Mutaes

Mutao qualquer modificao ou alterao brusca de genes ou de cromossomas, podendo provocar uma variao hereditria ou uma mudana no fentipo. A mutao pode produzir uma caracterstica favorvel num dado ambiente e desfavorvel noutro.

Classificao das mutaes: Gnicas alteram a sequncia de nucletidos do DNA, por substituio, adio ou remoo de bases. Podem conduzir modificao da molcula de RNAm que transcrita a partir do DNA e, consequentemente, alterao da protena produzida, o que tem, geralmente, efeitos no fentipo. Cromossmicas traduzem-se numa alterao da estrutura (mutao cromossmica estrutural) ou do nmero (mutao cromossmica numrica) de cromossomas. Podem afectar uma determinada regio de um cromossoma, um cromossoma inteiro ou todo o complemento cromossmico de um indivduo.

As mutaes podem ocorrer em clulas somticas ou germinativas: Mutao somtica ocorre durante a replicao do DNA que precede uma diviso mittica. Todas as clulas descendentes so afectadas, mas podem localizar-se apenas numa pequena parte do corpo. As mutaes somticas esto na origem de certos cancros. No so transmitidas descendncia. Mutao nas clulas germinativas ocorre durante a replicao do DNA que precede a meiose. A mutao afecta os gmetas e todas as clulas que deles descendem aps a fecundao transmitida descendncia. As mutaes so importantes do ponto de vista evolutivo. So as mutaes que do origem variabilidade de indivduos de uma populao sobre a qual actua a seleco natural.

As mutaes podem ocorrer espontaneamente ou podem ser induzidas por exposio a um agente mutagnico.

Mutaes espontneas: Podem ocorrer devido: ao facto de que as quatro bases nucleotdicas podem existir sob duas formas diferentes, uma usual e outra muito rara. Quando uma base adquire, temporariamente, a sua forma rara, pode emparelhar-se com uma base diferente. a erros na replicao do DNA motivados pela DNA polimerase. Quase sempre estes erros so reparados durante o processo de replicao do DNA, contudo, alguns persistem. a erros na meiose ou mitose (no disjuno de homlogos ou cromatdeos, tendo como consequncia a formao de clulas com excesso ou falta de cromossomas). Onde ocorrem? Podem ocorrer em qualquer gene e em qualquer local do gene, no entanto: so mais frequentes em regies com sequncias de DNA repetitivas ou simtricas, os chamados pontos quentes. Nestes locais, aumenta o risco de uma cadeia de DNA emparelhar consigo prpria durante a replicao; so mais frequentes em genes de maior tamanho, que, assim, tm uma maior probabilidade de sofrer alteraes na sua sequncia de bases; so mais frequentes em genes do genoma mitocondrial que no tem mecanismos de reparao do DNA.

Mutaes induzidas: Agentes mutagnicos substncias qumicas ou radiaes que aumentam a probabilidade de ocorrncia de mutaes. Principais agentes mutagnicos: fontes naturais de radiao como raios csmicos, luz solar e minerais radioactivos da crosta terrestre. Certos minerais da crosta (urnio, rdio, carbono 14...) emitem radiaes ionizantes, os raios , e . Estas radiaes, especialmente os raios , tm energia suficiente para remover electres dos tomos e quebrar o esqueleto de aucares e fosfato do DNA; substncias qumicas, como agentes aquilantes, acridinas, drogas usadas em quimioterapia, nitrosaminas e nitrito de sdio.

Formas de actuao dos agentes mutagnicos: alterao das bases nucleotdicas por agentes qumicos. No caso do cido ntrico e dos seus derivados, podem transformar a citosina presente no DNA, na sua forma rara; para tal, ocorre a converso de -NH2 em =NH. Tem por consequncia a alterao do emparelhamento das bases; adio de grupos qumicos s bases por agentes qumicos, como, por exemplo, o benzopireno, um dos componentes do fumo do tabaco, que adiciona um grupo qumico guanina, tornando-a indisponvel para o emparelhamento das bases; danificao do material gentico por radiaes. As radiaes ionizantes (raios X) produzem radicais livres, altamente reactivos, e que podem alterar as bases do DNA para formas no reconhecveis, ou causar anormalidades cromossmicas. As radiaes ultravioletas do Sol so absorvidas pela timina do DNA, promovendo o estabelecimento de ligaes covalentes entre bases adjacentes, o que causa grandes problemas durante a replicao do DNA. Tipos de Mutaes Mutaes Gnicas: Mutaes Gnicas Substituio (substituio de uma s base do DNA) Mutao silenciosa Substituio de uma base do DNA por outra (no 3 nucletido de cada codo), mas que resulta num codo que codifica o mesmo aminocido, devido redundncia do cdigo gentico. So muito comuns e responsveis pela diversidade gentica que no expressa fenotipicamente. Mutao com perda de sentido Substituio de uma base do DNA por outra, que tem como consequncia a substituio de um aminocido por outro na protena codificada. A conformao da protena pode ser alterada. (ex: anemia falciforme) Mutao sem sentido (nonsense) Substituio de uma base do DNA de tal modo que, no RNAm, um codo que especifica um aminocido alterado para um codo de STOP, ou o contrrio. Origina uma protena mais curta ou mais longa do que a protena normal.

Deleco (remoo de uma ou mais bases do DNA) Pode ser removida uma nica base do DNA ou milhares delas. A remoo de um nmero de bases que no seja mltiplo de trs altera completamente a mensagem do gene. Insero (Adio de uma ou mais bases ao DNA) O nmero de bases adicionadas ao DNA pode variar. A adio de um nmero que no seja mltiplo de trs altera completamente a mensagem do gene. Quando inserida uma sequncia igual a outra ocorre uma duplicao.

Mutaes Cromossmicas: Mutaes Cromossmicas Numricas: Euploidia: A euploidia envolve a alterao completa do genoma. A euploidia pode ser: Haploidia perda de metade do material gentico, em que o indivduo passa a possuir n cromossomas. Os indivduos resultantes so, no geral, estreis, devido a irregularidades na meiose, decorrentes da dificuldade de emparelhamento cromossmico. Poliploidia ganho de material gentico, em que o indivduo passa a possuir x.2n cromossomas. Causas: fecundao de um ocito por dois espermatozides; fecundao de um gmeta diplide; citocinese anormal na meiose ou mitose.

Consequncias/exemplos: Nas plantas, a poliploidia comum. As plantas poliplides podem autopopolinizar-se ou cruzar-se com outras semelhantes. Nos humanos, os embries popiplides no se desenvolvem e so abortados espontaneamente. Algumas clulas somticas humanas podem ser poliplides (mosaicismo). Aneuploidia: Existem cromossomas a mais ou a menos em relao ao nmero normal. Geralmente envolve apenas um nico par de cromossomas e pode ser autossmica ou heterossmica. Pode ser: Nulissomia faltam os dois cromossomas de um par de homlogos (2n-2). Se afectando o par sexual no homem, a nulissomia letal. Monossomia ausncia de um dos homlogos num dado par (2n-1). Polissomia um ou mais cromossomas extra. Causas: no-disjuno dos homlogos ou dos cromatdeos na anafase da meiose I ou II. Um gmeta recebe dois cromossomas do mesmo par e outro no recebe nenhum. Consequncias/Exemplos: As aneuploidias mais comuns em seres humanos so as trissomias 21, 13 e 18, a monossomia do X e outras alteraes numrica dos heterossomas. Aneuploidias de outros cromossomas no permitem o desenvolvimento at ao nascimento, resultando em abortos espontneos. As aneuploidias dos cromossomas sexuais so melhor toleradas do que as dos autossomas. Mutaes Cromossmicas Estruturais: Deleco: Falta uma poro de um cromossoma. Pode ocorrer nas zonas terminais ou intersticiais da molcula de DNA.

Causa: cruzamento de cromossomas e quebra nos pontos de cruzamento, a que se segue uma reconstituio em que um segmento eliminado. Consequncias/exemplos: As deleces variam muito em tamanho, mas as maiores tm efeitos mais nefastos pois removem mais genes. Duplicao: Existncia de duas cpias de uma dada regio cromossmica, frequentemente associada deleco no correspondente cromossoma homlogo. Os efeitos variam em funo da extenso e do tipo de informao repetida. Translocao: Transferncia de segmentos entre cromossomas no homlogos. Pode ser: Translocao simples transferncia de um segmento de um cromossoma para outro no homlogo. Translocao recproca troca de partes entre dois cromossomas. Translocao robertsoniana os braos longos de dois cromossomas acrocntricos ligam-se formando um nico cromossoma e os braos curtos so perdidos. Causada pelo cruzamento e quebra de cromossomas no homlogos ou pela perda dos telmeros. Na translocao simples e na translocao recproca, se no houver quebra de genes, o fentipo no afectado. A translocao robertsoniana d origem formao de cromossomas anormais que so transmitidos gerao seguinte nos gmetas. Cerca de 4% dos sndromes de Down esto associados a uma translocao robertsoniana entre o cromossoma 14 e o 21.

Inverso: Remoo de um segmento de DNA e insero numa posio invertida num outro local do cromossoma. A inverso pode ser: paracntrica no inclui o centrmero; pericntrica inclui o centrmero. Causa: quebra de um cromossoma, seguida da sua reconstituio na orientao incorrecta. As consequncias de uma inverso dependem dos genes envolvidos No caso de a inverso incluir parte de um segmento de DNA que codifica para uma protena, esta ser muito diferente e no funcional, na maioria das situaes; Certas inverses no tm efeitos sobre o fentipo, mas causam problemas reprodutivos. O emparelhamento, na meiose, de um cromossoma com uma inverso com um cromossoma normal implica que um dos cromossomas tenha de se dobrar. O crossing-over nessa regio pode originar duplicaes ou deleces nos cromossomas recombinantes. Sndromes Mais Comuns Sndrome de Down Trissomia 21 (47, XX + 21 ou 47,XY + 21) a aneuploidia mais vivel no Homem. Indivduos de baixa estatura com uma morfologia das plpebras caracterstica, boca pequena e atraso mental em grau varivel. Sndrome de Edwards Trissomia 18 Atraso mental grave, malformaes cardacas e morfolgicas. Raramente sobrevivem mais do que alguns meses.

Sndrome de Patau Trissomia 13 Malformaes morfolgicas e do sistema nervoso central graves. Atraso mental profundo. Raramente sobrevivem mais do que alguns meses. Sndrome de Turner Monossomia X (45,X0), outros. Infantilismo sexual (formao de ovrios vestigiais),baixa estatura, pregas perigonucais, inteligncia, geralmente, normal. A maioria dos sintomas so mais notrios na puberdade, pelo que nesta idade, se as doentes no forem submetidas a um tratamento hormonal, no desenvolvero os caracteres sexuais secundrios. Trissomia do X 47,XXX Mulheres com estatura normalmente acima da mdia, frequentemente estreis e com inteligncia acima do normal. Sndrome de Klinefelter 47,XXY Estatura grande, testculos e pnis pequenos, reduzida pilosidade pbica e seios salientes. Sndrome de Jacobs 47,XYY Homens de elevada estatura, com desenvolvimento sexual normal e inteligncia normal. Sndrome do Cri-du-Chat Deleco do brao superior do cromossoma 5.

Deve o seu nome ao facto de os doentes afectados terem o choro idntico ao miar de um gato. Apresentam ainda atrasos mentais e neuromotores graves. Leucemia mielide crnica Translocao recproca entre o cromossoma 9 e 22. Consequncias fenotpicas: fadiga acentuada, mal-estar abdominal, surdez, cegueira, outros.

Mutaes e Oncognese O cancro uma doena gentica que resulta da perda de controlo do ciclo celular. A diviso de uma clula com mais frequncia do que o normal d origem a uma populao de clulas em proliferao descontrolada e forma uma massa de clulas ou tumor. Caractersticas das clulas cancerosas: so pouco especializadas (desdiferenciadas) e com forma arredondada; dividem-se continuamente; invadem os tecidos adjacentes; podem instalar-se noutros locais do organismo, onde chegam atravs da corresnte sangunea ou linftica, originando novos tumores que se chamam metstases. Na maior parte das situaes, as mutaes ocorrem em clulas somticas ao longo da vida, embora tambm possam ocorrer em clulas germinativas. Geralmente, um acumular de mutaes que desencadeia o desenvolvimento de um cancro. Genes relacionados com o aparecimento de cancro e suas mutaes: Oncogenes: Resultam da mutao de proto-oncogenes. Os proto-oncogenes codificam protenas que estimulam o crescimento e a diviso celular e tm uma funo essencial nas clulas normais, por exemplo, durante o desenvolvimento embrionrio e na reparao de tecidos lesados.

Quando indevidamente activados, promovem uma proliferao celular excessiva que conduz ao desenvolvimento de um cancro. A activao de um oncogene pode resultar de diferentes tipos de mutaes: Substituio de bases no DNA, e consequente alterao na sequncia de aminocidos da protena formada, que resulta numa protena com maior actividade ou resistente degradao; Amplificao do proto-oncogene - Traduz-se numa maior quantidade do produto codificado pelo gene; inverses ou translocaes que levam alterao do local que o proto-oncogene ocupa no genoma. Se o proto-oncogene for deslocado para junto de um gene activamente transcrito ou para junto de um DNA viral, a sua taxa de transcrio tambm aumenta. Genes supressores de tumores: Os produtos destes genes inibem a diviso celular, impedindo que as clulas se multipliquem descontroladamente. Os genes supressores de tumores podem estar na origem do cancro quando sofrem mutaes como as seguintes: deleces, que causam a sua perda; substituio de bases do DNA que resulta numa protena onde se verifica perda de funo relativamente protena normal. Genes que codificam protenas reparadoras do DNA: As mutaes nestes genes permitem a acumulao de outras mutaes, algumas das quais em protooncogenes ou genes supressores de tumores. Os agentes mutagnicos podem activar oncogenes ou desactivar genes supressores de tumores e causar cancro. As infeces por vrus contribuem para o aparecimento de cancro pela integrao do material gentico do vrus no DNA das clulas afectadas. O DNA viral pode ser inserido num local onde destrua a actividade de um gene supressor de tumores ou converta um proto-oncogene num oncogene.