HERANÇA MONOGÊNICA

 INTRODUÇÃO

-Entre os transtornos causados total ou parcialmente por fatores genéticos,

temos 3 principais: distúrbio cromossômico, distúrbio monogênico e
distúrbio multifatorial. Neste momento, a ênfase será em distúrbios
monogênicos, que são causados por mutações patogênicas em genes
individuais.

 PRIMEIRA LEI DE MENDEL

-Esta lei confirma a existência de fatores que determinam as

características e que eles são encontrados aos pares no organismo.
-A Primeira Lei de Mendel, também chamada de Lei da Segregação, diz
que cada característica é condicionada por um par de fatores que se
separam na formação dos gametas.
-Em resumo, o experimento de Mendel baseou-se em analisar 7
características de ervilhas. Tendo como exemplo sua textura, uma ervilha
podia ser Lisa ou Rugosa. Inicialmente, ele reproduziu ervilhas puramente
lisas (AA) entre si, obtendo puras lisas (AA); e puramente rugosas (aa)
entre si, obtendo puras rugosas (aa). Depois, ele reproduziu ambas (AA x
aa), obtendo híbridos lisos (Aa). Depois, ele reproduziu os híbridos entre
si (Aa x Aa), obtendo AA, Aa, Aa e aa, ou seja, 75% lisas e 25% rugosas.
-Mendel resolver chamar a característica que mais apareceu nos indivíduos
de Dominante e aquela que pouco apareceu de Recessiva. Assim, ele pôde
perceber que sempre haveria um fator que dominava sobre o outro: um
gene existe de duas formas (alelos): dominante ou recessiva. Os alelos são
formas alternativas de um determinado gene e ocupam um mesmo loco em
cromossomos homólogos.
-Dominante refere-se a um alelo ou um fenótipo que é expresso nos
homozigotos (AA ou aa) e heterozigotos (Aa); apenas o alelo dominante é
expresso no fenótipo heterozigoto. Recessivo refere-se a um alelo ou
fenótipo que é expresso apenas quando em homozigose; o alelo recessivo
não se expressa no fenótipo heterozigoto.
-As conclusões de Mendel foram: as características são determinadas por
pares de fatores hereditários; um fator é herdado da mãe e o outro é
herdado do pai; indivíduos ditos puros possuem os fatores iguais, enquanto
os híbridos possuem fatores diferentes entre si e produzem dois tipos de
gametas; quando dois fatores são encontrados em um indivíduo, apenas um
deles se manifesta; quando os gametas formam-se, ocorre a separação dos
fatores. Assim, “Cada caráter é condicionado por um par de fatores
que se segrega na formação dos gametas, nos quais ocorrem em dose
simples”.

 HEREDOGRAMA

-Para definir o tipo de transmissão, o primeiro passo comumente utilizado

é obter informações sobre a história familiar do paciente e resumir os
detalhes na forma de um heredograma, uma representação gráfica da
árvore familiar, usando símbolos padronizados.
-Alguns conceitos importantes são: Genealogia é a extensão familiar
representada no heredograma; Probando é o indivíduo estudado/afetado,
sendo que a família pode ter mais de um probando; Consulente é a pessoa
que traz as informações familiares; Casal Consanguíneo é aquele
composto por indivíduos com antepassados em comum. Os parentes são
classificados em primeiro grau (pais, irmãos e prole de um probando),
segundo grau (avós e netos, tios e tias, sobrinhos e sobrinhas, bem como
meioirmãos) ou terceiro grau (primos em primeiro grau) e assim por
diante.

 HERANÇAS MONOGÊNICAS (OU MENDELIANA)

-As doenças monogênicas são as patologias que afetam um único gene e

esse gene é o causador da patologia. Imagine um pequeno pedaço de
qualquer cromossomo. Cada cromossomo vai ter centenas a milhares de
genes. Basta que apenas um gene tenha mutação para que manifeste essa
patologia.
-Há quatro padrões de herança: Herança Autossômica
Dominante/Recessiva e Ligadas ao “x” Dominante/Recessivo. Elas
dependem de dois fatores: a localização cromossômica do locus gênico
em um autossomo (cromossomos 1 a 22), em um cromossomo sexual (X e
Y) ou no genoma mitocondrial; dominância ou recessividade.
-Heterozigoto é usado para designar os indivíduos que carregam um par de
genes diferentes, por exemplo, um dominante e um recessivo (Aa).
Homozigoto é usado para designar indivíduos de linhagens puras, que
carregam um par de genes iguais dominantes ou recessivos (AA ou aa).
Desta maneira, um indivíduo AA é dito homozigoto dominante; e um
indivíduo aa, homozigoto recessivo. Genótipo refere-se à constituição
genética de um indivíduo ao longo de todo o genoma. Fenótipo é a
expressão do genótipo como um traço morfológico, clínico, celular ou
bioquímico, podendo ser observado clinicamente ou apenas através de
exames sanguíneos ou histológicos.
-Devido ao fato de apenas uma das duas cópias de cada autossomo ser
passada para um único gameta durante a meiose, homens e mulheres
heterozigotos para um alelo mutado em um autossomo têm uma chance de
50% de passar aquele alelo a qualquer um de sua prole,
independentemente do gênero da criança. Já alelos mutados em um
cromossomo X não são distribuídos de modo igual para filhos e filhas.
Os homens passam seu cromossomo Y aos filhos e seu cromossomo X às
filhas. Assim, não podem passar um alelo no cromossomo X aos seus
filhos e sempre passam esse alelo às filhas. Desse modo, diz-se que
distúrbios autossômicos afetam igualmente homens e mulheres,
enquanto que, quando ligado ao X, homens são sempre hemizigotos,
enquanto mulheres podem ser homozigotas ou heterozigotas.
-Um fenótipo recessivo é expresso apenas em homozigotos (aa), já no
dominante a presença de apenas um gene afetado expressa a doença,
ou seja, em heterozigotos (Aa) ou homozigotos (AA). São conhecidos
poucos distúrbios nos quais os homozigotos (ou heterozigotos compostos)
apresentam o mesmo fenótipo que os heterozigotos; nesses casos, o
distúrbio é dito dominante puro. Apesar de rara, pode ocorrer a
expressão fenotípica de ambos os alelos de um locus em um
heterozigoto, a herança é denominada codominante.
-Os dois principais fatores que afetam o fenótipo são a Penetrância e a
Expressividade. Eles quantificam a modificação da expressão gênica em
função da variação ambiental e de fundo genético. Eles medem
respectivamente a porcentagem de casos nos quais o gene é expresso e o
nível de expressão. A herança de características cuja manifestação do gene
(também chamada de expressividade) não determina fenótipos tão
definidos, mas sim uma gradação de fenótipos. A essa gradação da
expressividade do gene, variando desde um fenótipo que mostra leve
expressão da característica até sua expressão total, chamamos de norma de
reação ou expressividade variável. Alguns genes sempre que estão
presentes se manifestam, dizemos que são altamente penetrantes. Outros
possuem uma penetrância incompleta, ou seja, apenas uma parcela dos
portadores do genótipo apresenta o fenótipo correspondente, estando
relacionado à expressividade do gene em um conjunto de indivíduos,
sendo apresentado em termos percentuais.

 PADRÕES AUTOSSÔMICOS DE HERANÇA MENDELIANA

+HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA

-A doença autossômica recessiva ocorre apenas em indivíduos com dois
alelos mutados e nenhum alelo selvagem (aa). Tais homozigotos devem
herdar um alelo mutado de cada um dos genitores, sendo cada um deles
heterozigoto para aquele alelo ou homozigoto recessivo.
-Aa X Aa = AA, Aa, Aa, aa ou aa x aa = aa, aa, aa, aa.
-O distúrbio autossômico recessivo mais comum em crianças de origem
caucasiana é a fibrose cística, determinada por mutações no gene
CFTR. Nas populações caucasianas, aproximadamente uma em cada 2000
crianças apresenta dois alelos mutados no gene CFTR e manifesta a
doença. Os alelos mutados podem ser transmitidos de portador para
portador ao longo de várias gerações sem aparecer em estado homozigoto
ou causar doença evidente. A presença de tais genes recessivos
escondidos não é revelada até que um portador case com outra pessoa que
também seja portadora do alelo mutado no mesmo locus e os dois alelos
deletérios sejam herdados por um dos filhos, ou seja, os pais, se não
tiverem a doença expressa, precisam ambos carregar o alelo Aa.
-CARACTERÍSTICAS ÚNICAS: Para a maioria das doenças
autossômicas recessivas, homens e mulheres são afetados em proporções
aproximadamente iguais. Os pais de uma criança afetada são portadores
assintomáticos dos alelos mutados. Um fenótipo autossômico recessivo, se
não for isolado, é encontrado tipicamente na irmandade do probando e
não nos seus pais, sua prole ou outros parentes. Os pais de uma pessoa
afetada podem, em alguns casos, ser consanguíneos, o que é
particularmente provável se o gene responsável por essa condição for raro
na população. O risco de recorrência para a irmandade de um probando é
de um em quatro (25%).

+HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE

-A maioria dos distúrbios mendelianos conhecidos são herdados de
forma autossômica dominante. O risco e a gravidade de doenças
transmitidas de forma dominante à prole dependem de se um ou ambos os
genitores são afetados e se esse caráter é dominante puro ou dominante
incompleto.
-As uniões que produzem crianças com distúrbios autossômicos
dominantes podem ocorrer entre dois heterozigotos (Aa X Aa = AA, Aa,
Aa, aa) para a mutação ou, mais frequentemente, entre um heterozigoto
para a mutação e um homozigoto ao alelo normal (Aa X aa = Aa, Aa, aa,
aa)
-As condições autossômicas dominantes são mais frequentes que as
recessivas, dentre elas: a acondroplasia, a doença policística renal,
hipercolesterolemia familiar e a distrofia miotônica.
-CARACTERÍSTICAS ÚNICAS: O fenótipo geralmente aparece em
todas as gerações e uma pessoa afetada tem um genitor afetado. A partir
de um genitor afetado, qualquer criança tem o risco de 50% de herdar a
característica. Familiares fenotipicamente normais não transmitem o
fenótipo aos seus filhos. Homens e mulheres são igualmente passíveis de
transmitir o fenótipo aos filhos, seja qual for o gênero. Uma proporção
significativa de casos isolados e de casos esporádicos se deve a mutações
novas.

 PADRÃO DE HERANÇA LIGADO AO X

-Ao contrário dos genes localizados nos autossomos, os genes nos

cromossomos X e Y apresentam uma distribuição desigual entre homens e
mulheres dentro das famílias.
-Pelo fato dos homens terem um cromossomo X e as mulheres terem dois,
existem apenas dois genótipos possíveis para os homens e quatro às
mulheres no que se refere aos alelos mutantes em um locus ligado ao X.
Um homem com um alelo mutado em um locus ligado ao X é hemizigoto
para aquele alelo, enquanto as mulheres podem ser homozigotas ao alelo
selvagem, homozigotas para o alelo mutado, heterozigotas compostas a
dois alelos mutados diferentes ou uma portadora heterozigota de um alelo
mutado.
-A inativação do X é um processo fisiológico normal que inativa, nas
células somáticas, a maioria dos genes de um dos dois cromossomos X
nas mulheres normais, mas não os genes do único cromossomo X nos
homens, de modo a igualar a expressão da maioria dos genes ligados ao X
em ambos os gêneros. Essa inativação em doenças ligadas ao X tem
importância clínica, porque ela faz com que as mulheres tenham duas
populações celulares que expressam os genes de um ou de outro
cromossomo X, assim, a depender de qual gene esteja responsável por
determinada função, e se ele estiver afetado, pode ou não expressar a
doença.

+HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X

-Uma mutação recessiva ligada ao X se expressa fenotipicamente em
todos os homens que a recebem e, consequentemente, distúrbios recessivos
ligados ao X são geralmente restritos aos homens.
-A Hemofilia A é um distúrbio recessivo ligado ao X clássico, no qual há
falha na coagulação sanguínea devido à deficiência do fator VIII, uma
proteína da cascata da coagulação.
-CARACTERÍSTICAS ÚNICAS: A característica fenotípica incide
muito mais em homens que em mulheres. Mulheres heterozigotas
geralmente não são afetadas, mas algumas manifestam a condição em
níveis variados de gravidade determinada pelo padrão de inativação do
X. O gene responsável pela condição é transmitido de um homem afetado
a todas as suas filhas, de modo que filhos homens de qualquer uma dessas
filhas têm um risco de 50% de herdá-lo. O alelo mutante nunca é
transmitido diretamente de pai para filho, mas é transmitido de um homem
afetado a todas as suas filhas. O alelo mutante pode ser transmitido ao
longo de uma série de mulheres portadoras, de modo que os homens
afetados em uma genealogia serão aparentados entre si através das
mulheres. Uma proporção significativa dos casos isolados se deve a
mutações novas.

+HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X

-São menores em número e prevalência que as doenças recessivas ligadas
ao X. A herança dominante ligada ao X pode ser prontamente diferenciada
da herança autossômica dominante pela ausência de transmissão homem
a homem, que é impossível de ocorrer porque os homens transmitem o
cromossomo Y, e não o X, aos seus filhos homens.
-Um exemplo de doença dominante ligado ao X é o Raquitismo
Hipofosfatêmico, uma doença na qual os rins estão prejudicados em sua
capacidade de absorver o fosfato, o que resulta em uma ossificação
anormal, com arqueamento e torção dos ossos.
-CARACTERÍSTICAS ÚNICAS: Homens afetados casados com
mulheres normais têm todos os filhos homens normais e nenhuma filha
normal. A prole de ambos os gêneros de uma mulher portadora tem risco
de 50% de herdar o fenótipo, sendo que o padrão visto no heredograma é
semelhante ao da herança autossômica dominante. Mulheres afetadas
ocorrem em uma frequência aproximadamente duas vezes maior que
os homens afetados, mas as mulheres afetadas tipicamente exibem uma
expressão mais leve (embora variável) do fenótipo.

 HERANÇA PSEUDO-AUTOSSÔMICA

-Uma Herança Pseudo-Autossômica é aquela que descreve o padrão de

herança observado nos genes na região pseudo-autossomicados
(cromossomos X e Y) que podem ser regularmente permutados entre os 2
cromossomos sexuais, ou seja, trata-se de genes que embora se encontrem
na região dos cromossomos sexuais, fazem crossover (recombinação
genética nas pontas), isto é, na prática eles funcionam como
autossômicos, já que não tem distinção entre sexos pela distribuição
igual.
-Um exemplo de uma doença causada por uma mutação em um locus
pseudoautossômico é a discondrosteose, uma displasia esquelética herdada
de forma dominante que apresenta baixa estatura desproporcional e
deformidade dos antebraços.
-A Síndrome do X Frágil é uma mutação no gene do cromossomo X. É a
forma hereditária mais comum de deficiência intelectual de grau
moderado, sendo uma das várias condições atualmente consideradas nos
transtornos do espectro autista. Ela é responsável por aproximadamente
40% de todos os casos de retardo mental ligado ao X. Além do retardo
mental, a síndrome do X frágil é caracterizada por uma aparência facial
peculiar, com orelhas grandes e face alongada, hipoermobilidade das
articulações e macroorquidismo (volume testicular aumentado). O termo X
frágil é devido ao fato de que os cromossomos X dos indivíduos afetados,
quando cultivados em um meio deficiente de ácido fólico, algumas vezes
exibem quebras e intervalos perto da extremidade do braço longo. Ela
está relacionada a repetições de trinucleotídeos ao longo do genoma de
forma polifórmica, de modo que o estado expandido pode causar
antecipações clínicas, isto é, conforme o gene prolifera, mais cedo chegam
os sintomas.

 HERANÇA MATERNA

-Apenas o DNA mitocondrial materno é transmitido à geração futura, de

modo que as crianças de uma mulher que tenha uma mutação no mtDNA
herdarão a mutação, enquanto nenhum dos descendentes de um homem
portador da mesma mutação irá receber o DNA defeituoso.
-Uma doença característica é a neuropatia óptica hereditária de Leber,
uma forma de cegueira de início na vida adulta, causada por defeitos no
DNA mitocondrial.
-Embora seja esperada geralmente a herança materna, pode ocorrer
herança paterna do mtDNA em um paciente com miopatia
mitocondrial, sendo muito raro.
-CARACTERÍSTICAS ÚNICAS: Todos os filhos de mulheres
homoplásticas (AA) herdarão essa mutação, sendo que os filhos de
homem portador não. Mulheres heteroplasmáticas (Aa) as passarão aos
seus filhos. A fração de mitocôndrias mutantes nos diferentes tecidos de
um indivíduo heteroplasmático (mitocôndrias com DNA diferente) pode
variar tremendamente.