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Universidade Federal de Pernambuco

Centro de Cincias Farmacuticas


Departamento de Farmcia
Disciplina de Tecnologia dos Medicamentos

Conceitos e Aplicaes para Interpretao de Interao


Frmaco-Frmaco/Frmaco-Excipiente

Anlise Trmica

Amanda Quintas

Introduo

Anlise Trmica so mtodos analticos que medem as variaes


das propriedades fsicas ou qumicas de uma substncia em funo
da temperatura.

So amplamente utilizadas na Indstria Farmacutica, por serem


tcnicas alternativas, rpidas e seguras para o controle de qualidade
de frmacos e produtos acabados, encontrando tambm
aplicabilidade na orientao do desenvolvimento de novas
formulaes, como no estudo de pr-formulao.

A anlise trmica vivel no estudo de estabilidade de frmacos e


formulaes, determinao de pureza de compostos eutticos,
avaliao de polimorfismo e na obteno de informaes quanto s
interaes frmaco-frmaco/ frmaco/excipiente, principal foco
deste trabalho.

Aplicao Geral
Tem por finalidade descobrir que efeitos apresentam os
adjuvantes quando associados com o frmaco em uma
forma farmacutica.
Farmacologia clnica
fase 1;
Definio quantitativa
de adjuvantes;
Desenvolvimento da
forma farmacutica;
Desenvolvimento da
produo;
Desenvolvimento de
controle e processo;
Validao de processo.

Etapa
Etapa Tecnolgica
Tecnolgica

Ensaios fsicoqumicos;
Testes preliminares de
matrias-primas;
Determinao
qualitativa de
excipientes;
Verificao de
compatibilidades.

Estudos
Estudos de
de PrPrformulao
formulao

Sntese
Sntese Qumica
Qumica ee
Farmacolgica
Farmacolgica

Pesquisa bibliogrfica;
Planejamento
Qumico;
Mtodos de sntese;
Estudos
farmacodinmicos e
cinticos;
Desenvolvimento e
produo do frmaco .

(De PAULA, 2004)

ANLISE
TRMICA
DIFERENCIAL
(DTA)

Variao da temperatura das


substncias em funo da temperatura

CALORIMETRIA
DE VARREDURA
DIFERENCIAL
(DSC)

Variao de energia cedida entre


substncias em funo da temperatura

Variao de peso em funo da


temperatura

TERMOGRAVIMETRIA
(TG)

Tcnicas

TERMOGRAVIMETRIA (TG)
Termogravimetria

a tcnica na qual a
mudana da massa de uma substncia medida
em funo da temperatura enquanto esta
submetida a uma programao controlada.

instrumental bsico do TG uma balana de


preciso e um forno programado, para que a
temperatura aumente linearmente com o tempo,
registrando-se assim a variao de peso em
funo da temperatura ou tempo.

TERMOGRAVIMETRIA (TG)
Instrumentao
Termobalana
Registro contnuo da peso da amostra em funo da temperatura e
do tempo;
Aquecimento em diversas velocidades, atmosferas e no vcuo, alm
de em condies isotrmicas;
Deve estar protegida do forno e dos efeitos dos gases corrosivos;
Sensibilidade.

Forno
Taxa de aquecimento linear e reprodutvel .

TERMOGRAVIMETRIA (TG)
Instrumentao
Sensores
As variaes de temperatura da amostra devem ser medidas o mais
cuidadosamente possvel.

Termopar
Dispositivo constitudo de dois condutores eltricos tendo duas
junes, uma em ponto cuja temperatura deve ser medida, e outra
a uma temperatura conhecida. A temperatura entre as duas
junes determinada pelas caractersticas do material e o
potencial eltrico estabelecido.

TERMOGRAVIMETRIA (TG)
Instrumentao

Figura 1: Principais componentes de uma termobalana

TERMOGRAVIMETRIA (TG)
SISTEMTICA:

A temperatura aumenta linearmente


com
o
tempo,
resultando
em
uma
curva
termogravimtrica em que se registra a variao de peso
(eixo y) pela variao de temperatura (eixo x).

Figura 2: Termograma de uma amostra de gesso.

TERMOGRAVIMETRIA (TG)
Leitura
TTGG
aa aa
rrvv aadd
CCuu eerriivv GG))
D
D ((DDTT

Figura 3: Anlise termogravimtrica de amostra de


guaran obtida com razo de aquecimento de 10 C min-1
em atmosfera de ar (50 mL min-1)
(ARAJO et al., 2006).

Figura 4: Grfico de TGA (vermelho) e sua derivada, DTG (azul)


(RODRIGUES & MARCHETTO, Apostila de anlise trmica, UFSC)

CURVA TERMOGRAVIMTRICA
DERIVADA (DTG)
Ferramenta matemtica utilizada para auxiliar a visualizao de pontos de
degradao no visveis no grfico original.

Utilizaes
do DTG
Indicam com exatido as
temperaturas correspondentes ao
incio, velocidade mxima e ao
fim da reao;

Permite visualizar reaes


sucessivas atravs de seus picos

As reas dos picos correspondem


exatamente perda ou ganho de
massa e podem ser utilizadas em
determinaes quantitativas.

EFEITOS CARACTERSTICOS
DA AMOSTRA

EFEITOS INSTRUMENTAIS

CRITRIOS PARA REALIZAO EFICAZ


DE ANLISE TERMOGRAVIMTRICA

TG - EQUIPAMENTO

TCNICAS DIFERENCIAIS
Anlise Trmica Diferencial (DTA)
a tcnica na qual a diferena de temperatura entre uma
substncia e um material de referncia medida enquanto
so submetidos a uma programao controlada de
temperatura.

Figura 5: Diagrama esquemtico do compartimento da amostra na anlise


DTA. Adaptado de RODRIGUES & MARCHETTO, Apostila de anlise
trmica, UFSC.

ANLISE TRMICA DIFERENCIAL (DTA)


Leitura

Figura 6: Curva tpica de uma anlise trmica diferencial.


Adaptado de RODRIGUES & MARCHETTO, Apostila de anlise trmica, UFSC.

ANLISE TRMICA DIFERENCIAL (DTA)


Sistemtica
Amostra
&
Referncia

No sofre
Reao

Ausncia de
Pico

Sofre Reao
Endotrmica

Pico
Endotrmico

AGUDOS:
mudana de
cristalinidade ou
processos de
fuso

Sofre Reao
Exotrmica

Pico Exotrmico

LARGOS:
reaes de
desidratao

Reaes
Qumicas, como
OXIDAO

CALORIMETRIA DE VARREDURA
DIFERENCIAL (DSC)
Equipamento capaz de quantificar a
energia envolvida nas reaes. Existem
dois tipos de equipamentos que realizam
a DSC: o DSC com compensao de
energia e o DSC de fluxo de calor.

CALORIMETRIA DE VARREDURA
DIFERENCIAL (DSC)
Com compensao de energia
Consiste no fornecimento de energia pelo equipamento, a fim de
manter nula a T entre as amostras. O grfico fornecido a

partir das medies de energia fornecida, que proporcional


energia consumida, podendo assim quantificar a energia utilizada
nas reaes.

Figura 7: Diagrama esquemtico dos compartimentos do DSC por compensao de energia.


(RODRIGUES & MARCHETTO, Apostila de anlise trmica, UFSC)

CALORIMETRIA DE VARREDURA
DIFERENCIAL (DSC)
Com fluxo de calor
Consiste na aferio do fluxo de energia entre os dois cadinhos
(amostra e referncia), atravs de sensores altamente condutveis
(p. ex. platino), diante de uma temperatura constante.

Figura 8: DSC por fluxo de calor.


(RODRIGUES & MARCHETTO, Apostila de anlise trmica, UFSC)

CALORIMETRIA DE VARREDURA
DIFERENCIAL (DSC)
Leitura

Figura 9: Curvas DSC.


(RODRIGUES & MARCHETTO, Apostila de anlise trmica, UFSC)

CALORIMETRIA DE VARREDURA
DIFERENCIAL (DSC)
Leitura

Quadro 1: Transies relacionadas aos processos qumicos e fsicos durante o aquecimento (RODRIGUES &
MARCHETTO, Apostila de anlise trmica, UFSC)

ANLISE TRMICA DIFERENCIAL (DTA)


EQUIPAMENTO

APLICAES NA DETERMINAO DE
INTERAO FRMACO-FRMACO /
FRMACO-EXCIPIENTE

OBJETIVO: Estudar as possveis interaes entre frmaco e excipiente, analisando os medicamentos


Aspirina e AAS em comparao com o seu princpio ativo, o cido acetil-saliclico.

Resultados

Nota-se que os medicamentos comerciais apresentam


mximos de temperatura diferentes do principio ativo,
sendo esta diferena provavelmente causada pela
interao do excipiente com o princpio ativo; Na
segunda etapa, os mximos so menores que o
observado para o princpio ativo, indicando influncia
dos excipientes na decomposio do frmaco; Todas
as amostras apresentam as bandas caractersticas do
cido acetil saliclico, porm podemos notar um
deslocamento dessas bandas nos medicamentos
indicando interao entre os componentes destes.

LTM

Laboratrio de Tecnologia dos Medicamentos

OBJETIVO: Avaliar as interferncias na estabilidade de comprimidos contendo Ritonavir a


partir de diferentes cristais do frmaco.

Figura 11: Microscopia das amostras Fornecedor A e B

Figura 12: Curvas da anlise trmica por TG para as amostras dos


fornecedores A (1) e B (2) em velocidades de aquecimento de 10 C.min-1,
numa faixa de temperatura de 25-900 C.

LTM

Laboratrio de Tecnologia dos Medicamentos

Tabela 2: Dados de DSC das amostras dos fornecedores A e B


em diferentes velocidades de aquecimento.

Resultados

Uma
diferena
no
comportamento trmico das
duas formas cristalinas foi
evidenciada
na
Tabela
acima. Observou-se que a
amostra A necessitou de
mais calor, comparado com
o fornecedor B, para atingir
o estgio de transio de
fases; e conseqentemente
apresentou em todas as
velocidades de aquecimento
um ponto de fuso de 1-3 C
mais elevado.

Figura 13: Curvas da anlise trmica por TG e DSC para


as amostras dos fornecedores A e B em velocidades
de aquecimento de 10 C.min-1.

OBJETIVO: Avaliar as possveis interaes frmaco-polmero, utilizando, dentre outras tcnicas, o DSC e o TG.

Figura 14: Curvas DSC das micropartculas de PLGA contendo lapachol, PLGA, lapachol e
mistura fsica lapachol/PLGA.

Resultados

Os resultados de DSC e ATG


evidenciaram a ocorrncia de
interaes entre o lapachol e o
PLGA,
as
quais
foram
confirmadas
com
a
espectroscopia de absoro no
infravermelho, no entanto as
referidas tcnicas confirmaram
a presena do frmaco no
polmero, e que o processo
utilizado mantm a integridade
estrutural
do
lapachol,
mostrando que o mtodo de
desenvolvimento pela tcnica
da emulsificao foi adequado
para produzir as referidas
microparticulas,
alm
do
estabelecimento da relao
entre
o
comportamento
trmico das micropartculas e
do lapachol.

Figura 15: Curvas ATG das micropartculas de PLGA contendo


lapachol, PLGA, lapachol e mistura fsica lapachol/PLGA.

OBJETIVO: Avaliar o perfil termoanaltico da amostra comercial de guaran em p, assim como determinar o
teor de umidade e cinzas atravs de mtodos convencionalmente termogravimtricos.

Resultados

Atravs dos mtodos termogravimtricos foi


possvel comparar a composio de diferentes
amostras comerciais de guaran em p. No
estudo da amostra como referncia, pde-se
perceber as reaes de desidratao, temperatura
de decomposio trmica dos carbohidratos e
demais compostos orgnicos e a temperatura
para se detectar o teor de cinzas totais, que
correspondem aos sais minerais e s impurezas
contidas na amostra.

OBJETIVO: Observar, atravs de anlises trmicas, interaes do Metronidazol com a formulao proposta.

Resultados

As
curvas
DSC
evidenciaram que a
fuso do frmaco nas
formulaes ocorreu
entre 151,0 e 157,7 C,
indicando
que
as
amostras
no
mantiveram
as
caractersticas iniciais
do
metronidazol,
podendo comprometer
sua performance e
estabilidade.

Figura 19 - Curvas DSC, TG e DTG da SQR em atmosfera


de nitrognio sob aquecimento de 10 C min1.

Objetivo: Obter microesferas de PLDLA carregadas com sinvastatina

Resultados
Resultados

O mtodo de simples emulso possibilitou a obteno


de microesferas de PLDLA com morfologia e tamanho
adequados para a aplicao como dispositivo para
liberao controlada de frmacos. Assim como foi
eficiente para o encapsulamento da sinvastatina,
mantendo a integridade das estruturas do polmero e do
frmaco.

LTM

Laboratrio de Tecnologia dos Medicamentos

Objetivo: Avaliar as propriedades fsico-qumicas e compatibilidades de diversos excipientes farmacuticos em associao


com o efavirenz (EFZ) utilizando mtodos termoanalticos.

Curvas de DSC, TG e DTG do EFZ, em atmosfera


dinmica de nitrognio (50 mL. Min-1), com taxa de
aquecimento de 10C/min-1.

LTM

Laboratrio de Tecnologia dos Medicamentos

EQUAO DE FLYNN, WALL E OZAWA


(F-W-O)
log g() = log (A Ea/R) - log q - 2.315 0.4567 Ea/RT [Eq. 1]
Log q = -0.4567 Ea/RT [Eq. 2]
Onde: g() = Converso relao

funcional
Ea = Energia de ativao
aparente
R = gs constante geral
Curvas de DSC do EFZ com misturas binrias de excipientes obtidas em atmosferas
q = Taxa de aquecimento
dinmicas de nitrognio (50mL/min) com taxa de aquecimento de 10C/min)
T = Temperatura absoluta

CONCLUSO

A utilizao das tcnicas de anlise trmica tem se mostrado de


grande utilidade, sobretudo nos estudos de pr-formulao para
indicao de interao frmaco-frmaco/frmaco-excipiente.

Essas tcnicas mostram-se extremamente teis em estudo de


estabilidade, possibilitando a escolha das formulaes mais estveis
com extrema rapidez e preciso.

Alm da deteco de interaes, estas tcnicas proporcionam vrios


outros resultados, como: temperatura tima para retirada de
umidade de medicamentos/insumos, quantificao de materiais
estranhos (cinzas totais) e pureza, comparao entre produtos
acabados, eficincia do excipiente (polmero) na proteo do
frmaco, qualificao de fornecedor, dentre outros.

REFERNCIAS

ALENCAR, J. S.; BEDOR, D. C. G.; MEDEIROS, F.; ALENCAR, J. R. B.; LEITE, A. C. L.;
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Obrigada!