ArTiGO dE rEVisÃO

influência de excipientes farmacêuticos

em reações adversas a medicamentos
Ana Carolina Fernandes Araujo e Maria de Fátima Borin

rEsUMO
Excipientes são substâncias adicionadas às for-
mulações farmacêuticas, excluindo-se os fárma-
cos, e têm a função de garantir a estabilidade e
as propriedades biofarmacêuticas dos medica-
mentos, além de melhorarem as características
organolépticas e, assim, a aceitação dos medica-
mentos pelos pacientes. Porém, diversos estudos
têm demonstrado que esses compostos não estão
isentos do risco de causar reações adversas. O ob-
jetivo deste estudo é abordar algumas das reações
Ana Carolina Fernandes Araujo – farmacêutica clínica e industrial, espe-
cialista em Vigilância Sanitária pela Universidade Católica de Goiás, mes-
tranda do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Faculdade
de Ciências da Saúde, Universidade de Brasília, Distrito Federal, Brasil
Maria de Fátima Borin – farmacêutica industrial, doutora em Ciências
Farmacêuticas pela Universidade de São Paulo, professora do Curso de
Ciências Farmacêuticas da Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade
de Brasília, Distrito Federal, Brasil
Correspondência. Ana Carolina Fernandes Araujo. Faculdade de
Ciências da Saúde, sala B1- 146/10, Universidade de Brasília,
Campus Universitário Darcy Ribeiro, Asa Norte, CEP 70.910-
900. Telefone: (61) 3107-2004.

adversas já descritas para excipientes comumente internet: anacarolinaaraujo@gmail.com

utilizados na indústria farmacêutica. Observa-se
que o aspartame e a sacarina estão relacionados
ao aparecimento de tipos de câncer, como linfo-
mas e hiperplasias do urotélio em ratos, respec- Recebido em 2-11-2012. Aceito em 5-12-2012.
tivamente. O sorbitol e a lactose podem produzir
As autoras declaram não haver potencial conflito de interesses.
reações no trato gastrointestinal, como diarreia e
flatulências e, assim, dificultar a absorção do fár-
maco. O cloreto de benzalcônio, muito utilizado
em formulações oculares e descongestionantes
nasais, pode causar prolongada broncoconstri-
ção e o aumento progressivo de lesões córneas. Palavras-chave. Excipientes; medicamentos; rea-
Já o corante amarelo de tartrazina e os parabe- ções adversas; hipersensibilidade.
nos, por serem estruturalmente semelhantes ao
ácido acetilsalicílico, estão relacionados a reações
de hipersensibilidade, pois pessoas sensíveis a es- ABSTRACT
se fármaco também podem apresentar reações
alérgicas a tais excipientes. Em conclusão, apesar Influence of pharmaceutical excipients on adverse
de conceitualmente inertes, não existe ausência reactions to drugs
de risco comprovada na utilização de adjuvantes
farmacêuticos. Apesar de alguns estudos apre- Excipients are substances added to pharmaceutical for-
sentarem resultados controversos com relação à mulations, with the exclusion of drugs, which have the
promoção de efeitos adversos relacionada à utili- function of guaranteeing the stability and biopharma-
zação de alguns excipientes, pode-se concluir que, ceutical properties of the drug, in addition to improving
quando possível, a adição desses compostos deve its organoleptic characteristics and, thus, acceptance
limitar-se à estritamente necessária para manter of the medication by patients. However, several studies
a qualidade do medicamento e a função do fárma- have shown that these compounds may cause adverse
co, para evitar possíveis reações adversas. reactions. The objective of this study is to discuss the

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 ARTIGO DE REVISÃO
adverse effects caused by excipients commonly used
by the pharmaceutical industry. It is possible to notice
that aspartame and saccharin are associated with the
onset of cancers, such as lymphomas and hyperplastic
urothelium in rats, respectively. Sorbitol and lactose
may produce reactions in the gastrointestinal tract such
as diarrhea and flatulence and, thereby, hinder drug
absorption. Benzalkonium chloride, often used in ocular
formulations and nasal decongestants, can cause pro-
longed bronchoconstriction and a progressive increase
in corneal injury. Because they are structurally similar
to aspirin, the yellow dye tartrazine and parabens are
associated with hypersensitivity reactions, as individu-
als sensitive to this drug may also have allergic reactions
to these excipients. In conclusion, although conceptually
inert, we cannot rule out the risks associated with the
use of pharmaceutical adjuvants. Even though some
studies have presented conflicting results regarding the
adverse effects caused by the use of certain excipients, it
is possible to conclude that the use of these compounds
must be limited to that strictly necessary. This way,the
quality of the product and the function of the drug are
maintained and possible adverse reactions are avoided.
Key words. Excipients; drugs; adverse reactions;
hypersensitivity.
iNTrOdUÇÃO
Os excipientes são substâncias, por definição, desti-
tuídas de poder terapêutico, usadas para assegurar
a estabilidade, a eficácia e as propriedades físicoquí-
micas, farmacológicas e organolépticas dos produ-
tos farmacêuticos.1 São dotados de diversas funções,
como solubilizar, suspender, espessar, diluir, emul-
sificar, estabilizar, colorir, flavorizar entre outras.2
Essas substâncias podem ser classificadas em três
tipos de acordo com a origem: 1) animal, como a
gelatina e a lactose; 2) vegetal, como a celulose e
os açúcares; 3) sintéticos, como o polietilenoglicol,
polissorbatos e povidona.3
Os excipientes são materiais quimicamente hete-
rogêneos, podendo ser moléculas muito simples
ou misturas de complexos naturais, sintéticos ou
semissintéticos.3,4
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Da mesma forma que os fármacos, os excipientes
possuem propriedades termodinâmicas próprias e,
assim, podem interagir com o fármaco, com outros
medicamentos ou até com outros excipientes.3,5
Essas interações podem ser físicas e químicas. As
interações físicas, que podem modificar, por exem-
plo, o tempo de dissolução de uma forma farma-
cêutica sólida, são devidas às forças de atração
entre o fármaco e os excipientes ou à adsorção de
excipientes na superfície de fármacos. Já as intera-
ções químicas podem causar a degradação do fár-
maco ou o aparecimento de impurezas. As reações
de degradação mais frequentes são a hidrólise, a
oxirredução, a fotólise, a isomerização e a polime-
rização.3 Assim, esses aditivos podem aumentar ou
diminuir a solubilidade de um fármaco, interferin-
do em sua liberação e absorção, podem alterar sua
taxa de dissolução5 ou induzir o aparecimento de
reações de decomposição do fármaco, o que pode
produzir medicamentos com doses subterapêuti-
cas de fármaco ou mesmo promover a produção de
substâncias tóxicas.
A toxicidade causada pelos excipientes pode ocor-
rer em toda a população ou em grupos específicos.
Na população em geral, a toxicidade é devida ao
excesso da dose desses compostos, o que pode cau-
sar imunotoxicidade, alergia e intolerância. Já em
grupos específicos, a toxicidade pode ser devida à
presença de doenças crônicas, à predisposição ge-
nética ou à idade dos pacientes.2,5
De acordo com a Instrução Normativa nº 3, de
2008, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(Anvisa),6 excipientes são substâncias presentes
na formulação dos medicamentos, diferentes dos
fármacos, que não exercem ação farmacológica ou
toxicológica.6 Entretanto, efeitos adversos relacio-
nados a excipientes existem e são relatados desde
1930.3 A Resolução da Diretoria Colegiada (RDC)
nº 47 da Anvisa, 2009,7 estabelece que as bulas dos
medicamentos contenham a concentração de cada
fármaco ou ativo cosmético; porém, em relação aos
excipientes, exige-se apenas composição qualita-
tiva conforme a Denominação Comum Brasileira.
Assim, as indústrias farmacêuticas não são obri-
gadas a discriminar, nas bulas dos medicamentos,
as quantidades de aditivos nas formulações, o que
 Ana Carolina Fernandes Araujo e col. • Reações adversas a excipientes farmacêuticos
dificulta a verificação da adequação da concen-
tração dos excipientes aos limites especificados
nas farmacopeias. Muitos excipientes são utiliza-
dos em formulações de venda livre ou pediátrica.
Dessa forma, o risco de desenvolvimento de rea-
ções adversas fica ainda mais grave, principalmen-
te quanto a alguns aditivos. Isso pode ser devido à
sua maior utilização nos medicamentos ou mesmo
à sua alta toxicidade ou caráter alergênico.
O objetivo deste estudo é descrever as classes de
excipientes que apresentam maior probabilidade
de causar reações adversas.
EdUlCOrANTEs
Os edulcorantes são substâncias doces utilizadas
nos medicamentos com finalidade de mascarar o
sabor desagradável de alguns fármacos e, assim,
permitir maior adesão do paciente ao tratamen-
to. Nos últimos quinze anos, houve aumento no
consumo de adoçantes em várias áreas da saúde,
com o intuito de prevenir o aparecimento de cá-
ries dentárias, obesidade e diabetes, causados pela
ingestão excessiva de açúcar.4 Normalmente, os
medicamentos são compostos por combinações de
vários edulcorantes. Os principais utilizados nas in-
dústrias farmacêuticas são o aspartame, o sorbitol,
a lactose, a sacarina e o ciclamato de sódio.
Balbani e colaboradores 1 mostraram que 28,7%
dos fármacos analisados por eles continham dois
tipos de adoçantes, 9,5% continham três tipos e
4,1% continham quatro tipos de edulcorantes.
Os mais encontrados na composição dos medi-
camentos foram a sacarose, a sacarina sódica, o
sorbitol, o ciclamato de sódio e o aspartame, em
ordem decrescente.
Aspartame
O aspartame é um excipiente sintético empregado
em mais de noventa países e em aproximadamen-
te seis mil produtos.8 Quando administrado por via
oral, o aspartame não é absorvido, mas sim com-
pletamente hidrolisado por esterases no intestino
em um dipeptídeo de ácido aspártico (40%), um
metil éster de fenilalanina (50%) e metanol (10%),
aí sim são absorvidos.5,9 O ácido aspártico é o pre-
cursor de alguns neurotransmissores excitatórios,
como o glutamato, a asparagina e a glutamina. A
fenilalanina participa da estruturação de prote-
ínas e, no organismo, é convertida em tirosina.
Esta é transformada em dihidroxifenilalanina
(DOPA) que, posteriormente, formará a dopami-
na. Assim, a fenilalanina exerce uma importante
função na regulação de neurotransmissores. Já o
metanol pode ser convertido em formaldeído, que
é uma substância carcinogênica.9
Existem controvérsias sobre a segurança no uso
do aspartame. Como esse altera a concentração
de alguns neurotransmissores, as principais re-
ações adversas causadas por esse excipiente são
cefaleia e distúrbios psiquiátricos, como ataque
do pânico, mudanças de humor, alucinações vi-
suais e episódios maníacos. 10,11 Pacientes com
distúrbios afetivos ou de humor têm mais risco
de desenvolver efeitos neuropsiquiátricos. 12,13
Porém, Shaywitz e colaboradores, 14 em estudo
envolvendo crianças com déficit de atenção que
receberam, em média, 34 mg/kg/dia de asparta-
me por duas semanas, não observaram diferença
significativa no comportamento, cognição e me-
tabolismo da amina em relação às crianças que
receberam placebo, exceto aumento esperado
de fenilalanina e tirosina plasmática. Os autores
concluíram que o consumo dez vezes maior que
o usual de aspartame não causou alterações cog-
nitivas ou comportamentais nessas crianças. Os
mesmos autores discutiram, em seu trabalho, que
vários outros estudos prévios a este avaliaram o
efeito do aspartame no comportamento e cogni-
ção de adultos, avaliando-se humor, desempenho
cognitivo, tempo de reação, memória e compor-
tamento alimentar, após administrações de do-
ses que variaram de quatro a mais que 100 mg
por quilo de peso corpóreo, e o aspartame não
apresentou efeito em nenhum desses estudos. 14
Resultados similares foram obtidos por Spiers e
colaboradores15 em estudo realizado com indiví-
duos jovens saudáveis que receberam doses de
15 ou 45 mg/kg/dia, por dez ou vinte dias, sem
que fossem observados efeitos comportamentais,
neuropsicológicos ou neurofisiológicos.
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Christian e colaboradores16 observaram em ratos
que receberam doses de aspartame de 250 mg/kg/
dia, durante um período de três a quatro meses,
alteração no desempenho no labirinto em cruz, su-
gerindo um possível efeito negativo do aspartame
na memória desses animais. Além disso, nos ratos
tratados com o aspartame, houve aumento signi-
ficativo da densidade de receptores muscarínicos
em regiões do cérebro, como no córtex frontal,
midcortex, córtex posterior, hipocampo, hipo-
tálamo e no cerebelo, aumentos estes de 80%, 60%,
61%, 65%, 66% e 60% respectivamente. Os autores
concluíram que a administração crônica de aspar-
tame pode resultar em efeitos neurológicos em ra-
tos,16 o que corrobora com os achados de Collison e
colaboradores,17 os quais também concluíram que a
exposição ao aspartame pode resultar em deficiên-
cia de memória em roedores.
Com relação aos efeitos carcinogênicos, Soffritti e
colaboradores (2005)18 demonstraram que o aspar-
tame aumentava, de forma significativa, os casos
de linfomas e leucemias em ratos fêmeas.18 Já em
2007, Soffritti e colaboradores19 concluíram que o
aspartame é um agente carcinogênico multipoten-
cial em doses próximas às consumidas diariamente
por pessoas e que, se a exposição a esse excipiente
se iniciasse na fase fetal, havia o aumento do risco
de desenvolvimento de câncer.
AlSuhaibani,20 com o objetivo de determinar se, e
em qual nível, o aspartame era capaz de induzir
aberrações cromossômicas e trocas de cromátides
irmãs em células da medula óssea de camundon-
gos, tratou camundongos Swiss com dose única de
aspartame, por administração intraperitoneal de
uma entre três concentrações distintas, 3,5, 35 ou
350 mg/kg de peso corpóreo, e analisou as células
da medula óssea femoral 24 horas após a adminis-
tração da dose. O autor concluiu que o aspartame
induzia a formação de aberrações cromossômicas
num efeito dose-dependente, mas não induzia as
trocas de cromátides irmãs. Por outro lado, o as-
partame não aumentou o índice mitótico. Apesar
da análise estatística dos dados terem mostrado
que o aspartame não era genotóxico a baixas con-
centrações, o autor concluiu que o aspartame apre-
sentava risco genotóxico.20
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Segundo Ursino e colaboradores, pacientes com fenil-
cetonúria, com deficiência genética na enzima feni-
lalanina hidroxilase, devem ser cautelosos no consu-
mo de aspartame, pois acumulam fenilalanina e seus
metabólitos, podendo desenvolver ataques epiléticos,
hipertonicidade muscular, hipercinesia e retardo no
crescimento.5 Os indivíduos heterozigotos para fenil-
cetonúria aparentemente não apresentam aumento
significativo de fenilalanina após a ingestão de altas
doses de aspartame, porém os homozigotos com dieta
restrita devem evitar seu consumo.13
A partir desses dados, a Anvisa lançou um infor-
me técnico em 2006 reafirmando que os alimen-
tos com esse edulcorante em sua composição de-
vem ter no rótulo a advertência de que o produto
“contém fenilalanina”.21,22
Reações de hipersensibilidade são raras e podem
estar relacionadas às substâncias de degradação
formadas após o armazenamento dos produtos a
altas temperaturas.23
Sorbitol e lactose
Os efeitos adversos apresentados pelo consumo tan-
to de sorbitol quanto de lactose são relacionados ao
trato gastrointestinal, como diarreia, dores abdomi-
nais e flatulências.2,24 O sorbitol é um poliálcool iso-
mérico ao manitol e, quanto maior a concentração
consumida, maior é a gravidade dos efeitos gastroin-
testinais.5,25 Pelo fato de o sorbitol causar diarreia
osmótica, ele pode dificultar a absorção do fármaco
presente no medicamento. O sorbitol é absorvido
pelo trato gastrointestinal e metabolizado pelo fíga-
do em frutose e glicose.5 Pacientes pediátricos com
intolerância hereditária à frutose podem desenvol-
ver, em casos graves, danos no fígado, coma e até
morte se consumirem esse excipiente.5
A lactose pode também ser usada como diluente na
formulação de medicamentos.24 Ela sofre hidrólise
por meio de reação catalisada pela ação da enzima
lactase, que é produzida pelos enterócitos, e forma
monossacarídeos de glicose e galactose.
Nowak-Wegrzyn (apud Szefler) reportou re-
ações alérgicas ocorridas após a ingestão de
 Ana Carolina Fernandes Araujo e col. • Reações adversas a excipientes farmacêuticos
medicamentos contendo lactose em pacientes com
alergia ao leite e atribuiu esse fato à possibilida-
de da contaminação dos medicamentos com pro-
teínas do leite.26 Segundo Stefani e colaboradores,
pacientes com alergia às proteínas do leite de va-
ca geralmente não apresentam reações adversas à
lactose pura. Normalmente, esta pode ser extraída
de forma segura do leite de vaca, com uma sepa-
ração eficaz de suas proteínas, para que pessoas
com alergia à proteína do leite possam consumir
os medicamentos que contêm lactose sem riscos.
Apesar deste cuidado, já foram descritos casos de
sibilância e anafilaxia em pacientes que consumi-
ram medicamentos contaminados com proteína do
leite de vaca.27
Pessoas com deficiência de lactase devem ser cau-
telosas quanto ao consumo de fármacos com esse
excipiente. Nessas pessoas, a lactose provoca efei-
tos adversos devido à formação de ácido láctico por
bactérias no intestino, ou à formação de dióxido
de carbono e gás hidrogênio por bactérias fermen-
tadoras, provocando dores estomacais, diarreia,
flatulência, dor de cabeça e cãibras musculares.5,13
A lactose não absorvida pode, ainda, impedir a rea-
bsorção de água e causar efeito laxante.5 Em crian-
ças, a intolerância à lactose é mais grave e pode
estar associada à diarreia grave, proliferação de
bactérias no intestino delgado, desidratação e aci-
dose metabólica.13 Outra reação descrita após o uso
de lactose é o aparecimento de eritema fixo.27
Sacarina
A sacarina, sintetizada em 1878, é um adoçante
com baixo teor de caloria usado em preparações
sólidas e líquidas.13 Tem poder adoçante quinhen-
tas vezes maior que a sacarose.5 O consumo diário
recomendado de ácido acetilsalicílico ou acetami-
nofen representa, aproximadamente, a ingestão
da mesma quantidade de sacarina contida em uma
lata de refrigerante.13
Muitos estudos relacionam o consumo excessivo de
sacarina ao câncer de bexiga. De acordo com Hicks,
os efeitos da sacarina in vitro em células de bexiga
humana, são comparáveis aos encontrados em ex-
perimentos feitos com ratos, causando hiperplasia
do urotélio. Assim, se a sacarina for administrada
antes do desenvolvimento do câncer, ela poderia
funcionar como cofator em seu desenvolvimento
e influenciar a resposta celular a outros agentes
carcinogênicos. Já se ela for administrada após o
aparecimento do câncer, poderia estimular a pro-
liferação de células pré-neoplásicas.28 Alguns estu-
dos defendem, porém, que não ocorre essa relação,
argumentando que esses resultados foram encon-
trados em experimentos realizados em ratos, e que
as alterações na bexiga são espécie-específicas.29
A sacarina também pode causar outras reações ad-
versas, incluindo-se reações cutâneas, tais como
prurido, urticária e reações de fotossensibilida-
de, além de náusea, diarreia, taquicardia, cefaleia,
diurese e neuropatia.13 Pode ocorrer sensibilidade
cruzada da sacarina com as sulfonamidas, ou seja, a
alergia a sulfas pode ser estendida à sacarina.
COrANTEs
Os corantes são utilizados na indústria farmacêuti-
ca para distinguir e melhorar a aparência dos me-
dicamentos. Podem ser:30,31 1) orgânicos sintéticos,
que são aqueles obtidos por síntese orgânica; 2)
orgânicos naturais, obtidos por extração de fontes
vegetais ou, eventualmente, animais; 3) inorgâni-
cos, obtidos de substâncias minerais e submetidos
a processos de elaboração e purificação adequados
para seu emprego; 4) caramelo, corante natural ob-
tido pelo aquecimento de açúcares à temperatura
superior ao seu ponto de fusão; 5) caramelo (proces-
so amônia), corante orgânico sintético, idêntico ao
caramelo natural, obtido pelo tratamento térmico
controlado de hidratos de carbono, na presença de
compostos contendo íons amônio.
O corante orgânico sintético pode, ainda, ser sub-
dividido em artificial, não encontrado em produtos
naturais, e idêntico ao natural, quando sua estrutura
química é semelhante à estrutura do corante orgâ-
nico natural.30,31
Os corantes não são excipientes essenciais na com-
posição dos medicamentos, pois apenas melho-
ram o aspecto visual do produto. Assim, quando
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possível, essas substâncias devem ser evitadas pa-
ra minimizar o risco do aparecimento de efeitos
adversos. Os principais corantes descritos como
responsáveis por causarem reações adversas são
o amarelo de tartrazina, o amarelo crepúsculo, a
eritrosina, o carmim entre outros.
Amarelo de tartrazina
A tartrazina é um corante orgânico sintético artifi-
cial, pertencente ao grupo azo. Este grupo é respon-
sável por reações adversas em até 2% da população.27
Ele tem estrutura química similar à dos benzoatos,
salicilatos e indometacina. Portanto, pode ocasio-
nar reações adversas cruzadas com esses fármacos.
A principal reação adversa causada por esse corante
é devido à hipersensibilidade. Esta ocorre em 0,6 a
2,9% da população, está associada a pessoas com hi-
persensibilidade a salicilatos (ácido acetilsalicílico)
e suas principais manifestações são anafilaxia, bron-
coconstrição, urticária, dores abdominais, vômitos,
dermatite de contato, rinite e angioedema.1,3,22,27
Aproximadamente 2% a 20% dos pacientes asmáti-
cos são sensíveis ao ácido salicílico e, pela similari-
dade com a estrutura química, também podem ser
sensíveis ao amarelo de tartrazina, com reações que
podem causar broncoespasmos. Porém, a incidência
dessas reações cruzadas é de apenas 2,4%.24,27 Esse
corante não altera a síntese de prostaglandinas e
não possui atividade anti-inflamatória, como ocorre
com o ácido acetilsalicílico. Pode, entretanto, oca-
sionar púrpura não trombocitopênica, o que indica
inibição da agregação plaquetária.13,20,22,27
Em estudo realizado com três gerações de ratos, a
tartrazina produziu poucos efeitos adversos rela-
cionados a parâmetros neurocomportamentais.32
Da mesma maneira, na revisão de Elhkim e colabo-
radores se concluiu ser difícil mostrar relação clara
entre a tartrazina e o desenvolvimento de reações
de intolerância, pois os mecanismos patogênicos são
ainda mal compreendidos.33 Foi, porém, observado
aumento da hiperatividade de ratos machos após a
administração do corante amarelo de tartrazina.34
Esse corante pode, ainda, estar relacionado ao
aparecimento de neoplasias. Ele altera o turno-
ver de células normais ou durante a hiperplasia
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regenerativa, o que favorece o desenvolvimento de
câncer.34 Foi observado que doses maiores que 10
mg por kg de peso corpóreo, administradas por via
oral em ratos, induziram danos ao DNA de células
do estômago e do cólon.34
Desde 1980 – para medicamentos de uso oral
– e 1981 – para alimentos – a Food and Drug
Administration (FDA) exige que o corante tartra-
zina seja listado no rótulo de todos os produtos
que o contenham. Em 2001, a FDA exigiu que os
produtos com esse corante tivessem a seguinte
advertência: “Este produto contém FD&C Yellow
nº 5 (tartrazina), que pode causar reações do tipo
alérgica (incluindo-se asma bronquial) em certas
pessoas susceptíveis. Embora a incidência de sen-
sibilidade a FD&C Yellow nº 5 (tartrazina) na po-
pulação em geral seja baixa, esta é frequentemen-
te observada em pacientes que também possuem
hipersensibilidade à aspirina”. No Brasil, em 2003,
a Agência Nacional de Vigilância Sanitária exigiu,
por meio da Resolução nº 137, o uso da seguin-
te advertência: “Este produto contém o corante
amarelo de TARTRAZINA que pode causar reações
de natureza alérgica, entre as quais asma brônqui-
ca, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido
acetilsalicílico”.35 Como na maioria dos estudos
não é possível, porém, afirmar que essas reações
sejam causadas devido apenas à tartrazina e não
a outros produtos, o Brasil passou a exigir, me-
diante a RDC nº 340, de 13 de dezembro de 2002,
da Anvisa, a declaração do nome tartrazina por
extenso nos rótulos dos produtos e não mais a ad-
vertência citada.36
CONsErVANTEs
Conservantes são substâncias adicionadas a pro-
dutos farmacêuticos e cosméticos para prevenir
ou retardar a deterioração microbiana. São im-
portante meio de limitar o crescimento micro-
biano em vários tipos de produtos farmacêuticos,
cosméticos e alimentos.37 Alguns dos conservan-
tes que podem causar reações adversas são os
parabenos, o cloreto de benzalcônio, o benzoato
de sódio e o álcool benzílico. A maioria dos medi-
camentos contém combinações de conservantes
 Ana Carolina Fernandes Araujo e col. • Reações adversas a excipientes farmacêuticos
para melhorar sua eficácia de conservação e am-
pliar o espectro de ação.
Parabenos
Os parabenos são alquil ésteres de ácido p-hidroxi-
benzoico, como metil, etil, propil, isobutil e butilpa-
rabenos. Agem por inibição do transporte da mem-
brana celular ou da função mitocondrial de leveduras,
tanto na fase germinativa quanto na fase vegetativa
de microrganismos.38 Eles são incolores, inodoros, hi-
drossolúveis e têm amplo espectro de ação. Têm sido
utilizados em alimentos, cosméticos e medicamentos
tópicos e sistêmicos desde 1930.39 Geralmente, são
usados em baixas concentrações, não ultrapassando
1% da composição do medicamento.1
Balbani e colaboradores1 analisaram as fórmulas
de diversos medicamentos e observaram que 45,2%
continham metilparabeno e, 35,6%, propilparabeno.
A principal reação causada por esse conservante
é a de hipersensibilidade, pois uma parte dele é
metabolizada a ácido p-hidroxibenzoico, que é es-
truturalmente semelhante ao ácido acetilsalicílico.2
Assim, as reações de hipersensibilidade são pareci-
das com as desse composto. Esses efeitos são leves
e relacionados a dermatites de contato, principal-
mente em cosméticos.2 O primeiro caso de derma-
tite de contato por parabenos foi identificado em
1940.39 Minamoto mostrou que 1,9% de 805 pacien-
tes ambulatoriais atendidos no Japão apresentaram
alergia a parabenos.40 Pessoas com mais de 60 anos
de idade são mais propensas a desenvolver reações
alérgicas a esses excipientes.41 Os parabenos foram
classificados como os alérgenos mais comuns (43%)
em crianças indianas com dermatite de contato.42
Os parabenos podem provocar diversos efeitos adver-
sos em seres humanos. Recentemente, eles estão sen-
do considerados como genotóxicos, estrogênicos, co-
mo produtos que afetam o sistema endócrino e existe
relação entre a maior utilização de protetores solares
com parabenos e o aumento da taxa de aparecimento
de melanomas.43 Sugere-se, ainda, que os parabenos
são iniciadores ou promotores do câncer de mama.44,45
Em ratos machos, os parabenos provocaram dimi-
nuição dose-dependente do peso do epidídimo e da
próstata e redução na produção de esperma, indican-
do distúrbios no sistema reprodutor masculino.46
Já foram encontrados parabenos, na forma conju-
gada ou livre, na urina de pessoas que não sabiam
que tinham exposição a esse conservante. Na for-
ma livre, 99%, 96%, 58%, 69% e 39% das amostras
de urina dessas pessoas continham metilparabe-
no, propilparabeno, etilparabeno, butilparabeno
e benzilparabeno, respectivamente. Já foram rela-
tados, também, a presença de parabenos no leite
materno, o que indica exposição precoce a esse
conservante em bebês.47
Cloreto de benzalcônio
O cloreto de benzalcônio é muito usado em descon-
gestionantes nasais e em soluções oftálmicas.48 Esse
conservante pode causar diminuição da função pul-
monar, reações de hipersensibilidade em pacientes
asmáticos e pode agravar a rinite medicamentosa
causada por descongestionantes nasais.24 A inala-
ção de cloreto de benzalcônio puro causa prolonga-
da broncoconstrição, proporcional à dose inalada,
tosse e prurido.13 A administração de 124 a 159 µg
de cloreto de benzalcônio pode reduzir em 20% a
força de expiração de um paciente asmático.13
Em 1980, Burstein49 observou, em estudo conduzi-
do em coelhos e gatos, que o cloreto de benzalcô-
nio em concentrações de 0,001% e 0,01% produzia
aumento progressivo nas lesões de córnea. Porém,
Lewis e colaboradores50 observaram que a presen-
ça desse conservante em medicamento para glau-
coma é tão segura e eficaz quanto a sua ausência.
Já Kahook e colaboradores51 mostraram que altas
concentrações de cloreto de benzalcônio em medi-
camentos para glaucoma podem causar mais efei-
tos oculares deletérios que os medicamentos sem
conservantes. Assim, ainda são necessários estudos
para determinar definitivamente o risco desse con-
servante para a saúde humana.
Benzoato de sódio
O benzoato de sódio é um conservante muito utili-
zado em alimentos, bebidas e em preparações far-
macêuticas líquidas, como os xaropes. As principais
Brasília Med 2012;49(4):267-278 • 273
 ARTIGO DE REVISÃO
reações adversas relacionadas a este conservante
são erupções cutâneas, dermatite de contato, ecze-
ma atópico e reações anafiláticas.2 Todavia, essas
reações são raras. Segundo Nettis e colaboradores52
em estudo retrospectivo entre pacientes que apre-
sentaram urticária após o consumo de alimentos
ou produtos com benzoato de sódio, apenas 2% ti-
veram a reação após o consumo de 75 mg do exci-
piente e não tiveram reação ao placebo, ou seja, a
reação a esse composto é muito baixa.
Álcool benzílico
O álcool benzílico é um conservante que compõe
soluções, cosméticos e medicamentos injetáveis.
Além de suas características antibacterianas e an-
tifúngicas, em altas concentrações ele pode ser
usado como anestésico e antipruriginoso.53
Normalmente, o álcool benzílico é oxidado a álcool
benzoico, que no fígado é conjugado com glicina e
depois é excretado na forma de ácido na urina.54 Os
recém-nascidos não são ainda dotados dessa rota
de metabolização completamente formada e, por
isso, os principais efeitos adversos estão associados
a esses pacientes.54
Tabela. Medicamentos parenterais que contêm álcool benzílico
MEdiCAMENTOs QUANTidAdE dE álCOOl
BENzíliCO (%)
Aminofilina
Vitamina K neonatal – injetável
(Aquamephyton®)
Água bacteriostática
Dexametasona – injetável
Doxapram (Dopram®)
Folato de sódio
Heparina (1.000 U/mL) – injetável
Infusão de multivitaminas
Netromicina‡ – injetável
Pancurônio (Pavulon®) – injetável
Atracúrio multidose (Tracrium®)
Enalapril (Vasotec®) – injetável
*Fonte: referência 13. †Multivitaminas orais analisados: Ad-til®, Adefort® e Plennit®, Oligovit®, Vitaminerals plus®, Vitergan master®, Vitergan® pré-
natal, Matertabs®, Artrotabs®, Femitabs®. ‡A netromicina neonatal não contém álcool benzílico.13
274 • Brasília Med 2012;49(4):267-278
Os medicamentos usados para esses pacientes que
contêm o álcool benzílico são as soluções salinas
bacteriostáticas de uso intravenoso ou as soluções
para lavagem do tubo traqueal, que dependendo da
quantidade utilizada, podem causar complicações
metabólicas, respiratórias graves, paralisia cere-
bral, retardo do desenvolvimento e até óbito.13,24
Formulações injetáveis com álcool benzílico podem
causar, ainda, colapso cardiovascular neonatal asso-
ciado à acidose metabólica e anormalidades hema-
tológicas.24 A utilização de álcool benzílico em bai-
xas concentrações nos medicamentos é segura em
neonatos, porém seu uso em infusão contínua pode
ultrapassar os valores diários aceitáveis em crianças,
que é de 5 mg/kg/dia.13,55 Portanto, o consumo des-
se conservante deve ser evitado em recém-nascidos.
Em 1997, foi publicado um estudo sobre medicamen-
tos parenterais que continham álcool benzílico em
suas formulações, mostrando a quantidade desse
excipiente administrada diariamente, em média, em
crianças.13 Esses dados são apresentados na tabela,
junto à avaliação de algumas bulas desses medica-
mentos, ou de seus similares, de acordo com os da-
dos atuais. Pode-se observar que houve significativa
diminuição na utilização do álcool benzílico como
excipiente em vários dos medicamentos analisados.
dAdOs PUBliCAdOs EM 1997*
PrEsENÇA dE álCOOl BENzíliCO
MédiA EsTiMAdA dE (%) NOs MEdiCAMENTOs EM
AdMiNisTrAÇÃO diáriA dE 2012 sEGUNdO iNFOrMAÇÕEs
álCOOl BENzíliCO dAs BUlAs
EM CriANÇAs
0 (Aminofilina Sandoz, solução
2 2-4 mg/kg
injetável 240 mg/10 mL)
0 (Vikatron®, Kanakion® MM)
0,9 4,5 mg
Presença de fenol (Kavit®)
0,9 (solução bacteriostática de
1,5 99-234 mg/kg
cloreto de sódio a 0,9% USP)
1 2,5 mg 0 (Decadron® Injetável 2 ou 4 mg)
0,9 21,6-32,4 mg/kg -
1,5 0,6-0,9 mg 0 (Endofolin®, Folacin®, Folin®)
1 1,2 mg 0 (Venalot® H cumarina, heparina)
0,9 45 mg 0 (em 10 multivitaminas orais) †
1 0,4-0,65 mg/kg -
1 2-3 mg/kg 0 (Pancuron®)
0,9 3,6 mg/kg 0 (Tracrium®)
0,9 0,1-0,5 mg/kg 0 (Renitec® e Eupressin®)
 Ana Carolina Fernandes Araujo e col. • Reações adversas a excipientes farmacêuticos
Os efeitos adversos comuns em adultos incluem as
reações de hipersensibilidade caracterizadas por
dermatite de contato e urticária de contato. O álcool
benzílico também pode sofrer reações cruzadas com
os parabenos, bálsamo do Peru e benzil cinamatos.56
ANTiOXidANTEs
Antioxidantes são substâncias utilizadas na indús-
tria farmacêutica e de alimentos para impedir que os
produtos sofram processos oxidativos e, assim, per-
cam sua função. Em medicamentos, esses compostos
impedem ou retardam a oxidação do fármaco e de
outros excipientes.57,58 De acordo com o mecanismo
de ação, os antioxidantes podem ser classificados
em primários, sinergistas, que se ligam ao oxigênio,
agentes quelantes e antioxidantes mistos. Polifenois,
butil-hidroxianisol (BHA) e butil-hidroxitolueno
(BHT) são exemplos de antioxidantes primários, que
são capazes de doar um átomo de hidrogênio ou um
elétron às espécies reativas, impedindo a propaga-
ção da cascata oxidativa. Os sinergistas são compos-
tos que aumentam a atividade dos antioxidantes
primários. Alguns ácidos orgânicos, como o ácido
ascórbico, atuam sequestrando o oxigênio presente
do meio, por meio de reações químicas estáveis e,
assim, tornando-o indisponível para as reações de
autoxidação. As substâncias quelantes, que formam
complexos com metais, como o ácido etilenodiami-
notetra-acético (EDTA), atuam como antioxidantes
por retirarem do meio os metais, como o ferro, que
catalisam reações de oxidação lipídica.59
Alguns exemplos de antioxidantes usados frequen-
temente na indústria farmacêutica e de alimentos
são os sulfitos, entre eles sulfito de sódio, meta-
bissulfito de potássio, metabissulfito de sódio, bis-
sulfito de potássio e bissulfito de sódio, o BHA e o
BHT. Os principais antioxidantes responsáveis por
efeitos adversos são os sulfitos.57,58
Sulfitos
Medicamentos, cosméticos e alimentos que conte-
nham sulfitos podem causar reações adversas quan-
do administrados por via oral, inalatória, parenteral
e oftálmica. As manifestações mais frequentes dessas
reações são diarreia, náuseas, vômito, cólicas abdo-
minais, tontura, urticária, edema local, cefaleia, alte-
rações na frequência cardíaca, inconsciência, coma e,
principalmente, as relacionadas ao trato respiratório,
como sibilos e dispneia.2 O grupo de risco para esses
excipientes são os asmáticos, que podem apresentar
diminuição da função pulmonar e hipersensibilidade.
A American Academy of Pediatrics, em 1997,13 mostrou
que 66% das crianças asmáticas apresentaram hi-
persensibilidade aos sulfitos e esta aumentava com a
idade, ou seja, 31% das crianças com até 10 anos de
idade e 71% das crianças mais velhas apresentaram
sensibilidade aos sulfitos.13,24
Existem alguns possíveis mecanismos de ação pro-
postos para explicar a hipersensibilidade aos sul-
fitos em pacientes asmáticos. Entre eles, estão as
seguintes hipóteses: 1) esses excipientes podem
causar broncoespasmo após sua inalação por meio
de reflexos colinérgicos; 2) a sensibilidade cutânea
pode ser devida a mecanismo mediado por IgE; 3)
pode ocorrer diminuição da atividade da enzima
sulfito oxidase. Assim, ainda são necessários mais
estudos para identificar a real causa de hipersensi-
bilidade aos sulfitos nesse grupo de pessoas.58
Já o antioxidante BHA pode ocasionar danos e
promover mutações no DNA, o que favorece o
aparecimento de neoplasias.34 Observou-se que
a administração oral de BHA e BHT em ratos in-
duziu danos no DNA de células do estômago, do
cólon, da bexiga e do cérebro.34
CONsidErAÇÕEs FiNAis
De acordo com a Resolução da Diretoria Colegiada
n.o 157 da Anvisa, de 31 de maio de 2002,60 os exci-
pientes são substâncias farmacêuticas auxiliares
que, do ponto de vista farmacológico, são inativas
e permitem que o fármaco apresente estabilidade e
biodisponibilidade quando administrado em deter-
minada forma farmacêutica, ou seja, esses compos-
tos têm a finalidade de favorecer a manipulação do
produto, garantir maior estabilidade, disponibilida-
de e melhorar a adesão do paciente ao tratamento.
Entretanto, não se pode considerar que esses com-
postos sejam completamente inertes, pois, como foi
Brasília Med 2012;49(4):267-278 • 275
 ARTIGO DE REVISÃO
descrito ao longo desse trabalho, eles podem causar
diversas reações adversas e com diferentes mecanis-
mos de ação. Os efeitos tóxicos causados pelos adju-
vantes farmacêuticos afetam uma pequena parcela
populacional, mas seus efeitos podem ser graves, co-
mo hipersensibilidade cutânea ou até câncer e óbi-
to. Os grupos de maior risco quanto a esses efeitos
são as pessoas alérgicas, que desenvolvem resposta
imunitária, e os pacientes com algumas predisposi-
ções genéticas, como os fenilcetonúricos e diabéti-
cos.3 Podem ser incluídos nesses grupos os pacientes
pediátricos que, habitualmente, são mais sensíveis a
esse tipo de reação adversa.
Muitas vezes, a aplicação de excipientes em for-
mulações farmacêuticas é de extrema importância,
como o uso dos conservantes e antioxidantes. No
entanto, outras vezes, eles exercem função mera-
mente estética, como os corantes e, em algumas
situações, os flavorizantes e as essências. Assim,
quando possível, o emprego desses compostos em
formulações destinadas a grupos de risco deve li-
mitar-se aos estritamente necessários para manter
a qualidade do medicamento e a função do fárma-
co, de forma a evitar possíveis reações adversas.
Efeitos adversos relacionados a excipientes são
relatados desde 1930. 3 Em 1999, o consumo de
excipientes correspondeu a seiscentas mil tone-
ladas de material para as indústrias alimentícia,
cosmética, química e farmacêutica. 3 Em um le-
vantamento realizado na Inglaterra, uma amos-
tra de 12.132 medicamentos possuíam 3.816 exci-
pientes.1 Dessa forma, pode-se concluir que esses
adjuvantes são muito utilizados no mundo todo e
cabe às Agências Reguladoras regulamentarem e
fiscalizarem sua correta utilização.
Pifferi e colaboradores3 apresentaram dados rela-
tando que Estados Unidos, Japão e Europa usavam
uma média de mil excipientes de diversas origens,
estruturas mais ou menos complexas e de diferen-
tes classes químicas. O mesmo estudo mostrou que
apenas um quinto desses compostos estava descrito
em Farmacopeias. Estas são compêndios oficiais que
definem os parâmetros mínimos para a fabricação
e o controle da qualidade de insumos e especialida-
des farmacêuticas.61 No Brasil, quando não houver
276 • Brasília Med 2012;49(4):267-278
a monografia oficial do excipiente na Farmacopeia
Brasileira, as agências reguladoras instruem a adoção
das monografias de uma das seguintes farmacopeias:
alemã, americana, argentina, britânica, europeia,
francesa, internacional (OMS), japonesa, mexicana
ou portuguesa.62 Porém, mesmo que o insumo utili-
zado não esteja presente nas farmacopeias citadas,
seu uso nos medicamentos e cosméticos é aprovado
pela Anvisa, bastando a apresentação das especifi-
cações e os métodos analíticos adotados no controle
de qualidade dessa matéria-prima.63 De acordo com
a RDC 47/20097 que estabelece regras para elabora-
ção das bulas de medicamentos para pacientes e para
profissionais de saúde, as bulas dos medicamentos
devem conter as informações relativas à quantida-
de e à qualidade dos fármacos e apenas à qualidade
dos excipientes, ou seja, as indústrias farmacêuticas
não são obrigadas a discriminar a quantidade desses
insumos em suas bulas, mas devem descrever quais
substâncias estão utilizando. No entanto, para regis-
trar um medicamento na Anvisa, as empresas devem
apresentar a quantidade e as funções dos excipien-
tes utilizados nas formulações.64 Assim, cabe apenas
às agências reguladoras verificarem se a quantidade
desses excipientes está de acordo com as especifica-
ções determinadas nas farmacopeias.
Aos médicos e outros profissionais de saúde esta regra
da Anvisa dificulta o cálculo de administração diária
de um excipiente específico a um paciente com pre-
disposição de risco, como uma criança, por exemplo.
Outro aspecto frágil em relação à identificação dos
excipientes nas bulas é relativo ao segredo indus-
trial. A população tem o direito de saber o que e
quanto de cada matéria-prima está consumindo
ao usar um medicamento, para que pessoas sen-
síveis possam se prevenir de possíveis reações
adversas. Por outro lado, os grandes laboratórios
devem guardar seus segredos relativos à fórmula
do medicamento, para impedir que qualquer outra
indústria farmacêutica possa copiar seu produto.
Balbani e colaboradores1 avaliaram a bula de setenta
e três medicamentos. Uma dessas bulas, de um fár-
maco de venda livre e uso pediátrico, não tinha a lis-
ta dos excipientes utilizados. Em 77% das bulas dos
medicamentos não havia descrito o teor de açúcar
 Ana Carolina Fernandes Araujo e col. • Reações adversas a excipientes farmacêuticos
empregado e duas bulas de medicamentos que con-
tinham aspartame não apresentaram as informações
referentes aos fenilcetonúricos. Entre esses medica-
mentos, os conservantes mais usados foram o me-
tilparabeno, em 45,2%, e o propilparabeno em 35,6%
dos casos. Com relação aos edulcorantes, os mais
frequentes foram a sacarose, a sacarina sódica e o
sorbitol, em, respectivamente, 53,4%, 38,3% e 36,9%
das bulas dos medicamentos analisados.1 Como ex-
plicado ao longo desse artigo, os excipientes mais
utilizados nesses medicamentos estão propensos a
causarem diversas reações adversas. Mesmo com
todo o rigor das legislações da Vigilância Sanitária,
ainda existem medicamentos com pouca ou nenhu-
ma informação em suas bulas referente aos exci-
pientes que compõe o medicamento.
Atualmente, a preocupação com a qualidade e a
segurança dos excipientes vem aumentando no
mundo todo. Em 2009, o Sindicato da Indústria de
Produtos Farmacêuticos no Estado de São Paulo
– Sindusfarma – participou de um congresso em
Washington, nos Estados Unidos65 para discutir
temas como as normas e legislações sobre exci-
pientes, a necessidade de haver uma adequada
auditoria dos fornecedores e a introdução, no
País, de uma regulamentação para boas práticas
de fabricação quanto a excipientes no contexto da
indústria farmacêutica. A perspectiva é que se de-
senvolvam métodos de fiscalização e análise mais
eficazes em relação aos excipientes para garantir
a segurança de sua utilização.
Outro aspecto importante, em relação às rea-
ções adversas aos excipientes, é o despreparo das
equipes de saúde para lidar com esse problema.
Muitos profissionais não sabem que tanto os fár-
macos quanto os outros compostos da formula-
ção podem originar reações adversas e, assim,
esses casos são subnotificados. A identificação e
a análise dessas reações são complexas, gerando
diversos estudos controversos quanto ao fato de
o excipiente ser ou não o causador do efeito ad-
verso. Essas informações devem ser disseminadas
no ambiente hospitalar, para que, no futuro, essas
reações sejam identificadas e resolvidas o mais ra-
pidamente possível, de forma que seja garantido
menor desconforto aos pacientes.
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