 6 vezes maiores.

CASO 3
Homem de 82 anos de idade com discreta hipertensão arterial. Faleceu devido a

acidente vascular cerebral.

A figura 15 mostra a histologia de uma arteríola

no rim deste indivíduo. Descreva a alteração

presente neste vaso.


O lúmen do vaso está ligeiramente mais estreito e há um
espessamento mais ou menos homogéneo da parede do
Fig. 15 vaso – espessamento hialino. Este espessamento
consiste em material amorfo e de coloração mais rosa e
resulta do extravasamento de componentes do plasma para o endotélio vascular e da
produção excessiva de matriz extracelular pelas células musculares lisas.

Aterosclerose, doenças dos grandes e pequenos vasos 14


Como se designa esta alteração vascular? Arteriolosclerose hialina. Esta patologia é
mais frequente em doentes idosos, quer normotensos, quer hipertensos.

CASO 4
Mulher de 67 anos de idade com hipertensão arterial grave (pressão diastólica

de 130 mm Hg) não controlada. Faleceu por causa cardíaca não esclarecida.

A figura 16 mostra a histologia de uma

arteríola no rim da doente. Descreva a

alteração presente neste vaso.


Observa-se um grande espessamento da parede do
vaso (disposição em camadas concêntricas de
Fig. 16 lâminas com células musculares lisas e membrana
basal espessa e duplicada), bem como um lúmen
bastante ocluido.

Como se designa esta alteração vascular? Arteriolosclerose Hiperplástica (ou


hiperplásica ou proliferativa). Esta patologia está mais relacionada com grandes elevações da
pressão arterial. Na hipertensão maligna, estas alterações hiperplásticas são acompanhadas
por depósitos de necrose fibrótica e aguda – arteriolite necrosante.

CASO 5
Mulher de 38 anos deu entrada no Serviço de Urgência com dor aguda pré-

cordial. Duas semanas antes deste episódio a doente teve um parto eutócico.

Durante a gravidez a doente já havia tido episódios do dor torácica. A pressão

sanguínea era de 130/65 mm Hg e não tinha história prévia de hipertensão. A

ultrasonografia cardíaca revelou regurgitação aórtica moderada.

A tomografia computorizada do tórax revelou

alterações inflamatórias do arco aórtico e discreta

efusão pericárdica. Após a administração intra-venosa

Aterosclerose, doenças dos grandes e pequenos vasos 15


de uma substância de contraste, a tomografia computorizada do tórax revelou

uma dilatação da aorta ascendente com um diâmetro máximo de 4,5 cm (setas).

Qual o diagnóstico mais provável?


Dissecção da aorta; uma das causas mais comuns é a aterosclerose, sendo que é também
característica no síndrome de Marfan. É geralmente classificada em dois tipos: a) tipo A –
mais comum e mais grave, envolvendo a porção ascendente ou as porções ascendente e
descendente da aorta; b) tipo B – lesões distais que não envolvem a porção ascendente da
aorta, na maior parte dos casos começando distalmente à artéria subclávia esquerda. Quando
ocorre ruptura é normalmente fatal devido à invasão hemorrágica do pericárdio, pleura ou
peritoneu.

Após ressecção cirúrgica do

segmento anormal da aorta foi

possível observar as alterações

documentadas na figura 17.

Fig. 17
Identifique as áreas assinaladas

pelas letras A, B e C. Descreva a área

circundada.
A – Lúmen
B – Túnica Media
C – Adventícia
Na área circundada, observa-se sangue acumulado na túnica media, aproximadamente entre os
dois terços internos e o terço externo, tendo ocorrido dissecção/dissociação das suas fibras
elásticas. Houve, então, a formação de um canal preenchido por sangue no interior da parede
aórtica, o qual pode rebentar, causando uma hemorragia maciça.

A figura 18 mostra uma artéria aorta de um

indivíduo que sofreu morte súbita. Identifique as

áreas assinaladas pelas setas pretas e brancas.


Fig. 18

Aterosclerose, doenças dos grandes e pequenos vasos 16


As setas pretas evidenciam o lúmen da aorta ascendente e descendente com placas de
ateroma, enquanto que as setas brancas mostram a dissecção da aorta, contendo sangue em
grande parte coagulado.

Et voilá! Eis que o seminário chegou ao fim! Esperamos que este P.F. (prato feito,
segundo a Professora Leonor David!) vos ajude no vosso estudo! Estamos, segundo a
mesma autora, tutti morti! Completamente scrachatti! Fizemos o melhor que podíamos,
dada a má qualidade da gravação… Sim, a Professora Elsa deve ter uma onda sonora
especial que só deve chegar aos seus ouvidos! E ainda diz: “Ah… Julgava que estava a
falar alto!” Valeram-nos os apontamentos e o livro… No entanto, como “herrar é
umano”, agradecemos que nos avisem se encontrarem algum erro ou nos procurem se
tiverem alguma dúvida (nós vamos certamente saber reencaminhar-vos para alguém
que perceba mais do assunto que nós!). ☺
Muito boa sorte para este ano tramado que vai começando a apertar!

Hugo Oliveira
Susana Lopes
Raquel Diz
Turma 13

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