Protocolo ClÃ Nico e Diretrizes TerapÃ Uticas ImunossupressÃ o Pã S Transplante de Medula Ã Ssea

Protocolo Clínico e
Diretrizes Terapêuticas
Imunossupressão pós transplante
de Medula Óssea
Dezembro/2016
i
2016 Ministério da Saúde.
É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que
não seja para venda ou qualquer fim comercial.
A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da
CONITEC.
Informações:
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Esplanada dos Ministérios, Bloco G, Edifício Sede, 8° andar
CEP: 70058-900, Brasília – DF
E-mail: conitec@saude.gov.br
http://conitec.gov.br
ii
CONTEXTO
Em 28 de abril de 2011, foi publicada a Lei n° 12.401, que altera diretamente a Lei nº
8.080 de 1990 dispondo sobre a assistência terapêutica e a incorporação de tecnologias em
saúde no âmbito do SUS. Essa lei define que o Ministério da Saúde, assessorado pela Comissão
Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC, tem como atribuições a
incorporação, exclusão ou alteração de novos medicamentos, produtos e procedimentos, bem
como a constituição ou alteração de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas.
Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) são documentos que visam a

garantir o melhor cuidado de saúde possível diante do contexto brasileiro e dos recursos
disponíveis no Sistema Único de Saúde. Podem ser utilizados como material educativo dirigido
a profissionais de saúde, como auxílio administrativo aos gestores, como parâmetro de boas
práticas assistenciais e como documento de garantia de direitos aos usuários do SUS.
Os PCDT são os documentos oficiais do SUS para estabelecer os critérios para o

diagnóstico de uma doença ou agravo à saúde; o tratamento preconizado incluindo
medicamentos e demais tecnologias apropriadas; as posologias recomendadas; os cuidados
com a segurança dos doentes; os mecanismos de controle clínico; e o acompanhamento e a
verificação dos resultados terapêuticos a serem buscados pelos profissionais de saúde e
gestores do SUS.
Os medicamentos e demais tecnologias recomendadas no PCDT se relacionam às

diferentes fases evolutivas da doença ou do agravo à saúde a que se aplicam, bem como
incluem as tecnologias indicadas quando houver perda de eficácia, contra-indicação,
surgimento de intolerância ou reação adversa relevante, provocadas pelo medicamento,
produto ou procedimento de primeira escolha. A nova legislação estabeleceu que a elaboração
e atualização dos PCDT será baseada em evidências científicas, o que quer dizer que levará em
consideração os critérios de eficácia, segurança, efetividade e custo-efetividade das
intervenções em saúde recomendadas.
Para a constituição ou alteração dos PCDT, a Portaria GM n° 2.009 de 2012 instituiu na

CONITEC uma Subcomissão Técnica de Avaliação de PCDT, com as seguintes competências:
definir os temas para novos PCDT, acompanhar sua elaboração, avaliar as recomendações
propostas e as evidências científicas apresentadas, além de revisar periodicamente, a cada
dois anos, os PCDT vigentes.
iii
Após concluídas todas as etapas de elaboração de um PCDT, a aprovação do texto é
submetida à apreciação do Plenário da CONITEC, com posterior disponibilização do documento
em consulta pública para contribuição de toda sociedade, antes de sua deliberação final e
publicação.
O Plenário da CONITEC é o fórum responsável pelas recomendações sobre a

constituição ou alteração de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, além dos assuntos
relativos à incorporação, exclusão ou alteração das tecnologias no âmbito do SUS, bem como
sobre a atualização da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME). É composto
por treze membros, um representante de cada Secretaria do Ministério da Saúde – sendo o
indicado pela Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos (SCTIE) o presidente do
Plenário – e um representante de cada uma das seguintes instituições: Agência Nacional de
Vigilância Sanitária - ANVISA, Agência Nacional de Saúde Suplementar - ANS, Conselho
Nacional de Saúde - CNS, Conselho Nacional de Secretários de Saúde - CONASS, Conselho
Nacional de Secretarias Municipais de Saúde - CONASEMS e Conselho Federal de Medicina -
CFM. Cabe à Secretaria-Executiva da CONITEC – exercida pelo Departamento de Gestão e
Incorporação de Tecnologias em Saúde (DGITS/SCTIE) – a gestão e a coordenação das
atividades da Comissão.
Conforme o Decreto n° 7.646 de 2011, a publicação do PCDT é de responsabilidade do

Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos após manifestação de anuência do
titular da Secretaria responsável pelo programa ou ação, conforme a matéria.
Para a garantia da disponibilização das tecnologias previstas no PCDT e incorporadas

ao SUS, a lei estipula um prazo de 180 dias para a efetivação de sua oferta à população
brasileira.
iv
APRESENTAÇÃO
A presente proposta de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de

Imunossupressão Pós- Transplante de medula Óssea foi avaliado pelos membros do Plenário
da CONITEC, em sua 51 ª Reunião Ordinária, que deliberou a recomendação preliminar
favorável ao texto. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de Imunossupressão Pós-
Transplante de Medula Óssea segue agora para consulta pública a fim de que se considere a
visão da sociedade e se possa receber as suas valiosas contribuições, que poderão ser tanto de
conteúdo científico quanto um relato de experiência. Gostaríamos de saber a sua opinião
sobre a proposta como um todo, assim como se há recomendações que poderiam ser
diferentes ou mesmo se algum aspecto importante deixou de ser considerado.
DELIBERAÇÃO INICIAL
Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário, realizada nos dias 30 de

novembro e 1° de dezembro de 2016, deliberaram para que o tema fosse submetido à
consulta pública com recomendação preliminar favorável.
v
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES
TERAPÊUTICAS DE IMUNOSSUPRESSÃO
PÓS-TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA
vi
ÍNDICE
LISTA DAS ILUSTRAÇÕES E TABELAS .............................................................................................. XI

1. METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA ............................................................. 12
2. INTRODUÇÃO .............................................................................................................................. 13
2.1. DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO AGUDA (DECHA): DEFINIÇÕES ........................... 15
2.1.1. EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO..................................................................................... 15
2.1.2. DIAGNÓSTICO E APRESENTAÇÃO CLÍNICA ............................................................................... 16
Figura 1. Regra dos nove: proporção de acometimento da superfície corporal para adultos e
crianças ..........................................................................................................................................................17
2.1.3. ESTADIAMENTO E CLASSIFICAÇÃO DA DECHA ......................................................................... 19
Tabela 1: Estadiamento da DECHa por órgão ................................................................................................20
Tabela 2: Graduação global da DECHa...........................................................................................................20
2.2. DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO CRÔNICA (DECHC): DEFINIÇÕES ......................... 21
2.2.1. DIAGNÓSTICO DA DECHC........................................................................................................ 22
2.2.2. MANIFESTAÇÕES E ÓRGÃOS ESPECÍFICOS DA DECHC ............................................................... 23
Tabela 3: Sinais e sintomas da DECH crônica ................................................................................................23
2.3. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE DECHA E DECHC................................................................... 26
2.3.1. SISTEMA CLÍNICO DE PONTUAÇÃO DOS ÓRGÃOS .................................................................... 27
PONTUAÇÃO GLOBAL DA DECHC ...................................................................................................... 27
Tabela 4: Gravidade global da DECHc pelo NIH .............................................................................................28
2.4. INDICAÇÃO PARA TRATAMENTO SISTÊMICO .............................................................................. 29
2.5. AVALIAÇÃO DO RISCO DA MORTALIDADE RELACIONADA AO TRANSPLANTE (MRT) NÃO
ASSOCIADA À RECAÍDA .................................................................................................................... 30
3. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS
RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10) ................................................................................................... 31
4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO ........................................................................................................ 31
5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ........................................................................................................ 32
6. TRATAMENTO ........................................................................................................................ 32
6.1. PROFILAXIA DA DECHA (OU INDUÇÃO) ................................................................................... 32
6.1.1. TRATAMENTO BASEADO NOS INIBIDORES DA CALCINEURINA ................................................. 33
vii
Ciclosporina e Metotrexato ................................................................... 33
Tacrolimo e Metotrexato ....................................................................... 34
Tacrolimo e Sirolimo .............................................................................. 35
Precursores do Ácido Micofenólico (micofenolato de mofetila ou sódio)
e Inibidor de Calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo) ......................................... 36
6.1.1. TRATAMENTO COM OUTROS AGENTES ................................................................................... 37
Imunoglobulinas Antitimócitos .............................................................. 37
Ciclofosfamida ........................................................................................ 37
Prednisona ............................................................................................. 38
6.2. PROFILAXIA DA DECHC ........................................................................................................... 38
6.3. ESQUEMAS ATUAIS DE ADMINISTRAÇÃO DE PROFILAXIA, PARA EVITAR DECH......................... 39
Profilaxia DECH: condicionamento mieloablativo74 ............................................ 40
Ciclosporina ......................................................................................................... 40
Tacrolimo ............................................................................................... 41
Metotrexato ........................................................................................... 42
Imunoglobulina antitimócitos (coelho) .................................................. 42
Profilaxia DECH: condicionamento não mieloablativo ou de intensidade
74
reduzida ........................................................................................................................... 43
Ciclosporina ............................................................................................ 43
Tacrolimo ............................................................................................... 44
Micofenolato de mofetila/ Micofenolato de sódio ............................... 44
Imunoglobulina antitimócitos (coelho) .................................................. 45
Profilaxia DECH: sangue de cordão umbilical74 ................................................... 45
Profilaxia DECH: TCTH haploidênticos................................................................. 45
Ciclofosfamida ........................................................................................ 45
Ciclosporina ............................................................................................ 46
Tacrolimo ............................................................................................... 46
Micofenolato de mofetila/ Micofenolato de sódio ............................... 47
Tabela 5: Medicamentos utilizados na profilaxia da DECH ...........................................................................48
6.4. TRATAMENTO DA DECH AGUDA.................................................................................................. 50
DECHa grau I ....................................................................................................... 50
DECHa grau II-IV .................................................................................................. 50
Tratamento de DECHa em 1a linha: ............................................................... 52
Tratamento de 2a linha para DECHa grau II-IV ............................................... 53
Definição de DECHa corticorefratária ........................................................ 53
Considerações para pesquisas e futuras atualizações deste PCDT ............ 53
Tratamento de DECHa corticorefratária .................................................... 54
Tacrolimo ............................................................................................... 54
Micofenolato de mofetila (MMF) .......................................................... 55
Fotoférese extracorpórea (FEC) ............................................................. 55
Globulina antitimocítica (ATG) ............................................................... 56
Sirolimo (rapamicina) ............................................................................. 57
viii
Anticorpos contra o receptor IL-2 .......................................................... 58
6.5. TRATAMENTO DA DECH CRÔNICA (DECHC) ................................................................................. 58
Tratamento da DECHc leve ................................................................................. 58
Tabela 6: Indicação para tratamento sistêmico36,155 .....................................................................................59
Tratamento da DECHc moderada e grave.......................................................... 60
Tratamento sistêmico de primeira linha .................................................... 60
Tabela 7: Tratamento de primeira linha da DECHC .......................................................................................61
Tratamento sistêmico de segunda linha .................................................... 62
Micofenolato de mofetil ........................................................................ 62
Inibidores do receptor dos mamíferos para Rapamicina (mTOR):
sirolimo e everolimo .............................................................................................. 63
Metotrexato em baixa dose (MTX) ........................................................ 64
Inibidores de calcineurina (CI) - tacrolimo ............................................. 66
Irradiação toracoabdominal em baixa dose.......................................... 66
Pulso de metilprednisolona ................................................................... 67
Tabela 8: Tratamento de Segunda Linha da DECHc.......................................................................................67
Considerações para pesquisas e futuras atualizações deste PCDT ............ 70
Tabela 9: Tratamento de Terceira Linha da DECHc .......................................................................................70
Fotoaférese extracorpórea (FEC) ........................................................... 71
Células mesenquimais............................................................................ 72
Pentostatina ........................................................................................... 73
Talidomida.............................................................................................. 74
Hidroxicloroquina................................................................................... 75
Azatioprina ............................................................................................. 75
Etretinato / Isotretinoína ....................................................................... 76
Clofazimina............................................................................................. 76
6.6. TERAPIAS ADJUVANTES NO TRATAMENTO DA DECHC ÓRGÃO-ESPECÍFICO .............................. 77
Terapia adjuvante do trato gastrointestinal (TGI) .............................................. 77
Terapia adjuvante pulmonar............................................................................... 78
Terapia adjuvante dermatológica ....................................................................... 78
Terapia tópica direta na pele intacta .............................................................. 79
Terapia com radiação ultravioleta ......................................................... 79
Medidas de prevenção para o desenvolvimento e exacerbação da DECH .... 80
Terapia tópica e cuidados para pele não intacta ....................................... 80
Terapia adjuvante para DECHc com envolvimento oral ..................................... 81
Tabela 10: Terapias adjuvantes possíveis para DECH oral.............................................................................82
Terapia adjuvante oftalmológica ........................................................................ 83
Tratamento adjuvante oftalmológico ........................................................ 84
Lubrificação ............................................................................................ 84
Controle da evaporação ......................................................................... 84
Controle da drenagem ........................................................................... 84
Tabela 11: Terapia adjuvante para DECHc ocular..........................................................................................85
Terapia adjuvante ginecológica .......................................................................... 86
ix
Tratamento adjuvante ginecológico ............................................................... 86
Fase aguda .................................................................................................. 86
Medidas de suporte ............................................................................... 87
Fase crônica ou sequelas tardias ................................................................ 88
Medidas preventivas .............................................................................. 88
Sexualidade ............................................................................................ 88
Tabela 12: Terapia adjuvante da DECHc genital ............................................................................................89
Terapia adjuvante da DECHc hepática ................................................................ 89
7. BENEFÍCIOS ESPERADOS .............................................................................................................. 90
8. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE (TER) ............................................................ 90
9. REFERÊNCIAS ............................................................................................................................... 91
10. APÊNDICES............................................................................................................................... 118
APÊNDICE 1. PONTUAÇÃO DOS ÓRGÃOS COM DECHC ......................................................................... 118
Orientações e Instrumentos .............................................................................. 118
Sistema clínico de pontuação dos órgãos ......................................................... 118
Instrumento para Pontuação dos Órgãos com DECHc ...................................... 120
Suplemento do Apêndice 1: Avaliação da DECHc do Trato Genital e
Formulário de pontuação............................................................................................. 125
APÊNDICE 2: TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE .......................................................... 127
APÊNDICE 3: ALGORITMO PARA PROFILAXIA DA DECH......................................................................... 131
APÊNDICE 4: ALGORITMO DA DURAÇÃO DA PROFILAXIA DA DECH ......................................................... 133
APÊNDICE 5: ALGORITMO PARA O TRATAMENTO DA DECH AGUDA ........................................................ 134
APÊNDICE 6: ALGORITMO PARA O TRATAMENTO DA REATIVAÇÃO DA DECH AGUDA ................................. 135
APÊNDICE 7: ALGORITMO PARA TRATAMENTO DE 1ª LINHA DA DECH MODERADA OU GRAVE .................... 135
x
LISTA DAS ILUSTRAÇÕES E TABELAS
crianças Erro! Indicador não
Tabela 1: Estadiamento da DECHa por órgão Erro! Indicador não

Tabela 2: Graduação global da DECHa Erro! Indicador não
Tabela 3: Sinais e sintomas da DECH crônica Erro! Indicador não
Tabela 4: Gravidade global da DECHc pelo NIH Erro! Indicador não
Tabela 5: Medicamentos utilizados na profilaxia da DECH Erro! Indicador não
Tabela 6: Indicação para tratamento sistêmico5,6 Erro! Indicador não
Tabela 7: Tratamento de primeira linha da DECHC Erro! Indicador não
Tabela 8: Tratamento de Segunda Linha da DECHc Erro! Indicador não
Tabela 9: Tratamento de Terceira Linha da DECHc Erro! Indicador não
Tabela 10: Terapia adjuvante para DECH oral Erro! Indicador não
Tabela 11: Terapia adjuvante para DECHc ocular Erro! Indicador não
Tabela 12: Terapia adjuvante da DECHc genital Erro! Indicador não
APÊNDICE 1. PONTUAÇÃO DOS ÓRGÃOS COM DECHC ............................... ERRO! INDICADOR NÃO DEFINIDO.
Suplemento do Apêndice 1: Avaliação da DECHc do Trato Genital e Formulário de pontuação Erro! Indicador não
APÊNDICE 2: TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE ................ ERRO! INDICADOR NÃO DEFINIDO.
APÊNDICE 3: ALGORITMO PARA PROFILAXIA DA DECH............................... ERRO! INDICADOR NÃO DEFINIDO.
APÊNDICE 4: ALGORITMO DA DURAÇÃO DA PROFILAXIA DA DECH ............... ERRO! INDICADOR NÃO DEFINIDO.
APÊNDICE 5: ALGORITMO PARA O TRATAMENTO DA DECH AGUDA .............. ERRO! INDICADOR NÃO DEFINIDO.
APÊNDICE 6: ALGORITMO PARA O TRATAMENTO DA REATIVAÇÃO DA DECH AGUDAERRO! INDICADOR NÃO
DEFINIDO.
APÊNDICE 7: ALGORITMO PARA TRATAMENTO DE 1ª LINHA DA DECH MODERADA OU GRAVEERRO! INDICADOR
NÃO DEFINIDO.
NÃO DEFINIDO.
NÃO DEFINIDO.
xi
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DE
IMUNOSSUPRESSÃO PARA PROFILAXIA E TRATAMENTO DA
DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO AGUDA E
CRÔNICA EM TRANSPLANTES DE CÉLULAS TRONCO
HEMATOPOIÉTICAS
1. METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA
Foi realizada busca na base de dados Medline/Pubmed com a expressão “Graft versus
Host Disease”[Mesh] AND “Prophylaxis”[Mesh]. Da busca, realizada em 09 de setembro de
2015 e limitada a artigos em humanos, ensaios clínicos, ensaios clínicos randomizados e
controlados, metanálises e artigos de revisão, resultaram em 328 artigos, sendo 55 artigos
relevantes para a consulta.
O livro UpToDate, versão 17.0 e 23.0, disponível no site www.uptodateonline.com,

também foi consultado para a profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro.
Foi realizada busca, nos últimos cinco anos, na base de dados Medline/Pubmed com a
expressão “Acute and Chronic Graft versus Host Disease”[Mesh] AND “Treatment”[Mesh]. Da
busca, realizada em 09 de setembro de 2015 e limitada a artigos em humanos, ensaios clínicos,
ensaios clínicos randomizados e controlados, metanálises e artigos de revisão, resultaram em
304 artigos, sendo 22 artigos relevantes para a consulta.
O livro UpToDate, versão 17.0, disponível no site www.uptodateonline.com, também foi

consultado para a o tratamento da doença do enxerto contra o hospedeiro aguda e crônica.
12
2. INTRODUÇÃO
O transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico é utilizado como

terapia curativa para um grande número de doenças hematológicas ou não, de natureza
maligna ou benigna. Nas doenças malignas, o sistema imunológico do doador reconhece
células tumorais residuais como “estranhas” do ponto de vista imune e é capaz de erradicá-las
do organismo, configurando o que se descreve como efeito “enxerto versus tumor” (EVT)1.
Dessa forma, o TCTH é considerado uma forma eficaz de imunoterapia no tratamento das
neoplasias humanas. Mais de 20.000 TCTH são realizados anualmente em diversos centros
mundiais, primariamente para tratamento das neoplasias hematológicas. No Brasil, em 2015,
segundo o registro brasileiro de transplantes da Associação Brasileira de Transplantes de
Órgãos, foram realizados em 2015 2137 transplantes, sendo 1344 autólogos e 793 alogênicos.
Modificações nos esquemas terapêuticos e de tratamento de suporte implementados nas
décadas passadas foram capazes de reduzir a mortalidade pós transplante não relacionada à
recaída da doença maligna (TRM)2. Essas abordagens aumentaram significativamente a
sobrevida global pós TCTH. Paralelamente a prática clínica do TCTH evoluiu de um contexto
onde eram utilizados principalmente doadores HLA idênticos e aparentados com esquemas
citoredutores e mieloablativos, predominante há 20 anos, para um cenário atual bem mais
complexo e diversificado.
A introdução de fontes alternativas de células progenitoras como sangue periférico,

cordão umbilical, doadores haploidênticos e regimes de condicionamento de toxicidade
reduzida (não mieloablativos) contribuíram para essa mudança.2
Apesar desse novo cenário, a presença do efeito EVT permanece como um fator
determinante para a erradicação da doença maligna e maior sobrevida livre de recaída a longo
prazo. Infelizmente, parte das células imunocompetentes do doador, responsáveis pelo EVT,
também reconhecem como “estranhas” células dos diferentes sistemas orgânicos e tecidos do
receptor (exemplo: pele, fígado), gerando desordens multissistêmicas denominadas Doença do
Enxerto Contra o Hospedeiro Aguda e Crônica (DECHa e DECHc). Ambas as manifestações
representam atualmente umas das principais barreiras para a utilização mais eficiente e bem
sucedida dessa modalidade de terapia celular e contribuem significativamente para a
mortalidade relacionada ao TCTH. Apesar do uso profilático de drogas imunossupressoras,
aproximadamente 50% dos receptores de TCTH desenvolvem DECH com variados graus de
severidade e mortalidade que pode atingir 20% dos pacientes transplantados3. Recentemente
13
foi publicada uma comparação entre os principais desfechos e resultados do TCTH em
diferentes períodos de tempo (1993-1997 e 2003-2007)4. Considerando todas as indicações
para transplante, 70% dos pacientes da coorte mais recente evoluíram com a forma mais grave
de DECHa (grau II-IV) em comparação com 77% no primeiro grupo, o que expressa a alta
incidência dessa complicação sem melhora significativa nas últimas décadas. Os dados
publicados, quanto à incidência e gravidade da DECHc, são mais heterogêneos, mas estima-se
que 60 a 80% dos sobreviventes a longo prazo do TCTH apresentam algum grau de atividade
da doença com indicação de terapia imunossupressora por longos períodos pós transplante5.
Até o presente momento, não é possível dissociar na prática clínica (in vivo) ambos
efeitos do enxerto (EVT e DECH), e qualquer estratégia utilizada para diminuir o impacto da
DECH na morbimortalidade pós-TCTH também deverá considerar um possível aumento no
risco de recidiva do câncer. Além disso, essas estratégias podem diminuir no hospedeiro a
geração de uma resposta mais eficiente às infecções oportunistas6,7. As principais
subpopulações celulares responsáveis por ambos efeitos são os linfócitos T, sendo a utilização
de anticorpos policlonais anti-T (por exemplo: imunoglobulina antitimócitos) uma abordagem
tradicional na profilaxia da DECH. No entanto, apesar do seu uso se correlacionar com menor
incidência da complicação imune, não se observou melhora na sobrevida global8. Portanto,
apesar dos conhecimentos adquiridos recentemente sobre a fisiopatogenia da DECH e EVT,
advindos de modelos murinos9 e estudos em seres humanos, a DECH especialmente na forma
crônica, ainda permanece um alto preço a ser pago pela cura da malignidade.
As manifestações clínicas da DECHa costumam apresentar um rash macular cutâneo

característico, náusea persistente e/ou vômitos frequentes, dor abdominal em cólica com
diarreia e alterações laboratoriais colestáticas (níveis séricos elevados de bilirrubina). Esse
quadro contrasta com o espectro de manifestações da DECHc que também incluem a pele,
mas num aspecto semelhante ao líquen plano ou comprometendo as camadas cutâneas mais
profundas como na esclerodermia de novo. As mucosas orais, oculares e do trato genital
tornam-se ressecadas, podendo até evoluir com úlceras e também acometendo o trato gastro
intestinal (esclerose esofagiana). Essa síndrome assemelha-se as doenças do colágeno e
autoimune na sua apresentação.
A divisão da DECH em aguda e crônica foi classicamente feita com base em critérios
unicamente temporais, antes ou depois do D+100 pós TCTH10. No entanto, essa divisão foi
revista recentemente valorizando o quadro clínico em detrimento ao momento do seu
surgimento, como será descrito nos tópicos posteriores.
14
2.1. Doença do enxerto contra o hospedeiro aguda (DECHa): definições
Em 2005 foi publicado um documento de consenso do NIH (National Institutes of

Health) cujo objetivo foi abordar diversos aspectos do diagnóstico, classificação e tratamento
da DECHc, entre outros aspectos11. Dessa maneira, foi possível estabelecer distinções claras
que separavam essas duas entidades a partir da melhor caracterização da DECHc. A
classificação original da DECHa foi publicada inicialmente em 1974 e utilizava apenas o critério
temporal. A partir de 2005, os pacientes que apresentavam a síndrome clínica antes do D+100
foram considerados como portadores de “DECH aguda clássica” e se surgisse depois do D+100,
geralmente após redução da imunossupressão, era classificada como “DECHa tardia,
persistente ou recorrente”.
2.1.1. Epidemiologia e fatores de risco
Numerosos estudos identificaram os seguintes fatores de risco para maior incidência

de DECHa12,13,14:
 Disparidade na compatibilidade HLA entre doador e paciente (HLA mismatch

ou doador não aparentado);
 Doador e paciente de sexos diferentes (especialmente doadora feminina para
receptor masculino);
 Intensidade do regime de condicionamento;
 Regime profilático utilizado;
 Fonte de células progenitoras (sangue periférico ou medula > cordão).
A incidência e severidade da DECHa também parece aumentar com maior índice de

co-morbidades pré TCTH15. No entanto, estimativas fidedignas de sua incidência são
dificultadas pela variabilidade no seu diagnóstico e graus de severidade nas diferentes coortes
publicadas. Podem variar de 9 a 50% em receptores de enxertos aparentados HLA idênticos.
Uma análise recente feita pelo Center for International Blood and Marrow Transplant Research
(CIBMTR) publicada em 2012 avaliou uma coorte de 5561 pacientes, 3191 receptores de
enxertos HLA idênticos aparentados e 2370 de doadores não aparentados16. Após um
seguimento de 40 meses, a incidência de formas mais graves de DECHa foi observada
15
respectivamente em 39% e 59% dos pacientes. Foi observado também que os receptores de
condicionamentos sem irradiação total no corpo (ICT), com menor disparidade HLA e uso de
cordão evoluíam com menos DECHa. Enquanto os regimes de condicionamento, usualmente,
são inerentes à doença de base, a escolha da fonte dos progenitores (Medula Óssea, Sangue
Periférico ou cordão umbilical) pode minimizar a ocorrência das formas graves da DECHa.
2.1.2. Diagnóstico e apresentação clínica
A DECHa ocorre classicamente no período imediato pós-transplante paralelamente a

elevação das contagens leucocitárias pós aplasia (“pega”). Alguns médicos utilizam o termo
“DECH hiperaguda ou de início precoce” para descrever os sintomas da doença que se
apresenta até o D+14.
A pele, trato gastrointestinal e fígado são os principais órgãos alvo afetados na

DECHa. O primeiro órgão acometido usualmente é a pele, na forma de um rash maculopapular
nas regiões da nuca, orelhas, ombros (extremidade cefálica), palmas das mãos e plantas dos
pés. Pode se disseminar por toda superfície corpórea (SC) tornando-se confluente e
pruriginoso, às vezes até doloroso. Na forma severa, assemelha-se a síndrome de Stevens-
Johnson com lesões bolhosas secundárias a necrose da epiderme.
O grau de envolvimento cutâneo é quantificado pela extensão e severidade das

lesões como descrito a seguir:
 Estágio 1: rash maculopapular acometendo < 25% da SC;

 Estágio 2: rash maculopapular entre 25 e 50% da SC;
 Estágio 3: eritrodermia generalizada;
 Estágio 4: eritrodermia generalizada COM formação de bolhas, geralmente
associada à descamação.
O cálculo da superfície corpórea acometida é distinta em adultos e crianças (Figura

1).
16
crianças
Com relação ao trato gastrointestinal (TGI), observa-se frequentemente

acometimento das porções superior e inferior. A apresentação clínica varia de náuseas,
vômitos e anorexia até diarreia e dor abdominal. O diagnóstico pode ser confirmado por
exame histopatológico obtido através de endoscopia digestiva alta, biopsia retal ou
colonoscopia. Os resultados de diversos estudos, em especial uma coorte prospectiva recente,
sugerem que a maioria dos casos de DECHa do TGI pode ser feita através das biopsias de
reto17. Cabe ressaltar que uma biopsia retal negativa não afasta DECHa, necessitando de
endoscopias posteriores para firmar o diagnóstico e diferenciar de outras patologias comuns
no pós TCTH imediato, como infecções, por exemplo.
O grau de envolvimento do TGI é quantificado pela severidade da diarreia como

descrito a seguir:
 Estágio 1: diarreia de 500ml a 1000ml/24h; crianças 10−19,9 ml/kg/dia

 Estágio 2: diarreia de 1000 a 1500ml/24h; crianças 20–30 ml/kg/dia
 Estágio 3: diarreia de 1500 a 2000ml/24h; crianças >30 ml/kg/dia
17
 Estágio 4: diarreia >2000ml OU dor abdominal OU íleo paralítico.
O acometimento do TGI inferior é geralmente severo com diarreia acompanhada ou

não de hematoquezia e cólicas abdominais. O volume diarreico pode ser superior a 10
litros/24h, de padrão aquoso com progressão frequente para sanguinolento. A necessidade de
suporte hidroeletrolítico com transfusão de hemocomponentes é comum, cursando também
com instabilidade hemodinâmica e uso de opiáceos para controle da dor, o que geralmente
piora a motilidade intestinal10,18. Como a diarreia é um sintoma frequente no pós TCTH
imediato, causada por toxicidade orgânica, pelo condicionamento ou pelo uso de antibióticos
de amplo espectro, o exame histopatológico é uma ferramenta diagnóstica bastante útil, além
da pesquisa para toxinas bacterianas (ex: Clostridium difficile). Na histopatologia também é
possível afastar a concomitância de infecção pelo citomegalovírus que não necessariamente
causa positivação da antigenemia. Essa infecção pode mimetizar o quadro clínico e histológico
da DECHa no intestino, requerendo pesquisa direta de replicação viral no material da biopsia.
O acometimento da porção superior do TGI também deve ser diferenciado de

infecções pelo vírus herpes simplex, esofagite por candida, gastrite, ulcera péptica e toxicidade
secundária ao condicionamento, corroborando aqui também o papel da endoscopia para
diagnóstico diferencial. O paciente pode evoluir com dispepsia e intolerância alimentar, além
das náuseas e vômitos. Essa forma de DECHa parece ser mais sensível a terapia
imunossupressora. No entanto, os casos não responsivos evoluem frequentemente para
DECHa TGI baixo, o que sugere um caráter progressivo na etiopatogenia dessa doença.
A lesão hepática pela DECHa usualmente ocorre em pacientes com sinais de DECHa
cutânea e/ou de TGI. Raramente o fígado é afetado de forma moderada ou severa sem
acometimento dos outros órgãos. Há alteração nas provas de função hepática (PFH) com
elevação da bilirrubina total (forma conjugada predominante) e da fosfatase alcalina. Pode
evoluir com hepatomegalia dolorosa, retenção hídrica e prurido. A coagulopatia ocorre, menos
frequentemente. Essas anormalidades na PFH refletem a destruição dos canalículos biliares
levando a colestase. Porém, essas alterações laboratoriais são inespecíficas, devendo ser
diferenciadas de outras desordens como Síndrome de Obstrução Sinusoidal (SOS),
hepatopatias virais, toxicidade das drogas utilizadas no condicionamento ou na profilaxia da
DECH (ciclosporina, metotrexato). Ainda que a presença de rash concomitante sugira evidência
de DECHa hepática, a biópsia também tem um papel importante, mas geralmente não é
factível pela frequente plaquetopenia com risco de sangramento agudo. Quando disponível, a
biópsia hepática transjugular [disponível no SUS como 0210010207portografia trans-hepatica +
18
0201010208biopsia de figado em cunha / fragmento] pode ser de grande ajuda pelos achados
histológicos característicos19.
Segue abaixo a graduação da DECHa hepática, baseada na bilirrubina sérica:
 Estágio 1: bilirrubina 2-3 mg/dl;

 Estágio 4: bilirrubina > 15 mg/dl.
Apesar de bem menos frequentes, outros órgãos/sistemas orgânicos podem ser

acometidos na DECHa. A liberação de citocinas e quimiocinas características dessa doença
podem comprometer diretamente o sistema hematopoiético resultando em citopenias
(principalmente plaquetopenia), atrofia tímica e hipogamaglobulinemia (IgA > IgG)20. Os olhos
podem se apresentar com hemorragia conjuntival, fotofobia e lagoftalmo. As
glomerulonefrites também são descritas, apesar de quadros típicos de síndrome nefrótica
serem mais comuns no contexto da DECHc.
Estudos da década de 80 com modelos murinos, já evidenciavam uma lesão direta

dos tecidos linfoides do paciente pela DECHa. Apesar de aparentemente menos expressivo
clinicamente em seres humanos, esse impacto pode ser inferido na geração de resposta imune
menos efetiva a vacina da pólio, por exemplo, em pacientes acometidos pela DECH21,22.
2.1.3. Estadiamento e classificação da DECHa
O primeiro sistema de estadiamento da DECHa foi publicado em 1974 por Glucksberg

e cols10. Cada órgão era avaliado separadamente de acordo com o estágio de acometimento
clínico/laboratorial e os dados resultantes forneciam uma graduação global da DECH (tabelas:
1 e 2).
Cabe ressaltar que a tabela 2 acrescenta informações sobre o status de performance

clínica/funcional não presentes originalmente, mas que foram acrescidos à escala proposta por
Glucksberg após várias reuniões de consenso e workshops da década de 9023,24. No entanto,
esse dado adicional não pareceu acrescentar modificações quanto ao prognóstico, além de
usar um critério subjetivo e sujeito a variáveis inter-observador. Dessa forma, a classificação de
1974 segue em uso regular pela maioria dos centros mundiais, sendo um bom preditor de
sobrevida global.
19
Tabela 1: Estadiamento da DECHa por órgão
Estágio Achados cutâneos Achados hepáticos Achados intestinais
Diarreia (500-1000 mL)
+ Exantema maculopapular em persistente e náuseas;
Bilirrubina: 2-3 mg/dL
<25% da superfície corporal crianças 10−19,9
ml/kg/dia
Diarreia (1000-1500
Exantema maculopapular em
++ Bilirrubina: 3-6 mg/dL mL); crianças 20-30
25-50% da superfície corporal
ml/kg/dia
+++ Diarreia > 1500 mL;
Eritrodermia generalizada Bilirrubina: 6-15 mg/dL
crianças > 30 ml/kg/dia
Dor com ou sem
++++ Descamação e bolhas Bilirrubina > 15 mg/dL
obstrução
Tabela 2: Graduação global da DECHa

Grau/estágio Pele Fígado Intestino Distúrbio funcional
0 (nenhum) 0 0 0 0
I (leve) + a ++ 0 0 0
II (moderado) + a +++ + + +
III (grave) ++ a +++ ++ a +++ ++a+++ ++
IV (com risco de morte) ++ a ++++ ++a++++ ++a++++ +++
A graduação inicial da DECHa é importante para avaliar resposta à profilaxia ou ao

tratamento, além correlacionar-se a sobrevida global pós TCTH25. O efeito benéfico da DECHa
na sobrevida global seria expresso por uma menor taxa de recaída da malignidade (EVT),
porém, não se observa correlação direta entre a magnitude dos dois eventos e a mortalidade
aumentada pelas lesões orgânicas secundárias à DECHa e infecções oportunistas. Pacientes
que evoluem com as formas moderada ou grave da doença (graus II-IV global) apresentam
uma taxa de mortalidade significativamente maior que àqueles com forma leve. As formas
moderada e grave ocorrem aproximadamente em 40% de todos os TCTH alogênicos e sem a
profilaxia efetiva torna-se uma grave complicação especialmente ao se utilizarem doadores
não aparentados ou familiares HLA não idênticos (exemplo: haplo TCTH)26, 27.
Alguns grupos, como o Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC), tem
aplicado uma subclassificação da DECHa global moderada (grau II) em 2 apresentações
distintas (IIa e IIb) baseada em diferentes aspectos clínico-laboratoriais28. O subtipo IIa
considerado menos agressivo, é composto pelas seguintes manifestações:
a) rash cutâneo < 50% SC sem progressão rápida nas primeiras 6-24h de evolução;
20
b) anorexia, náuseas, vômitos ou diarreia <1000 ml/24h (estágio 1 + de TGI) e ausência
de alterações hepáticas ou no máximo estágio 1+.
Enquanto o subtipo IIb apresenta um quadro clínico mais severo, apresentando

qualquer um dos achados a seguir:
a) rash ≥50% SC ou de rápida evolução e/ou;

b) níveis mais elevados de bilirrubinas sérica com diarreia também presente.
Apesar dessa dicotomia da DECHa grau II ser o racional para terapias diferenciadas29,
como se verá a seguir, ainda necessita ser validada prospectivamente, com utilização ainda
restrita até o momento. A classificação da DECHa nas formas clássica e tardia/recorrente,
conforme a proposta do consenso do NIH10 será abordada adiante mais detalhadamente em
conjunto com a DECHc.
2.2. Doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECHc): definições
A DECHc é a maior causa de morbidade e mortalidade tardia do TCTH alogênico 30-33

ocorrendo em 30-70% dos pacientes30-33. A incidência cumulativa em 2 anos da DECHc,
definida pelos critérios do National Institute of Health (NIH), após TCTH alogênico com medula
óssea ou sangue periférico de doadores aparentados ou não aparentados, em um estudo que
avaliou os fatores de risco para a DECHa e DECHc, foi de 34% (variação de 32%-35%)14. As
manifestações clínicas da DECHc podem ser restritas a um único órgão ou local ou pode ser
disseminada, com profundo impacto na qualidade de vida32,34. Esta complicação imunológica
assemelha-se à doenças autoimunes com manifestações clínicas de doenças vasculares do
colágeno, tais como líquen plano oral, ceratoconjuntivite sicca, xerostomia, poliserosite,
esofagite e estenose de esôfago, ulceração e estenose vaginal, doença hepática obstrutiva
intra-hepática, doença pulmonar obstrutiva, esclerodermia, fasceíte e miosite. As
manifestações clínicas quase sempre aparecem no primeiro ano do transplante, mas alguns
casos desenvolvem muitos anos após o transplante31,33,35. A fisiopatologia da DECHc envolve
inflamação, imunidade celular, humoral e fibrose32.
O perfil de risco para a DECHa e DECHc, diagnosticadas pelos critérios do consenso

do NIH 200511, foi similar num grande estudo comparativo, mas com algumas diferenças
notáveis14. Chama a atenção que os fatores de risco associados à DECHc não mudaram após o
21
ajuste para a DECHa prévia, sugerindo que a DECHc não é simplesmente uma evolução da
DECHa pregressa14.
O diagnóstico e a pontuação da gravidade da DECHc podem ser desafiadores por

várias razões: entendimento limitado da fisiopatologia, coexistência de manifestações da
DECHa, ferramentas para avaliação da pontuação pouco validadas e falta de biomarcadores
para o diagnóstico e avaliação da atividade da doença36.
Vários estudos retrospectivos, e um grande prospectivo, validaram muitos aspectos

dos critérios diagnósticos e do estadiamento do consenso do NIH 200511 incluindo a pontuação
nos órgãos, a gravidade global e as categorias da DECH37-52. Em 2014 o Grupo de Trabalho do
Diagnóstico e Estadiamento da DECHc do Consenso do NIH36 atualizou os critérios diagnósticos
e do estadiamento da DECHc.
2.2.1. Diagnóstico da DECHc
São as manifestações clínicas, e não o tempo de início dos sintomas após o TCTH, que
determinam se a DECH é aguda ou crônica36. Sinais e sintomas diagnósticos se referem àquelas
manifestações que estabelecem a presença de DECHc sem a necessidade de mais testes ou
evidências de outros órgãos acometidos36. Sinais e sintomas distintos se referem àquelas
manifestações que não são comumente encontradas na DECHa, mas não são consideradas
suficientes para estabelecer um diagnóstico preciso de DECHc36.
Testes adicionais, em algumas situações, podem ser necessários para o diagnóstico,

tais como a biópsia para documentação histológica da DECHc (embora se reconheça que a
DECH crônica é heterogênea tanto clínica como histologicamente, e que não existe um padrão
histológico único). A documentação da presença de características distintas em outro local é
também necessária para estabelecer o diagnóstico de DECHc36. Outras características ou
entidades não classificadas definem manifestações raras, controversas e não específicas de
DECHc que não podem ser utilizadas para firmar o diagnóstico de DECHc36. Alguns sinais e
sintomas comuns são observados tanto na DECH aguda quanto na crônica (Tabela 3) 36.
As características clínicas que estabelecem o diagnóstico da DECHc não servem como

o parâmetro mais apropriado para avaliar a gravidade da DECHc36. Os critérios diagnósticos
confiáveis podem não ser sensíveis o suficiente para a mudança dos critérios de resposta ao
22
tratamento36. Do mesmo modo, uma medida sensível de avaliação da resposta da DECHc pode
não necessariamente servir como uma ferramenta para o diagnóstico e pontuação36.
O grupo de estudos recomenda que para o diagnóstico da DECHc é necessário pelo

menos uma manifestação diagnóstica da DECHc ou pelo menos uma manifestação distinta
confirmada por biópsia pertinente, ou testes laboratoriais, ou avaliação por um especialista
(oftalmologista, ginecologista) ou imagens radiológicas, no mesmo ou em outro órgão, salvo
indicação contrária36 (Tabela 3).
Como na DECHa, as infecções e outras causas podem confundir ou complicar o

diagnóstico diferencial da DECHc e devem ser excluídas (exemplo, distrofia ungueal devido a
onicomicose, herpes simplex ou Candida albicans na cavidade oral e toxicidade
medicamentosa) 36.
As características diagnósticas e distintas da DECHc podem apresentar-se na pele e

apêndices, boca, olhos, genitália, esôfago, pulmões e tecido conjuntivo36. A realização da
biópsia e de outros testes, apesar de às vezes não serem factíveis, são sempre encorajados e
frequentemente valiosos para confirmar a presença da DECHc36. Não é mandatória se o
paciente tem pelo menos um achado diagnóstico de DECHc (Tabela 3) 36.
2.2.2. Manifestações e órgãos específicos da DECHc
Em todos os casos, reações a medicamentos, infecção, recidiva ou nova neoplasia e

outras causas devem ser excluídas36. A tabela 3 mostra as manifestações órgãos-específicas da
DECHc.
Tabela 3: Sinais e sintomas da DECH crônica

DIAGNÓSTICO DISTINTO OUTRAS COMUM
ÓRGÃO OU (Suficiente para (Visto na DECH crônica, mas CARACTERÍSTICAS OU (visto tanto na
LOCAL estabelecer o diagnóstico insuficiente isoladamente para o ENTIDADES NÃO DECH aguda e
*
da DECH crônica) diagnóstico da DECH crônica) CLASSIFICADAS crônica)
● Poiquilodermia ● Despigmentação ● alteração na sudorese
● Líquen-plano like  Lesões Papuloesquamosas ● Ictiose
● Características de ● Ceratose Pilar
Pele esclerose ● Hipopigmentação
● Morfeia-like ● Hiperpigmentação
● Líquen escleroso like ● Eritema
● Lesões
23
*
maculopapulosas
● Prurido
● Distrofia
● Estrias longitudinais,
quebradiças ou frágeis
● Onicólise
Unhas
● Pterígio ungueal
● Perda das unhas**
(geralmente simétricas, várias
unhas)
● cabelos escassos, ásperos,
Couro ● Alopecia cicatrizante ou sem brilhos (não explicado por
cabeludo e não cicatrizante (após doença endócrina ou outras
cabelos a quimioterapia) causas),
● Descamação ● cabelo grisalho prematuro
● Xerostomia ● Gengivite
● Mucocele ● Mucosite
Boca ● Líquen-plano like ● Atrofia da mucosa ● Eritema
● Úlceras e ● Dor
pseudomembranas**
● Seco, sensação de areia, ou ● Fotofobia
dor ● Hiperpigmentação
● Conjuntivite cicatricial periorbital
Olhos
● Ceratoconjuntivite sicca ● Blefarite (eritema das
 Áreas confluentes de pálpebras com edema)
ceratopatia punctuada
Genitália ● Líquen -plano like  Erosões**
● Líquen escleroso like  Fissuras**
Feminina ● Cicatriz Vaginal ou  Úlceras**
Aglutinação
clitoriana/labial
Masculina ● Fimose ou cicatriz/
estenose do meato
uretral
 Estrias esofágicas  Insuficiência  Anorexia
 Estreitamento ou pancreática exócrina  Náusea
estenose do terço  Vômitos
superior e médio do  Diarreia
Trato GI esôfago **  perda de peso
 Déficit de
crescimento
(lactentes e
crianças)
Fígado  Bilirrubina
24
*
total,
Fosfatase
alcalina > 2 x
limite
superior da
normalidade
● ALT> 2x limite
superior da
normalidade
†
Pulmões Pneumonia em
Bronquiolite •Aprisionamento organização criptogênica
obliterante aéreo e (COP)
†
na biópsia bronquiectasias na Doença pulmonar
pulmonar tomografia restritiva
Síndrome computadorizada de
Bronquiolite tórax
obliterante
††
 Fasciíte  Miosite ou polimiosite  Edema
 Articulações  Câimbras musculares
Músculos,
endurecidas ou  Artralgia ou artrite
Fascia e
contraturas
articulações
secundárias a
esclerose
 Plaquetopenia
 Eosinofilia
 Linfopenia
Hematopoiétic  Hipo ou hiper
o gamaglobulinemia
e imune  Autoanticorpos (AHAI,
PTI)
 Fenômeno de Raynaud
 Derrame pericárdico ou
pleural
 Ascite
 Neuropatia Periférica
Outros  Síndrome Nefrótica
 Miastenia gravis
 Anormalidade
condução cardíaca ou
cardiomiopatia
*Pode ser considerado como parte da sintomatologia da DECHc se confirmado o diagnóstico;

** Em todos os casos, infecção, efeitos de drogas, malignidade ou outras causas devem ser
25
excluídas; † Entidades Pulmonares em investigação ou não classificadas; †† Biópsia Necessária
para o diagnóstico da DECHc
Abreviações: ALT (alanina aminotransferase); AHAI (anemia hemolítica autoimune); PTI

(Púrpura trombocitopênica imune).
2.3. Diagnóstico diferencial entre DECHa e DECHc
Como no critério do consenso de 200511, o consenso de 201436 reconhece duas

principais categorias de DECH (aguda e crônica). A DECHa inclui a (1) DECHa clássica (eritema,
lesões maculopapulosas, náusea, vômitos, anorexia, diarreia, íleo paralítico ou doença
hepática colestática) que ocorre antes dos 100 dias após o TCTH ou após a infusão de linfócitos
do doador, sem sinais diagnósticos ou distintos de DECHc; (2) DECHa tardia, persistente ou
recorrente: apresenta alterações da DECHa clássica, mas sem sinais diagnósticos ou distintos
de DECHc e ocorre após os 100 dias do TCTH ou da infusão de linfócitos do doador (frequente
após diminuição ou retirada da imunossupressão).
No critério de 200511 a DECHc incluía (1) DECHc clássica, sem características da

DECHa; (2) síndrome de sobreposição nas quais as características da DECHa e crônica
aparecem concomitantemente. Melhor esclarecimento da definição da subcategoria DECHc de
sobreposição foi fornecido no critério de 201436 devido aos problemas identificados na prática
clinica quando se utilizava esta terminologia53. O termo sobreposição refere-se à presença de
manifestações de DECHa num paciente com o diagnóstico de DECHc. As manifestações da
DECHa podem estar presentes no diagnóstico inicial da DECHc, podem aparecer após o
diagnóstico da DECHc e podem recorrer com ou sem a resolução das manifestações da DECHc
prévia. A subcategoria sobreposição pode ser transitória, depende frequentemente do grau da
imunossupressão e está sujeita a alterações durante a evolução da doença. Muitos pacientes
que apresentam DECHc de sobreposição resolvem as características da aguda enquanto
persistem as manifestações da DECHc. Do mesmo modo, pacientes com DECHc clássica podem
desenvolver características de DECHa quando a imunossupressão é reduzida36.
O consenso da DECHc 201436 recomenda a documentação de todas as manifestações

específicas (agudas e crônicas) durante a avaliação da gravidade dos órgãos no início e a
qualquer momento após o diagnóstico da DECHc (apêndice 1). As vantagens da documentação
das manifestações específicas em relação à simples citação “sobreposição” incluem: melhor
26
descrição da síndrome DECHc em qualquer momento, orientar o tratamento, identificar as
manifestações com valor prognóstico, auxiliar na identificação de pacientes candidatos para
um estudo clínico específico e para estudos de biomarcadores.
Na ausência de características que preencham a definição de DECHc, a persistência,

recorrência ou novo aparecimento de anormalidades cutâneas, gastrointestinais ou hepáticas
devem ser classificadas como DECHa independentemente do tempo após o transplante36.
2.3.1. Sistema clínico de pontuação dos órgãos
O sistema de pontuação dos órgãos do consenso de 200511 foi modificado baseado

nas evidências disponíveis, ou falta delas, e pelas dúvidas geradas pelos investigadores e a
prática clínica53. O apêndice 1 mostra o sistema de pontuação para cada órgão individual36.
Várias considerações explicam a seleção das características para o sistema de pontuação
proposto versus os critérios de resposta36. (1) O critério de pontuação foi proposto para uso no
diagnóstico ou uso transversal, enquanto os critérios de resposta são utilizados para avaliação
longitudinal em estudos clínicos. (2) Em geral, o sistema de pontuação foi elaborado de tal
maneira que ele possa ser utilizado pelo médico transplantador assistente. Dois locais, olhos e
genitália feminina, (suplemento no apêndice 1) são geralmente avaliados pelo clínico do
transplante, entretanto, quando possível, são melhores avaliados pelo especialista. O único
teste laboratorial requisitado necessário para o preenchimento do formulário de pontuação é
o teste para avaliar as enzimas hepáticas. Os dados devem ser incorporados no formulário de
pontuação. (apêndice 1).
O Apêndice 1 deve ser completado baseado na situação atual sem consideração de

manifestações passadas ou de causas para a anormalidade em cada órgão36.
Pontuação global da DECHc
Vários estudos mostraram que a gravidade global, ao diagnóstico36, pelos critérios do

NIH 2005 está associada com a sobrevida global e MRT42,49,55 e alguns elementos da pontuação
foram validados com medidas de qualidade de vida41.
Oito órgãos ou locais (pele, olhos, trato gastrointestinal, fígado, pulmões,

articulações, fascia e trato genital) são considerados para o cálculo da pontuação global. Os
27
elementos incluídos na pontuação global consideram tanto o número de órgãos ou locais
envolvidos e a gravidade dentre cada órgão afetado36. A pontuação do Performance status não
está incorporado no sistema de pontuação global36. A descrição leve, moderada e grave reflete
o grau do impacto e comprometimento funcional, em cada órgão ou local, devido a DECHc 36.
Embora a pontuação seja frequentemente utilizada no momento do diagnóstico, a avaliação
periódica durante a evolução da DECHc pode rever as expectativas prognósticas e descrever
melhor a gravidade atual da DECHc36. É importante destacar que a mudança do sistema da
pontuação global não é sinônimo de resposta36. O sistema de pontuação global só pode ser
aplicado após a confirmação do diagnóstico da DECHc tanto (1) pela presença de
características diagnósticas ou, se não presente, (2) pelo menos uma manifestação distinta de
DECHc com o diagnóstico suportado pela histologia, radiologia ou evidências laboratoriais de
DECHc em qualquer local ou uma manifestação distinta em outro local36. A tabela 4 mostra a
pontuação global de gravidade da DECHc categorizada como leve, moderada e grave36.
Tabela 4: Gravidade global da DECHc pelo NIH
DECH crônica leve DECH crônica moderada

1 ou 2 órgãos envolvidos mais 3 ou mais órgãos envolvidos mais
Pontuação nos órgãos envolvidos 1 mais Pontuação 1 em cada órgão
Pontuação Pulmão 0 OU
Pelo menos 1 órgão (exceto pulmão)
DECH crônica grave com pontuação 2
Pelo menos 1 órgão com pontuação 3 OU
OU Pontuação pulmão 1
Pontuação pulmão 2 ou 3
Pontos chaves:
1. Na pele: A pontuação maior será usada para o cálculo da gravidade global.
2. No pulmão: FEV1 é usado no lugar da pontuação clínica para o cálculo da gravidade global.
3. Se uma anormalidade de um órgão é inequivocamente explicada por uma causa não associada à
DECH, a pontuação deste órgão será zero para o cálculo da gravidade global.
4. Se uma anormalidade de um órgão é atribuída a causas multifatoriais (DECH mais outras causas) a
pontuação do órgão será usada para o cálculo da gravidade global independentemente das
causas contribuintes (a pontuação do órgão não será desconsiderada).
O consenso atual36 incorpora as manifestações assintomáticas (DECHc oral

assintomática). Estas manifestações não afetarão a pontuação global porque elas serão
registradas como 0. A consideração de anormalidades atribuídas a causas não relacionadas à
DECHc poderia ter um impacto na pontuação global. Por exemplo, se um paciente tem uma
28
pontuação > 1 em um órgão e se esta anormalidade é atribuída a uma causa inequivocamente
não associada à DECHc, o órgão será pontuado como zero para o cálculo da gravidade global36.
O registro de potenciais manifestações conflitantes (atribuídas a outras causas não

relacionadas à DECHc) corrigirá uma superestimação do envolvimento do órgão42,55 e melhora
a especificidade do sistema de pontuação. Estas alterações são suportadas pelos resultados de
um estudo prospectivo recente que avaliou o impacto de manifestações conflitantes na
pontuação dos órgãos e na gravidade global da DECHc. Os dados mostraram que
aproximadamente 40% das anormalidades em pelo menos um órgão eram atribuídas a outras
causas não relacionadas a DECHc resultando numa modesta diminuição da gravidade global
depois que as manifestações conflitantes foram consideradas56. Como já destacado
anteriormente, se uma anormalidade em um órgão é multifatorial, o órgão é pontuado como
se o déficit total fosse atribuído à DECHc36.
2.4. Indicação para tratamento sistêmico
A indicação para o tratamento sistêmico depende da magnitude, extensão ou

intensidade do acometimento. Salienta-se que a DECHc leve assintomática pode
frequentemente ser conduzida com tratamento local (p.ex., corticosteróides tópicos para o
envolvimento da pele)36. Nos pacientes com três ou mais órgãos, ou com pontuação 2 ou
maior, em qualquer órgão, o tratamento sistêmico deve ser considerado36. Em alguns locais
(boca, olhos e trato genital) o tratamento agressivo local pode ser razoável, já que a resposta
ao tratamento sistêmico pode ser subótimo36. Monitoramento para a detecção de doença
progressiva insidiosa em outros locais é mandatório quando o tratamento é baseado apenas
em terapia local36. A intervenção precoce com tratamento sistêmico efetivo pode prevenir a
progressão para a DECHc grave36. Nos pacientes com o diagnóstico de DECHc “de novo” e que
já estão recebendo imunossupressão, a dosagem pode ser aumentada ou outros
imunossupressores podem ser adicionados36.
29
2.5. Avaliação do risco da mortalidade relacionada ao transplante (MRT) não
associada à recaída
A DECHc é uma das maiores causas de MRT tardia após o TCTH alogênico. Estudos
prospectivos utilizando os critérios de 200511 mostraram que a pontuação na pele, pulmão e
trato gastrointestinal cada uma estava associada a risco de MRT39,41,47,55. Estudos anteriores
mostraram vários fatores associados com um risco maior de MRT entre os pacientes com
DECHc incluindo o envolvimento de múltiplos órgãos ou locais, diminuição da performance
clínica, plaquetopenia (plaquetas < 100 000// L) ao diagnóstico, forma progressiva da DECHc
de uma DECHa prévia (ou dose de corticóide no diagnóstico da DECHc), hiperbilirrubinemia e
maior porcentagem de envolvimento da pele no momento do diagnóstico e
30,14,45,57,58,27,59,60
outros . As características consistentemente associadas com um aumento do
risco de MRT entre os pacientes com DECHc são plaquetopenia e aparecimento progressivo da
DECHc de uma DECHa36.
Entretanto, a MRT associada à DECHc não ocorre na maior parte dos casos pela
atividade da doença e sim por complicações infecciosas associadas à imunossupressão
secundária à DECHc, aos imunossupressores, asplenia funcional e hipogamaglobulinemia34.
Pacientes com DECHc devem receber profilaxia contra pneumonia por Pneumocystis jiroveci,
todas as doses recomendadas da vacinação contra bactérias encapsuladas (meningococo,
haemofilus, pneumococo 7 ou 10-valente e 4a dose de reforço com 23-valente) e, se
necessário, reposição mensal de imunoglobulina standard34. Crianças pequenas com DECHc
devem receber imunoglobulina hiperimune (Palivizumab) para profilaxia de Vírus Sincicial
Respiratório nos períodos de maior transmissibilidade do vírus na comunidade. Contato
domiciliares de pacientes com DECHc devem receber a vacina contra varicela se não tiverem
história pregressa de catapora34. Deve ser tomada atenção adicional nos pacientes com DECHc
pois podem apresentar infecções oportunistas graves apesar do número normal de
neutrófilos, como infecções fúngicas (candida, fungos filamentosos e Pneumocystis jiroveci),
virais (reativação de CMV, HSV, VZV), além de toxoplasmose34. Pacientes com DECHc e febre
devem ser avaliados e tratados agressivamente pelo risco de rapidamente sucumbir à
infecção34.
A avaliação da gravidade da DECHc pelo consenso 201436 pode ser usada para a
tomada de decisões em relação ao tratamento e inclusão em estudos clínicos. O objetivo do
tratamento da DECHc é aliviar os sintomas, controlar a atividade da doença e prevenir danos e
30
incapacidade36. Como regra geral, a intensidade do tratamento deve ser calibrada quanto à
extensão e gravidade das manifestações da doença. Os pacientes com manifestações leves ou
assintomáticos limitadas a um único órgão ou local podem ser conduzidos com observação ou
tratamento tópico, ou redução lenta do tratamento imunossupressor profilático. Aqueles com
manifestações mais graves ou envolvimento de múltiplos órgãos ou locais necessitam de
tratamento sistêmico36. Embora seja assumido com frequência que o tratamento sistêmico
poderia melhorar a sobrevida, estudos randomizados não demonstraram tal benefício e alguns
ainda mostraram piora da sobrevida com diferenças estatísticas significativas com o
tratamento imunossupressor mais intenso36. A DECHc deve ser conduzida com a menor dose
necessária para controlar a doença até que apareça a tolerância imunológica36.
3. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS

RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)
 Z94.8: Outros órgãos e tecidos transplantados
 T86.0: Rejeição a transplante de medula óssea
4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Serão incluídos neste Protocolo para terapia convencional ou alternativa, sistêmica, os

pacientes com DECH aguda II-IV e DECH crônica moderada ou grave, pediátricos e adultos até
70 anos de idade, submetidos a Transplantes de células tronco hematopoiéticas alogênico,
conforme o Regulamento Técnico vigente do Sistema Nacional de Transplantes, podendo ser:
Com doador aparentado ou não aparentado;
Com condicionamento mieloablativo ou sem mieloablação;
Com enxerto proveniente da medula óssea, do sangue periférico ou cordão umbilical;
Com DECHa estádio II-IV;
Com DECHc moderada ou grave, de acordo com os critérios do NIH.
31
5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Serão excluídos do respectivo tratamento sistêmico os pacientes que apresentarem

intolerância, hipersensibilidade ou contraindicação ao uso dos medicamentos preconizados
neste Protocolo.
Além disso, também serão excluídos de tratamento sistêmico os pacientes que apresentarem:
o DECHa estádio I
o DECHc leve ou assintomática com manifestações presentes (pontuação 0),
Pois em ambos pontos, nestes casos o tratamento tópico consiste a melhor prática
preconizada. É, além disto, importante observar que o limite de idade, excluindo pacientes
acima de 70 anos, foi uma decisão social na redação do Regulamento Técnico vigente do
Sistema Nacional de Transplantes vigente, consensuada segundo a literatura científica sobre
resultados ainda escassos, onde a balança entre benefícios e riscos ainda se mostrava
desfavorável.
6. TRATAMENTO
6.1. Profilaxia da DECHa (ou Indução)
A DECHa é uma causa importante de morbidade e mortalidade após o TCTH

alogênico. A DECHa moderada (grau II) ou grave (grau III) está associada com o aumento da
morbidade e, por sua vez, a manifestação grave com a diminuição da sobrevida. Outro ponto
de destaque é a possibilidade de não resposta ao tratamento da DECH no momento da sua
apresentação. São estes os motivos que justificam a profilaxia. Sem a profilaxia, a incidência da
DECHa, clinicamente significativa, pode variar entre 70 a 100%, a depender do grau de
incompatibilidade do HLA e do tipo de transplante61.
A profilaxia da DECHa tem como foco principal a imunossupressão das células do

doador. Não existe um regime padrão. A escolha deve ser baseada considerando a doença de
base, o grau de incompatibilidade do HLA, o regime de condicionamento e as características do
paciente62.
32
6.1.1. Tratamento baseado nos inibidores da Calcineurina
A estratégia farmacológica para a prevenção da DECH é a inibição da enzima

citoplasmática calcineurina, que é importante para a ativação dos linfócitos T. Os inibidores da
calcineurina, ciclosporina e tacrolimo, tem mecanismos de ação, eficácia clínica e efeitos
colaterais similares. Os efeitos adversos comuns são a hipomagnesemia, hipercalcemia,
hipertensão e nefrotoxicidade. Efeitos colaterais graves incluem microangiopatia trombótica e
neurotoxicidade, complicações que podem levar a suspensão precoce. Devido a
nefrotoxicidade, outros medicamentos nefrotóxicos devem ser evitados. Caso ocorra,
medicamentos alternativos podem ser utilizados (ex., sirolimo, e precursores do ácido
micofenólico)63-65.
Ciclosporina e Metotrexato
Os estudos clínicos randomizados demonstraram uma vantagem na sobrevida dos

pacientes que receberam a combinação de ciclosporina e metotrexato, comparado com
qualquer uma das drogas isoladas. O metotrexato é utilizado num período curto (dias +1, +3,
+6 e +11 após o TCTH alogênico) e combinado com a ciclosporina, que é suspensa no fim dos 6
meses. A combinação da ciclosporina e metotrexato é o regime de profilaxia para a DECHa
mais usado e o mais comum nos pacientes que recebem um regime de condicionamento
mieloablativo62,69-73.
A ciclosporina é administrada a partir do dia -2 ou -1 do condicionamento. Nas

primeiras semanas é geralmente dada endovenosamente. Durante este período a absorção
oral da ciclosporina pode ser prejudicada devido a mucosite e lesões do TGI. A ciclosporina
deve atingir uma concentração terapêutica alvo, que varia de acordo com o tempo após o
transplante. Uma concentração terapêutica alvo de 200 a 300 mcg/L é adotada durante as
primeiras 3 a 4 semanas; se não houver o aparecimento da DECHa, a concentração é diminuída
para 100 a 200 mcg/L até 3 meses após o transplante e então inicia-se a redução, e suspensão
no final do sexto mês, nos transplantes com doadores irmãos idênticos74. Nos transplantes
com doadores irmãos não compatíveis, ou com doadores não aparentados compatíveis, pode
ser necessário um período maior de utilização, algumas vezes anos. Uma redução mais lenta
pode ser preferencial nos pacientes mais velhos para a prevenção da DECHc. Durante a
redução os pacientes necessitam de vigilância em relação ao aparecimento da DECHc74.
33
O metotrexato é administrado nos dias +1, +3, +6, e +11. O ácido fólico, folinato de
cálcio ou leucovorina, pode ser usado como resgate quando houver presença de efeitos
tóxicos, após o metotrexato (pois o metotrexato antagoniza o ácido fólico). Pode ser usado
24h após cada dose do metotrexato, ou de acordo com o nível sérico do metotrexato. Neste
caso, será administrado nos pacientes com valores maiores do que o esperado em
determinados períodos (ex., níveis detectados após do dia +6 e + 11)74. Todos os esforços
devem ser feitos para administrar a dose alvo do metotrexato. A dose do dia +11 deve ser
omitida ou reduzida, caso haja qualquer toxicidade ≥ a grau II. A urina deve ser alcalinizada
para manter o PH urinário acima de 7.0 para facilitar a excreção e evitar a precipitação nos
túbulos, que pode levar a insuficiência renal aguda74. A dose também deve ser reduzida em
pacientes com hiperbilirrubinemia, mucosite grave ou insuficiência renal. Além do mais,
coleção no terceiro espaço (ascite, derrame pleural) pode facilitar o acúmulo de altos níveis de
metotrexato, que pode ser liberado lentamente para a circulação tempos após a dose inicial.
Isto resulta numa eliminação prolongada e toxicidade tardia grave, principalmente na presença
de comprometimento da função renal. Se possível, as coleções devem ser drenadas antes da
administração74.
Outro cuidado com o metotrexato é a hepatotoxicidade. Um estudo no qual os

pacientes receberam a combinação de metotrexato e ciclosporina, após condicionamento com
bussulfano oral e ciclofosfamida, mostrou um aumento da incidência e morte relacionada à
síndrome de obstrução sinusoidal do fígado. Isto já não é mais uma preocupação com a
transição do bussulfano oral para a formulação endovenosa75.
Tacrolimo e Metotrexato
Um estudo clínico de fase II, outro randomizado e um recente retrospectivo, sugerem

que a combinação do tacrolimo e metotrexato é pelo menos tão efetiva como a combinação
de ciclosporina e metotrexato para a profilaxia da DECHa, sem diferença na sobrevida ou
recidiva nos receptores de TCTH com doadores aparentados e não aparentados idênticos e
enxertos provenientes de medula óssea ou sangue periférico. Muitos centros usam o tacrolimo
e a ciclosporina indistintamente76-78.
34
Tacrolimo e Sirolimo
A combinação do tacrolimo e sirolimo é uma opção de profilaxia sem o metotrexato,

quando existe a preocupação pelo risco elevado de mucosite. Entretanto, o sirolimo está
associado com a síndrome de obstrução sinusoidal após os regimes de condicionamento
mieloablativos, especialmente com doses ablativas de bussulfano79. Estes dados sugerem que
doses mieloablativas do bussulfano não devem ser usadas em esquemas de imunossupressão
que empregam o sirolimo80.
O sirolimo e o tacrolimo são similares estruturalmente e ligam-se às mesmas

proteínas intracelulares, mas possuem mecanismos imunossupressores diferentes. O sirolimo
inibe o crescimento in vitro de células linfoides e suprime o crescimento destas células
dependentes de citocinas79,80.
Em um estudo de fase II o tacrolimo foi empregado em combinação com o sirolimo, e

baixa dose de metotrexato, para a profilaxia da DECH em TCTH com doadores aparentados e
não aparentados não compatíveis, com uma baixa frequência de DECHa81. Numa tentativa de
minimizar a toxicidade do metotrexato, estudos subsequentes de fase II usaram o tacrolimo e
o sirolimo, sem o metotrexato, em TCTH com doadores aparentados e não aparentados
compatíveis. Os resultados mostraram que não houve diferença entre os TCTH aparentados e
não aparentados e com baixa incidência da DECHa e MRT82,83.
Um estudo randomizado fase III comparou o tacrolimo e sirolimo com o tacrolimo e

metotrexato em 304 pacientes submetidos a um TCTH aparentado compatível. Quando
comparado com o tacrolimo e metotrexato, o grupo do tacrolimo e sirolimo foi associado com
taxas similares de DECHa II-IV, DECHc, sobrevida livre de recidiva e sobrevida global em 2 anos.
O grupo tacrolimo e sirolimo foi associado com pega mais rápida de neutrófilos, plaquetas e
menos mucosite84.
Um estudo similar randomizado fase III em crianças com leucemia linfoblástica aguda
que avaliou o tacrolimo e metotrexato, com ou sem sirolimo, mostrou que a adição do sirolimo
resultou em menos DECHa grau II a IV, mais síndrome da obstrução sinusoidal hepática e
nenhuma diferença na sobrevida global68.
Os dados iniciais indicaram que a associação sirolimo e tacrolimo e baixa dose de

metotrexato apresentou toxicidade tolerável81. Em contraste aos efeitos colaterais comuns
com a ciclosporina e tacrolimo, a nefrotoxicidade é raramente encontrada com o sirolimo,
embora este possa potencializar a nefrotoxicidade da ciclosporina. O sirolimo tem toxicidade
35
gastrointestinal, incluindo elevação das enzimas hepáticas e diarreia80-84. Também está
associado com aumento da incidência da síndrome de obstrução sinusoidal hepática quando
associado à ciclofosfamida/irradiação corporal total, bussulfano e uso concomitante do
metotrexato79. Outras toxicidades incluem hipertrigliceridemia, diminuição dos leucócitos e
plaquetas, alteração na pressão arterial, cefaleia e náuseas85.
Precursores do Ácido Micofenólico (micofenolato de mofetila ou sódio) e Inibidor

de Calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo)
Estudos clínicos randomizados sugerem que um precursor do ácido micofenólico

associado a um inibidor de calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo) é tão efetivo quanto a
associação de metotrexato e inibidor de calcineurina para a prevenção de DECHa e está
associado com redução da mucosite e melhora da enxertia86,87. Esta combinação é geralmente
mais usada para os pacientes que recebem regime de condicionamento não mieloablativo e de
intensidade reduzida74. Em um estudo de fase II, o uso do micofenolato, sem o inibidor de
calcineurina, não foi efetivo para reduzir a DECH88. Estudos prospectivos de fase I/II,
randomizados e uma metanálise sugeriram que a combinação do micofenolato e ciclosporina
tem eficácia similar aos regimes com metotrexato para a prevenção da DECHa nos pacientes
submetidos a condicionamento mieloablativos86,87,89,90. Os efeitos colaterais são baixos. O
maior efeito é a neutropenia. Efeitos colaterais no TGI também são descritos. A dose de
15mg/kg duas vezes ao dia é a mais comumente empregada e a profilaxia é continuada por um
a três meses, dependendo do doador86,87,89. Na pediatria, nos transplantes não aparentados
com sangue de cordão umbilical e nos transplantes haploidênticos a dose recomendada é de
15 mg/kg/dose 8/8 horas, no máximo 1 g VO 8/8 horas. No transplante com sangue de cordão,
o micofenolato é iniciado no D-3 e administrado até D+30 ou 7 dias após a pega, o que for
mais tardio; no haploidêntico, MMF é administrado até o D+3591. Embora seja muito
importante, pois muitos pacientes têm mucosite importante ou vômitos que impedem a
administração por via oral, ainda não há a disponibilidade comercial da formulação
intravenosa do micofenolato mofetila; e, isto pressiona pela adoção de alternativas
terapêuticas para estes casos.
36
6.1.1. Tratamento com outros Agentes
Imunoglobulinas Antitimócitos
A imunoglobulina antitimócitos pode ser adicionada nos regimes de profilaxia para os

pacientes submetidos a um TCTH com doadores não aparentados, haploidênticos, com
condicionamento mieloablativo ou de intensidade reduzida74. ATG é uma imunoglobulina
policlonal contra os linfócitos T humanos. O interesse na profilaxia da DECH é baseado no
conceito de que a DECH é causada por linfócitos T do doador. Estudos randomizados e uma
metanálise sugerem que a ATG é efetiva para diminuir a DECHa e DECHc, sem aumento da
recidiva e MRT que, porém, não se traduziram em aumento da sobrevida global92-95. ATG está
associada com aumento da doença linfoproliferativa pós transplante96.
Um estudo do grupo de trabalho de leucemia aguda do European Group for Blood

and Marrow Transplantation mostrou uma melhora da sobrevida livre de leucemia e sobrevida
global, em TCTH aparentados com sangue periférico e com condicionamento de intensidade
reduzida, quando o ATG foi associado à ciclosporina ao invés da associação da ciclosporina ao
micofenolato ou metotrexato97.
Ciclofosfamida
Um estudo prospectivo e outro retrospectivo, multicêntrico, mostraram que altas

doses de ciclofosfamida (50 mg/kg por dia nos dias 3 e 4 pós transplante) associada ao
tacrolimo e micofenolato foi seguro e efetivo na prevenção da DECH e rejeição, após
condicionamento não mieloablativo, com medula óssea sem depleção de células T, e com
doadores aparentados não compatíveis98,99.
Outros estudos retrospectivos e um prospectivo também mostraram que as altas

doses de ciclofosfamida (50 mg/kg por dia nos dias 3 e 4 pós transplante) reduziram a
incidência da DECHa e DECHc após um TCTH mieloablativo com doadores aparentados e não
aparentados compatíveis100-102.
Estes dados sugerem que o uso de altas doses profiláticas da ciclofosfamida (após
transplantes (i) não mieloablativo com doadores aparentados não compatíveis
[haploidênticos], ou (ii) ablativo com doadores aparentados e não aparentados compatíveis)
37
resulta numa remoção seletiva de células T aloreativas do doador, resultando no efeito
importante de redução da incidência da DECHc.
Prednisona
A prednisona é o medicamento mais efetivo para o tratamento da DECHa. Ela não é

parte do regime profilático padrão, mas poderá ser usada caso haja preocupação em relação
ao uso do metotrexato, como por exemplo em pacientes que não toleram o metotrexato ou
aqueles de alto risco para doença veno-oclusiva quando o metotrexato é associado ao
tacrolimo e sirolimo68.
Estudos retrospectivos e outros randomizados que usaram prednisona em associação

com ciclosporina, metotrexato ou ciclofosfamida, mostraram redução da DECHa103-108. Uma
metanálise mostrou uma forte evidência de que a administração de corticosteróides ao regime
de profilaxia da DECH reduziu a ocorrência da DECHa graus I-IV e II-IV. Entretanto, não houve
evidência de benefício na sobrevida109.
6.2. Profilaxia da DECHc
Vários esquemas de profilaxia, como, por exemplo, corticosteróides e ciclosporina,

estão sendo usados para a prevenção da DECHc. Entretanto, nenhum regime foi bem efetivo
até o momento. Uma exceção incorporada no SUS é o uso da ATG como parte do
condicionamento. Frente às falhas atuais dos esquemas profiláticos que se observam no
período pós transplante, novas tecnologias vem sendo testadas ou desenvolvidas110-117, tais
como o rituximabe, talidomida, depleção, entre outros anticorpos monoclonais, princípios
ativos ou outras técnicas.
Um estudo randomizado incluiu pacientes submetidos a um TCTH alogênico com

doadores não aparentados compatíveis e que receberam a ciclosporina e metotrexato, com ou
sem ATG de coelho, como profilaxia da DECH93. A adição da ATG reduziu significativamente a
incidência global da DECHa e DECHc, sem aumento da recidiva, MRT e sem comprometimento
da sobrevida global. Entretanto, a ATG não reduziu significativamente a DECHa graus III a IV ou
morte nos primeiros 100 dias93. Um relato subsequente deste estudo demonstrou uma menor
incidência e gravidade da DECHc, sem aumento do risco da recidiva94.
38
Entre as tecnologias emergentes, existem estudos iniciais, não randomizados, onde
foram e estão a avaliar o papel do rituximabe no período pós transplante. [Um estudo de fase
II utilizou o rituximabe 375 mg/m2 no dia 100, 6, 9 e 12 meses, em pacientes submetidos a um
TCTH não mieloablativo ou ablativo, com sangue periférico e doadores compatíveis ou um
antígeno/alelo não compatível. A taxa da DECHc e a necessidade de tratamento com corticóide
sistêmico em 2 anos foi de 48% e 31%, respectivamente. O grupo controle mostrou resultado
de 60% e 49%, respectivamente. O rituximabe também foi associado a uma menor taxa de
MRT (5% versus 19%) e melhora da sobrevida global (71% versus 56%) em 4 anos118. Um outro
estudo de fase II em pacientes que receberam condicionamento de intensidade reduzida com
doadores compatíveis, ou um antígeno/alelo não compatível, utilizou o rituximabe 375 mg/m 2
nos dias 56, 63, 70 e 77 pós transplante. A incidência acumulativa da DECHc foi de 20% e a
MRT foi de 3%119.] Esta pode ser uma área para possíveis protocolos para estudos clínicos
controlados de aplicação no futuro.
6.3. Esquemas atuais de administração de profilaxia, para evitar DECH
 TCTH alogênicos mieloablativos aparentados: metotrexato associado a um inibidor da

calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo) mais do que outros regimes ou, em
pacientes pediátricos, utilizando medula óssea, apenas ciclosporina ou ainda
tacrolimo e metotrexato. Nível de Evidência – 1B
 TCTH alogênicos de intensidade reduzida ou não mieloablativos aparentados: ácido

micofenólico associado a um inibidor da calcineurina (ciclosporina ou
tacrolimo) para maximizar a enxertia. Nível de Evidência - 1A. Em TCTH
aparentados com sangue periférico e com condicionamento de intensidade
reduzida, o ATG pode ser associado à ciclosporina ao invés da associação da
ciclosporina e ácido micofenólico ou Metotrexato. Nível de Evidência – 2C
 TCTH alogênicos mieloablativos, de intensidade reduzida, não mieloablativo não

aparentados: adicionar a ATG. Nível de Evidência – 1A
 TCTH haploidênticos: ciclofosfamida em altas doses associada a inibidor de calcineurina

(ciclosporina ou tacrolimo) e ácido micofenólico. Nível de Evidência – 2B
 TCTH com cordão umbilical: A profilaxia recomendada é ciclosporina/tacrolimo

associada ao ácido micofenólico. Nível de Evidência – 1ª
39
Profilaxia DECH: condicionamento mieloablativo74
 A profilaxia padrão é ciclosporina associada ao metotrexato com a opção de somente

ciclosporina em crianças com doenças malignas recebendo medula óssea
aparentada. Tacrolimo e metotrexato são equivalentes. Nível de Evidência 1B.
 ATG reduz a DECHc e melhora a qualidade de vida nos TCTH não aparentados. Deve
ser incluída nos TCTH não aparentados. Nível de Evidência 1A.
Ciclosporina
• A dose inicial é de 03 mg/kg/dia EV que deve ser iniciada no dia que precede a infusão
do enxerto (dia -1);
• A ciclosporina deve ser administrada em infusão endovenosa, padrão de 1 hora, em

duas doses diárias, OU, em infusão contínua em 24h em adultos e crianças;
• Assim que possível, deve-se alterar a forma de administração para a via oral.
• A primeira dose oral deve ser o dobro da dose endovenosa, dividida em duas
administrações com intervalo de 12h; a dose é ajustada de acordo com a
concentração sérica de ciclosporina ou toxicidade (insuficiência renal,
microangiopatia, problemas neurológicos);
• A concentração alvo da ciclosporina é de 200 a 300 mcg/L durante as primeiras 3 - 4

semanas, e de 100 a 200 mcg/L após, em adultos, e 80 a 130 mcg/L em crianças
com doenças malignas, se não houver DECH ou toxicidade;
• Para evitar resultado falsamente elevado, a concentração sérica da ciclosporina deve ser
medida em sangue total 12 horas após a última dose; A coleta para não deve ser
feita pelo mesmo acesso utilizado para administração do medicamento.
• Crianças metabolizam muito mais rapidamente os inibidores de calcineurina e

necessitam, proporcionalmente, de doses maiores para atingir um mesmo nível
sérico;
• Protocolos pediátricos para tratamento de doenças malignas recomendam profilaxia de

DECH somente com Ciclosporina A, iniciada no D-1, na dose de 1,5 mg/kg/dose
40
12/12 horas, infundida IV em 2 horas66,67. O grupo americano BMT-CTN
recomenda, no TCTH de crianças com leucemia de alto risco, o uso de tacrolimo e
Metotrexato 5 mg/m2 nos D+1, D+3 e D+668.
• Crianças com doenças não malignas devem fazer profilaxia de DECH com duas drogas de
maneira similar aos adultos. Estudos pediátricos estão disponíveis apenas com a
infusão de ciclosporina por via intravenosa contínua e concomitante com outros
medicamentos. Nos demais casos de pacientes pediátricos onde houver
necessidade de infusão intravenosa de dois ou mais medicamentos, sua infusão
deve ser separada e devidamente vigiada e documentada, visando à segurança do
paciente.
• Existem medicamentos que interagem muito frequentemente com a ciclosporina,

principalmente os antifúngicos azólicos, podendo levar a toxicidade grave.
Pacientes que iniciam uso de voriconazol devem ter a dose de inibidor de
calcineurina diminuída pela metade.
• A duração da profilaxia com a ciclosporina é de 3-12 meses, na ausência da DECH;
• A ciclosporina pode começar a ser reduzida a partir do terceiro mês, caso não haja DECH
(exceto nos transplantes com doadores irmãos não compatíveis, ou com doadores
não aparentados compatíveis, onde pode ser necessário um período maior de
utilização, algumas vezes anos [conforme secção do algoritmo de tempo de
profilaxia]); não deve haver redução enquanto houver sinais de DECHa ou DECHc.
Períodos maiores de profilaxia poderão ser utilizados em doenças benignas, como
por exemplo, a anemia aplástica grave.
Tacrolimo
• Dose inicial de 0,03 mg/kg/dia em infusão endovenosa contínua em 24h;
• A administração é iniciada no dia que precede a infusão do enxerto (dia -1);
• A administração é mudada para via oral quando possível;
• A primeira dose oral é de 0,12 mg/kg/dia, equivalente a 4 vezes a dose endovenosa,

dividida em duas administrações, com intervalos de 12h);
• A dose é ajustada de acordo com a concentração no sangue total ou toxicidade

(insuficiência renal, microangiopatia, problemas neurológicos);
41
• A concentração alvo do tacrolimo é de 5-15 ng/mL, se não houver DECH ou toxicidade;
• A duração prevista para a profilaxia com o tacrolimo é de 6 meses, na ausência da DECH.

Após este período, se não há DECH não é necessário usar medicamentos;
• O tacrolimo começa a ser reduzido a partir do terceiro mês, caso não haja DECH. Não
deve haver redução enquanto houver sinais de DECHa ou DECHc. Períodos
maiores de profilaxia poderão ser utilizados em doenças benignas, como por
exemplo, a anemia aplástica grave.
Metotrexato
• A dose inicial é 15 mg/m2 no dia +1, e em crianças com doenças malignas recebendo
TCTH de sangue periférico ou não aparentado, 10 mg/m2 associado à ciclosporina
ou 5 mg/m2 D+1, D+3, D+6 quando associado ao tacrolimo, no tratamento de
leucemias de alto risco;
• As doses adicionais de 10 mg/m2 são dadas nos dias +3, +6 e +11. A dose do dia +11 é
omitida em crianças com doenças malignas e caso ocorra qualquer toxicidade
WHO maior ou igual a II;
• A infusão é endovenosa em bolus;
• Não deve ser feita adaptação de dose, com exceção da omissão do dia + 11, caso
necessário;
• O ácido fólico, folinato de cálcio ou leucovorina, pode ser associado 24h após cada dose
de metotrexato. A dose é de 15 mg a cada 6h x 3 no dia +1, a mesma dose x 4 a
cada 6h nos dias +4, +7 e +12;
• Pode ser administrado por via oral e no caso de mucosite grave, EV.
Imunoglobulina antitimócitos (coelho)
• ATG ou Timoglobulina;
• A dose total de ATG é de 30 mg/kg e da Timoglobulina de 6-7,5 mg/kg;
• A globulina antitimocítica é administrada antes da infusão do enxerto.
42
Profilaxia DECH: condicionamento não mieloablativo ou de intensidade reduzida74
• A profilaxia padrão é ciclosporina/ tacrolimo associada ao ácido micofenólico. Nível de

Evidência 1A. Nos TCTH aparentados com sangue periférico e com
condicionamento de intensidade reduzida, o ATG pode ser associado à
ciclosporina ao invés da associação da ciclosporina e ácido micofenólico ou
Metotrexato. Nível de Evidência – 2C
• A ATG mostrou redução da DECHc e melhora da qualidade de vida nos transplantes com
doadores não aparentados. Assim, a ATG deve ser incluída nos TCTH não
aparentados. Nível de Evidência 1A
Ciclosporina
• A profilaxia pode ser dada tanto EV ou por via oral, dependendo da intensidade do
condicionamento. Se for usada EV, a recomendação da dose inicial é a mesma
utilizada nos transplantes com condicionamento mieloablativo;
• A dose oral inicial é de 12 mg/kg/dia;
• Iniciar no dia –1;
• A dose diária é dividida em duas doses com intervalo de 12h;
• As doses são adaptadas de acordo com a concentração da ciclosporina no sangue total,

toxicidade (insuficiência renal, microangiopatia ou problemas neurológicos) ou
diminuição do quimerismo;
• A concentração alvo é de 200 a 300 microgramas/L nas primeiras 3-4 semanas e então
100 a 200 microgramas/L (caso não haja DECH, toxicidade ou diminuição do
quimerismo);
• A concentração da ciclosporina é medida em sangue total 12 horas após a última dose;
• A duração da profilaxia é de 6 meses, caso não haja DECH. Caso ocorra recidiva ou
progressão da doença de base a redução da dose profilática deve ser feita mais
precocemente;
43
• A redução da dose é iniciada a partir do terceiro mês, caso não haja sinais da DECH. Não
é feito a redução na presença de DECHa ou DECHc.
Tacrolimo
• A profilaxia pode ser dada tanto EV ou por via oral, dependendo da intensidade do
condicionamento. Se for usada EV, a recomendação da dose inicial é a mesma
utilizada nos transplantes com condicionamento mieloablativo;
• A administração é iniciada no dia que precede a infusão do enxerto (dia -1);
• A primeira dose oral é 4 vezes a dose endovenosa, administrada em duas doses diárias
(0,06 mg/kg 12/12h);
• A dose é ajustada de acordo com a concentração no sangue total ou toxicidade

• A concentração alvo do tacrolimo é de 5-15 ng/mL, se não houver DECH ou toxicidade;
• A duração da profilaxia é de 6 meses, caso não haja DECH. Caso ocorra recidiva ou
progressão da doença de base a redução da dose profilática deve ser feita mais
precocemente;
• A redução da dose é iniciada a partir do terceiro mês, caso não haja sinais da DECH. Não
é feito a redução na presença de DECHa ou DECHc.
Micofenolato de mofetila/ Micofenolato de sódio
• A dose de micofenolato de mofetila é de 30-45 mg/kg/dia, via oral, dividida em 2 doses.

A eficácia e a segurança são similares para doses de 1.000 mg, 2 vezes ao dia, de
micofenolato de mofetila e de 720 mg, 2 vezes ao dia, de micofenolato de sódio;
• A administração é iniciada no dia +1;
• A dose ser adaptada de acordo com a toxicidade;
• A duração da profilaxia com o ácido micofenólico é de um mês nos transplantes

aparentados, 3 meses nos não aparentados ou com incompatibilidades;
44
• Em caso de recidiva ou progressão a redução da dose profilática deve ser feita mais
precocemente.
Imunoglobulina antitimócitos (coelho)
• ATG ou Timoglobulina;
• A dose total de ATG é de 30 mg/kg e da Timoglobulina de 6-7.5 mg/kg;
• A globulina antitimocítica é administrada antes da infusão do enxerto.
Profilaxia DECH: sangue de cordão umbilical74
• A profilaxia recomendada é ciclosporina/tacrolimo associada ao ácido micofenólico, com

dose e duração como descrita acima para os transplantes com condicionamento
de intensidade reduzida ou não mieloablativo. Nível de Evidência 1A.
• Na pediatria, nos transplantes não aparentados, a dose recomendada de micofenolato

de mofetila é de 15 mg/kg/dose 8/8 horas, no máximo 1 g VO 8/8 horas. O
micofenolato de mofetila é iniciado no D-3 e administrado até D+30 ou 7 dias
após a pega, o que for mais tardio.
Profilaxia DECH: TCTH haploidênticos
Ciclofosfamida
 50 mg/kg por dia, intravenoso em 2 horas, nos dias 3 e 4 pós transplante (primeira dose
entre 60 e 72 horas após a infusão das células-tronco hematopoiéticas) associada
ciclosporina/tacrolimo e ácido micofenólico. Nível de Evidência – 2B;
 Hidratação vigorosa pré-ciclofosfamida e até 24 horas após a administração da

ciclofosfamida, bem como administração de citoprotetores, como MESNA, devem
ser utilizados para a prevenção de cistite hemorrágica. A dose de MESNA é de 100-
45
160% da dose de ciclofosfamida, em infusão contínua por 24 horas ou dividida
pré-ciclofosfamida, 4, 8 e 12 horas após.
 Evitar medicamentos imunossupressores entre a infusão da célula tronco e o término da

ciclofosfamida pós-transplante (dia 1 ao dia +5), pois podem comprometer a
eficácia da ciclofosfamida120,121;
 Não utilizar dexametasona para evitar ou tratar náusea ou vômitos120,121;
 Não utilizar hidrocortisona para febre (comum devido a aloreatividade durante este
período)120,121;
 Não iniciar a profilaxia da DECH (tacrolimo/ciclosporina ou micofenolato de mofetila/

micofenolato de sódio) até o dia +5120,121.
Ciclosporina
 Dose inicial de ciclosporina 3 mg/kg/dia EV no dia +5. A ciclosporina pode ser realizada
em infusão contínua principalmente em protocolos pediátricos. A dose oral é de
12 mg/kg/dia;
 A dose é ajustada de acordo com a concentração no sangue total ou toxicidade

 A concentração alvo da ciclosporina é de 200 a 300 microgramas/L durante as primeiras

3 - 4 semanas, e de 100 a 200 microgramas/L após, se não houver DECH ou
toxicidade;
 A concentração da ciclosporina é medida em sangue total 12 horas após a última dose
 Início da retirada da ciclosporina no dia +180, na ausência da DECH.
Tacrolimo
 Dose inicial de 0,03 mg/kg/dia em infusão endovenosa contínua em 24h;
 A administração é iniciada no dia +5;
 A administração é mudada para via oral quando possível;
46
 A primeira dose oral é 4 vezes a dose endovenosa, administrada em duas doses diárias
(0,06 mg/kg 12/12h);
 A dose é ajustada de acordo com a concentração no sangue total ou toxicidade

 A concentração alvo do tacrolimo é de 5-15 ng/mL, se não houver DECH ou toxicidade;
 Início da retirada no dia + 180, na ausência da DECH.
Micofenolato de mofetila/ Micofenolato de sódio
 A dose de micofenolato de mofetila é de 45 mg/kg/dia, via oral, ou endovenosa, dividida

em 3 doses. A eficácia e a segurança são similares para doses de 1.000 mg, 2 vezes
ao dia, de micofenolato de mofetila e de 720 mg, 2 vezes ao dia, de micofenolato
de sódio. A dose máxima preconizada é de 1 g 8/8 horas;
 A administração é iniciada no dia +5 e retirada no dia + 35;
 A dose ser adaptada de acordo com a toxicidade.
47
Tabela 5: Medicamentos utilizados na profilaxia da DECH
Nome Dose Nível Sérico Toxicidade
Renal: aumento da Cr, diminuição do
200 a 300 ng/ml durante magnésio
as primeiras 3 - 4 TGI:náusea, vômitos, aumento da
MA: 3mg/Kg EV em
semanas; 100 a 200 ng/ml bilirrubina sérica ou transaminases,
duas doses diárias.
até 3 meses após o pancreatite
Dose oral é o dobro
transplante Neurológico: tremor, parestesias,
Ciclosporina da EV em duas doses
Nível sérico recomendado alterações visuais, cefaleia, convulsões,
diárias
em Pediatria para medula ansiedade, desorientação, depressão
óssea de doador HLA Vascular: hipertensão, síndrome
NMA: 12/mg/Kg VO
idêntico e doenças hemolítica-urêmica, tromboembolismo
malignas 80-130 ng/ml Outras: hiperglicemia, hipertricose, rash,
hipertrofia gengival, ginecomastia
0,03 mg/Kg EV
contínuo em 24h
Tacrolimo 5-15 ng/ml Semelhante à ciclosporina
0,06 mg/Kg VO
12/12h
A dose do dia +11 deve ser

Dia +1: 15 mg/m2 omitida ou reduzida, caso
Dia +3, +6, +11: 10 haja qualquer toxicidade ≥
mg /m2 a grau II TGI; Dose
Doses reduzida em pacientes
recomendadas em com hiperbilirrubinemia,
Pediatria com mucosite grave ou
Metotrexato
medula óssea de insuficiência renal; ascite e
doador HLA idêntico derrame pleural facilita o
e doenças malignas acúmulo de altos níveis de
são de 0 a 5 mg/m2, metotrexato com
omitindo sempre a eliminação prolongada e
dose no Dia +11 toxicidade tardia grave,
principalmente na
presença de
48
Nome Dose Nível Sérico Toxicidade
comprometimento da
função renal
30-45mg/kg dividido
em 2 ou 3 doses,
crianças, cordão e
Micofenolato GI: vômitos e diarreia
haploidêntico 15
de mofetila Hematológica: neutropenia, anemia
mg/kg/dose 8/8
horas, dose máxima
1 g 8/8 horas
720 mg, 2 vezes ao
dia, é semelhante a Os efeitos adversos são similares aos do
Micofenolato
1.000 mg, 2 vezes ao micofenolato de mofetila, porém com
de sódio
dia, de micofenolato menos efeitos adversos gastrointestinais
de mofetila
Febre, calafrios, hipotensão, taquicardia,
vômitos, dispneia e doença do soro. Pré
Dose total de 6-7,5 medicar com corticóide, anti-histamínico e
Globulina
mg/kg, antes da antipiréticos. Administração lenta em 6 a
Antitimocítica
infusão do enxerto 12 horas com filtro 0,22mícron.
Arredondar dose para apresentação -
frascos 25 mg.
Dose de ataque de Hematológica: neutropenia, plaquetopenia
12 mg VO, seguida Metabólica: hiperlipidemia
Sirolimo 5-10 ng/ml
de dose diária de 4 Vascular: síndrome hemolítica-urêmica;
mg VO síndrome da obstrução sinusoidal hepática
50 mg/kg por dia nos
dias +3 e +4 pós
transplante Cistite hemorrágica, cardiomiopatia,
Ciclofosfamida
acompanhado de mucosite, diarreia
hiper-hidratação
vigorosa e MESNA
MA: mieloablativo; NMA: não mieloablativo; ATG: globulina antitimocítica
49
6.4. Tratamento da DECH aguda
Como descrito previamente, a base da terapia atual da DECHa consiste na imuno-

modulação das células T efetoras aloreativas contidas no enxerto, diminuindo a lesão nos
tecidos e órgãos do receptor. Apesar disso, o papel de outras populações celulares incluindo
linfócitos T reguladores, células dendríticas, células T natural-killer e linfócitos B, além de
outras abordagens como minimizar lesões ao endotélio vascular podem representar futuros
caminhos no tratamento mais eficaz dessa doença.
A escolha da terapia inicial para DECHa depende dos órgãos envolvidos, a severidade
dos sintomas, o regime profilático utilizado e até certo ponto, da importância do efeito EVT
naquele determinado contexto clinico.
DECHa grau I
O tratamento da DECHa grau I (leve) deve consistir na otimização dos esquemas

profiláticos, por exemplo, ajustando os níveis de ciclosporina ou tacrolimo para níveis séricos
terapêuticos (p/ex. nível CSA entre 200-300 mcg/L). Além disso deve-se utilizar
corticosteróides tópicos de vários níveis de potencia e terapia adjuvante como anti-
histamínicos para controle do prurido. O objetivo é controlar o acometimento cutâneo, pois
nesse grau não há lesão hepática ou do TGI. Não há indicação para imunossupressão sistêmica.
Nível de evidência 1C
DECHa grau II-IV
Pacientes com DECHa graus II a IV devem iniciar tratamento com metilprednisolona

(MP) na dose de 2mg/kg/dia (dividido em duas doses) ou seu equivalente de prednisona. Seu
efeito está relacionado às propriedades linfolíticas e anti-inflamatórias e tem sido usado como
terapia standard por várias décadas122,123. Ao mesmo tempo, a droga utilizada na profilaxia
(CSA ou FK) não deve ser interrompida. Resultados de um estudo randomizado europeu não
demonstraram vantagem na utilização de dose maiores de MP29. Um aspecto importante da
terapia da DECHa consiste em minimizar os efeitos colaterais associados às doses elevadas de
glicocorticóides. Alguns centros tem iniciado doses equivalentes a MP 1mg/kg/dia para formas
menos graves da doença (DECHa grau IIa), com escalonamento para 2 mg/kg, se houver piora
do quadro após 72h de terapia. Num estudo retrospectivo com 733 pacientes, essa abordagem
50
não trouxe impacto adverso na sobrevida e permitiu utilização de doses MP 50% inferiores ao
padrão, necessitando, no entanto, de validação em estudos prospectivos28. O cálculo para dose
ideal de MP deve ser feito utilizando o peso corporal ajustado naqueles pacientes que se
encontram acima de 100% do peso ideal.
A utilização de glicocorticóides “não absorvíveis” tem sido feita no tratamento da

DECH TGI alta ou baixa de grau leve (500-1000 ml/24h) como terapia adjuvante à
corticoterapia sistêmica. A beclometasona e budesonida apresentam ação direta
respectivamente no TGI alto e baixo, levando a melhor taxa de resposta global e facilitando o
desmame da dose sistêmica. A dose média de beclometasona oral utilizada é de 8 mg/dia em
doses fracionadas124,125. Pela frequente coexistência de infecções bacterianas e virais nesse
contexto, recomenda-se insistir no diagnóstico diferencial coletando amostras para culturas
bacterianas, PCR virais, além de confirmação histológica, sempre que possível. Pacientes com
DECHa TGI devem ser avaliados por nutricionista, sempre que disponível. Geralmente
apresentam algum grau de desnutrição, enteropatia com perda de proteínas e alterações
carenciais secundárias a deficiência de vitaminas D, B12 e zinco. A maioria requer
suplementação nutricional por via enteral ou parenteral. A via enteral é preferida, porém com
volume diarreia > 500 ml/dia, deve se usar a via parenteral.
O ritmo ideal para diminuição das doses do corticóide (“desmame”) na terapia da

DECHa não foi definido. A dose inicial deve ser mantida pelos primeiros 7 dias, não devendo
ser modificada até o final da 1a semana. Um estudo randomizado não demonstrou vantagem
no uso de um esquema mais prolongado de retirada da droga126. Geralmente o “desmame”
deve começar quando o quadro clínico/laboratorial atinge sua maior resposta. Diminuição de
10% na dose inicial a cada 3-5 dias, com decréscimo mais lento ao atingir 20-30 mg de dose
total por dia costuma ser bastante utilizado. Para utilização em estudos clínicos, alguns
“endpoints” são frequentemente utilizados: resposta global no D28, sobrevida livre de DECHa
no D56, além de incidência de DECHc e MRT127. Apenas cerca de 60% dos pacientes respondem
ao tratamento inicial com corticoterapia sistêmica e muitas dessas respostas não são duráveis.
Por causa disso, recentemente foram realizados diversos estudos que utilizaram diferentes
drogas em adição a MP comparadas com MP para terapia inicial da DECHa. Agentes avaliados
em estudos prospectivos incluíam anticorpos contra IL-2R, ATG equino, drogas anti-TNF, MMF,
pentostatina e sirolimo128. Na maioria dos estudos a segunda droga não foi capaz de melhorar
as taxas de resposta e em um deles a adição foi prejudicial (daclizumab). Ainda tentando
melhorar a resposta ao tratamento inicial, o grupo “Blood and Marrow Transplant Clinical
51
Trials Network (BMT CTN)” conduziu 2 ensaios clínicos multicêntricos: BMT CTN 0302 e 0802.
No primeiro estudo, os pacientes eram randomizados para receber 1 de 4 drogas
imunomoduladoras associada a MP em 1a linha: etarnecept, MMF, denileukin diftitox ou
pentostatina129. Nesse estudo a taxa de resposta completa para MMF foi 60%, comparada com
26% para etarnecept, 53% para denileukin e 38% para pentostatina. Dessa forma, o MMF foi
selecionado como agente de escolha para comparação com placebo num estudo fase III, o
BMT CTN 0802. No entanto, nesse último a adição não melhorou as taxas de resposta global
comparadas com MP isolada.
Segue abaixo o resumo dos tratamentos para a terapia sistêmica preconizados para
DECHa de níveis II a IV, mais graves, e respectivos níveis de evidência.
Enfatiza-se que o tratamento da DECHa Grau I (leve) deve consistir na otimização dos
esquemas profiláticos, por exemplo, ajustando os níveis dos inibidores de calcineurina,
ciclosporina ou tacrolimo segundo os níveis séricos terapêuticos (p/ex. nível CSA entre 200-300
mcg/L) e deve-se utilizar corticosteróides tópicos de vários níveis de potencia, conforme
necessário, tal como estão descritos na secção 6.4. acima.
Tratamento de DECHa em 1a linha:
1. O uso de corticoterapia sistêmica está indicado para primeira linha DECHa grau II-IV
(1A);
2. Metilprednisolona (ou seu equivalente de prednisona) na dose inicial de 2 mg/kg/dia
fracionado em duas doses é recomendada para pacientes com DECHa grau: IIb-III-
IV (1A);
3. Metilprednisolona na dose 1 mg/kg/dia é recomendada para pacientes com DECHa grau
IIa (2B);
4. Uso de esteróides não absorvíveis pode ser considerado na DECHa intestinal. Na DECHa
TGI alto utiliza-se beclometasona 8mg/dia em doses fracionadas.Na DECHa TGI
baixo esta indicado 6 a 9mg/dia de budesonida em doses divididas. (2B).
52
Tratamento de 2a linha para DECHa grau II-IV
Definição de DECHa corticorefratária
Se a DECHa progride nos primeiros 3 dias (72h) ou não melhora após 5-7 dias do
início da terapia inicial com MP 2mg/kg/dia mais inibidor de calcineurina, a doença é
considerada corticorefratária e um tratamento de segunda linha está indicado.
Ocasionalmente, se o grau inicial for IIa pode-se estender o tratamento até duas semanas,
mantendo-se o paciente em observação contínua.
Não existe terapia standard para 2a linha e, se disponível, o paciente deve ser
incluído num estudo clinico aprovado na sua instituição. A DECHa corticorefratária tem um
prognóstico ruim, sendo que as terapias de segunda linha tem altas taxas de insucesso. A
sobrevida global dessa população em um ano é de aproximadamente 20-30%130.
Considerações para pesquisas e futuras atualiza ções deste PCDT
Têm sido publicados poucos estudos prospectivos com agentes de 2ª linha e devido a
sua heterogeneidade, os resultados são dificilmente comparáveis. Como não se demonstrou
superioridade de nenhum agente sobre o outro, a escolha deve ser guiada por fatores, tais
como, os efeitos de qualquer terapia prévia, interação com outras drogas (incluindo aquelas
usadas para profilaxia), disponibilidade, custo, familiaridade da equipe com sua utilização e
experiência do médico assistente. Quando se opta por agentes que levam a profunda
depressão da função do linfócito T (por exemplo, a ATG atual ou outras tecnologias
emergentes ou novas - em estudos clínicos para o futuro - tais como alemtuzumab,
daclizumab, pentostatina), estratégias para monitorização e tratamento de infecções
oportunistas são mandatórias e intensificadas. Exemplificando, em pacientes soropositivos
para citomegalovírus (CMV) a terapia preemptiva e precoce deve ser revista pela infectologia
da unidade. A profilaxia antifúngica também deve ser estendida por longo prazo. Visto que a
linfo depleção T aumenta a incidência de desordens linfoproliferativas secundárias ao vírus
Epstein-Barr (EBV), além de infecções por adenovírus e pelo herpes vírus 6 humano (HHV-6), a
carga viral deve ser monitorada regularmente, enquanto os níveis de células T persistirem
baixos. Não se dispõe de dados que permitam avaliar se a intensidade da imunossupressão ou
se os diversos agentes usados para o tratamento da DECHa poderiam diminuir o efeito EVT.
53
Portanto, até que ponto as opções de terapia da DECHa devem ser norteadas pelo status da
malignidade, permanece uma questão em aberto.
De maneira geral, a taxa média de resposta desses agentes é de 50% com mediana
de sobrevida de pelo menos 60% aos seis meses após o tratamento, muitos sem evidência de
DECHa ativa. Como mencionado anteriormente, a entrada desses pacientes em ensaios
clínicos institucionais seria a alternativa terapêutica de “padrão ouro”, de acordo com a
literatura atual. O endpoint primário seria a sobrevida global no D+180, além das taxas de
resposta completa e parcial ao tratamento. No momento, a terapia de 2ª. linha alternativa
com mais evidência nos estudos clínicos seria a fotoferese extracorpórea. Ainda não há,
entretanto evidências suficientes e o nível de recomendação ainda é fraco. Mais estudos
clínicos experimentais são importantes de serem realizados para, no futuro, se poder propor a
incorporação pelo SUS.
Nos últimos cinco anos foram publicados vários guidelines, com as recomendações
de grupos de trabalho em DECHa das principais sociedades americana e europeia. As
publicações mais abrangentes são do European Group for Blood and Marrow Transplantation
(EBMT), American Society of Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) e da British Society
for Bone Marrow Transplantation (BSBMT), em conjunto com o British Committee for
Standards in Haematology (BCSH)74,130-131. Boa parte das recomendações foram baseadas em
revisão de literatura e opinião de consensos (experts) em virtude do limitado número de
estudos randomizados. Portanto, a maioria dos tratamentos apresenta nível de recomendação
2C.
Tratamento de DECHa corticorefrat ária
Tacrolimo
A maioria dos esquemas profiláticos para DECH no Brasil utiliza a ciclosporina como
inibidor de calcineurina pela sua disponibilidade no SUS para TCTH. O uso de tacrolimo (FK)
não é disponível para a maioria dos pacientes. No entanto, a literatura relata beneficio
terapêutico no tratamento da DECHa quando se usa outro inibidor de calcineurina diferente
daquele utilizado para profilaxia132. Além disso, alguns pacientes apresentam menor
nefrotoxicidade com tacrolimo, o que indiretamente facilita a condução clínica dos casos mais
54
refratários126. A dose utilizada é semelhante aquela utilizada nos esquemas de profilaxia
(tabela 5) com ajustes para nível sérico terapêutico.
Micofenolato de mofetila (MMF)
Apresenta atividades antibacterianas, antifúngicas, antivirais, antitumorais além da

função imunossupressora. O MMF age através da inibição na síntese da guanosina trifosfato,
da qual os linfócitos dependem para proliferação, sendo, portanto, preferencialmente
afetados. Como sua administração é feita por via oral, sua eficácia depende da absorção
intestinal, podendo estar diminuída nos casos de DECH TGI baixo. As concentrações
plasmáticas nos pacientes pós TCTH parecem ser mais baixas que naqueles submetidos a
transplantes de órgãos sólidos, possivelmente devido a uma função hepática e/ou intestinal
alterada, com consequente diminuição na circulação entero-hepática. A administração em
doses divididas de 8/8h aumenta o nível plasmático, mas não há dados que mostrem beneficio
dessa abordagem no tratamento da DECHa ou mesmo na profilaxia133. Foi uma das quatro
drogas utilizadas no BMT CTN 0302 randomizado fase II129 no papel de terapia inicial junto com
MP. Porém, a adição de MMF à MP num estudo subsequente, fase III, randomizado e duplo
cego, com endpoint semelhante ao estudo anterior (BMT CTN 0802) não alterou
significativamente a sobrevida livre de DECH nem a incidência cumulativa de DECHc em 12
meses. Apesar disso, o MMF tem sido avaliado para tratamento de DECHa corticorefratária em
diversas coortes prospectivas, como agente poupador de corticóide134,135. Estudos
retrospectivos mostram índices de RC/RP de até 77% em 6 meses, sendo uma opção a ser
considerada nesses casos136.
Fotoférese extracorpórea (FEC)
A FEC consiste na irradiação dos linfócitos circulantes no sangue periférico, coletados

por aférese e incubados com 8-methoxypsoraleno, com fototerapia (UV-A). Essa terapia é
utilizada no tratamento de linfomas T cutâneos e diversas doenças autoimunes, além de
também ter sido usada para rejeição no transplante de órgãos sólidos. O mecanismo de ação
não é completamente conhecido, mas parece ocorrer através da regulação negativa de clones
de células T ativadas, com possível expansão no componente de linfócitos T reguladores
(Tregs) observados em modelos murinos137,138. A FEC induz apoptose em todos os linfócitos
(incluindo as células T ativadas) num período de 24h após o retorno do sangue tratado. A
55
reinfusão dessas células e subsequente fagocitose pelas células apresentadoras de antígenos
(APCs) pode regular a homeostase imune através da modulação na produção de citocinas e
indução de tolerância.
A literatura descreve um número menor de estudos sobre o papel da FEC na DECHa

em relação a DECHc. Os relatos iniciais descreviam séries com número pequeno de pacientes,
mas já sugeriam eficácia da FEC no contexto da DECHa139. Uma série retrospectiva de 23
pacientes com DECHa refratária demonstrou RC em 52% dos casos, ainda que nenhum deles
apresentasse grau IV. Foi observada uma tendência para melhor sobrevida global nos graus III-
IV em comparação aos controles pareados140.
Em 2006 foi publicado um estudo prospectivo fase II que incluiu 59 pacientes com
DECHa corticorefratária, ou cortico-dependente, tratados com 2 ciclos consecutivos semanais
de FEC a cada semana. Foram observadas respostas completas (RC) em 82% dos pacientes com
envolvimento cutâneo, 61% com DECH hepática e em 61% dos casos com doença
gastrointestinal141. A utilização de FEC em DECHa no Reino Unido foi revista em 2014, num
documento de consenso e revisão da literatura, onde se abordava seu uso também em
pacientes pediátricos142. Resultados bons também foram descritos por Perotti e cols. com
taxas de resposta superiores a 65% em 50 crianças com DECHa143. Cabe ressaltar que a FEC
apresenta um bom perfil de segurança, com efeitos colaterais geralmente menos severos,
secundários a hipotensão e/ou infecção relacionada a cateter venoso utilizado para aférese.
Não são relatadas infecções oportunistas associadas e nem perda do efeito EVT com maior
taxa de recaída da malignidade, por se tratar de uma terapia imunomoduladora e não
imunossupressora.
Globulina antitimocítica (ATG)
ATG vem sendo usado para prevenção de DECHa em pacientes com doador não
aparentado ou haploidêntico submetidos a transplante mieloablativo ou de intensidade
reduzida. Naqueles pacientes que não receberam ATG durante o condicionamento, ela pode
ser considerada no manejo da DECHa corticorefratária. Os anticorpos policlonais ou
monoclonais são os agentes de segunda linha mais utilizados em todo mundo. Existe uma
experiência considerável com ATG, que vem sendo usado por mais de três décadas. Os efeitos
colaterais podem compreender desde reações febris, hipotensão, trombocitopenia até choque
anafilático. No entanto, a literatura descreve respostas em 20 a 50% dos casos, especialmente
56
na DECH cutânea128. A toxicidade aguda é geralmente controlada com corticóides e anti-
histamínicos, sendo que deve-se dar atenção especial ao surgimento de doença
linfoproliferativa. No Brasil, a formulação disponível é a ATG de coelho (timoglobulina) que
pode ser administrada num regime diário de 2,5 a 5,0 mg/kg/dia por 4-6 dias ou nos dias 1, 3,
5 e 7, na mesma dose. Um efeito recentemente descrito da timoglobulina, não inteiramente
compreendido, seria a indução de células T reguladoras (Tregs) nos pacientes tratados, que
pode contribuir para a indução de tolerância in vivo, efeito altamente desejado num fenômeno
aloreativo como a DECHa144. Além disso, o uso precoce de ATG parece estar correlacionado
com aumento da sobrevida global145.
Sirolimo (rapamicina)
O sirolimo também tem sido testado como 2a linha na DECHa corticorefratária146,147.

Foram tratados 21 pacientes num estudo fase I/II (DECHa graus III-IV) com dose de ataque
inicial de 15 mg/m2 via oral no D1, seguido por 5 mg/m2/dia por 13 dias. Alternativamente,
foram usados 4-5 mg/m2/dia por 14 dias sem dose de ataque. Houve interrupção da terapia
em 10 pacientes, por falta de resposta, mielossupressão ou convulsões em dois casos. O
principal efeito colateral foi mielotoxicidade e a ocorrência de síndrome hemolítico-urêmica,
observada em cinco pacientes, em associação com administração de inibidores de
calcineurina. A taxa de resposta global (RC+RP) foi de 57% (12 pacientes). Essa resposta global
se traduziu numa sobrevida a longo prazo (400 dias) de 50%. Considerando a coorte estudada,
ainda que pequena, mas de risco alto para óbito por DECHa (graus III-IV), os resultados são
encorajadores. Respostas similares foram observadas num estudo mais recente, publicado por
Hoda e cols. em 2010, em associação com corticoesteróides148.
Estudos posteriores são necessários para confirmação, mas os dados também

serviram para reforçar monitoramento da função renal, especialmente se o inibidor de
calcineurina estiver associado. Hiperlipemia também ocorre com frequência, devendo ser
monitorada mensalmente. Pelas interações comuns com várias drogas, antifúngicos da classe
dos azólicos, por exemplo, a dose pode ter que ser modificada. O nível sérico ideal situa-se
entre 4-8 ng/ml, porém como a sua meia vida situa-se em torno de 70h, apenas deve ser
dosado de 2 a 3 vezes por semana durante a fase de ajuste inicial.
57
Anticorpos contra o receptor IL-2
A subunidade α do receptor (CD25) da interleucina-2 (IL-2) expressa-se

predominantemente nos linfócitos T ativados e configura um alvo atraente para os
tratamentos com anticorpos monoclonais na DECHa. O basiliximab é um antagonista
quimérico do receptor de IL-2 com uma meia vida mais curta que o daclizumab, de mecanismo
semelhante ao impedir a ativação linfocitária via IL-2, mas atualmente fora de recomendação.
Ao contrário, o basiliximab tem apresentado resultados promissores ao atingir 71% de RC num
estudo fase I publicado em 2002 com 17 pacientes149. A coorte atingiu uma mediana de
sobrevida de 157 dias pós TCTH, o que motivou novos ensaios. Em 2005, Schmidt-Hieber e
cols. relataram um ensaio fase II com 23 pacientes e 82.5% de resposta global150. Vários
pequenos estudos subsequentes mostraram resultados similares e mais recentemente, em
2011, Wang e cols. reportaram uma taxa de resposta obtida em 46 de 53 pacientes com
DECHa refratária com sobrevida de 20/46 com mediana de seguimento igual a 16 meses151,152.
6.5. Tratamento da DECH crônica (DECHc)
A doença do enxerto contra hospedeiro crônica (DECHc), embora esteja associada a

menor taxa de recidiva, permanece como principal causa de morbimortalidade tardia em
receptores de TCTH27. O frequente acometimento de vários órgãos e o quadro clínico
pleomórfico desta complicação requerem um manejo multidisciplinar, que inclui, além de
várias especialidades médicas, acompanhamento nutricional, fisioterápico, psicológico,
odontológico, social e terapia ocupacional153. A avaliação periódica da qualidade de vida é
recomendada nos pacientes com DECHc, representando um instrumento eficiente de resposta
ao tratamento.
Tratamento da DECHc leve
A forma leve sintomática geralmente deve ser tratada apenas com agentes tópicos.
Entretanto, nos pacientes com três ou mais órgãos, ou com pontuação 2 ou maior, em
qualquer órgão, o tratamento sistêmico deve ser considerado36. Em alguns locais (boca, olhos
e trato genital) o tratamento agressivo local pode ser razoável, já que a resposta ao
tratamento sistêmico pode ser subótimo. Assim, deve haver flexibilidade nesta recomendação,
uma vez que imunossupressão sistêmica precoce pode prevenir progressão para DECHc grave.
58
Nesta decisão devem ser considerados dados como a doença de base (maligna ou não
maligna) e seu status ao transplante, presença de fatores de alto risco para mortalidade
associada a DECHc (trombocitopenia, instalação progressiva da doença)57. Um estudo recente
do Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) publicado por
Arora et al, avaliou 5343 pacientes, utilizaram instrumento prático para auxiliar a identificação
de pacientes de alto risco, com necessidade de terapia precoce57.
Além disso, manifestações de DECHc leve que não respondem satisfatoriamente ao

tratamento tópico, como por exemplo DECHc hepática ou fasciíte podem ser tratadas com
corticoterapia isolada, com doses reduzidas, embora não existam evidências que sustentem
esta abordagem154.
Em pacientes pediátricos, duas considerações adicionais devem ser feitas. Os efeitos

colaterais da corticoterapia sistêmica podem ser deletérios na criança em desenvolvimento.
Por outro lado , pacientes com doenças de base não malignas não tem benefício do efeito
enxerto contra leucemia associado à DECHc, assim o tratamento sistêmico pode ser instituído
precocemente154.
Tabela 6: Indicação para tratamento sistêmico36,155

Gravidade Global Alto risco para mortalidade* Tratamento sistêmico
Leve Não Não
Leve Sim Sim
Moderado Não/Sim Sim
Grave Não/Sim Sim
* Plaquetas < 100.000/ L ou recebendo corticóide no momento do diagnóstico da
DECH
Deve ser pesado o benefício do efeito enxerto-versus-tumor e o risco da DECH
O tratamento tópico ou de suporte para DECHc leve está descrito por órgão na
secção de terapia adjuvante.
59
Tratamento da DECHc moderada e grave
Tratamento sistêmico de primeira linha
Os critérios definidos no Consenso do NIH para tratamento sistêmico englobam

pontuação >2 em um órgão, acometimento de três ou mais órgãos e DECHc leve com
características de alto risco (plaquetometria <100.000/mm3 e uso de imunossupressor ao
diagnóstico de DECHc)57.
O tratamento sistêmico inicial padrão consiste em prednisona 1 mg/kg/dia e

ciclosporina (CSA) na dose de 10 mg/kg/dia dividida em 2 doses, administradas por via oral,
com dose de CSA ajustada pelo nível plasmático156. A utilização do corticóide sistêmico é a
parte principal da terapia, enquanto que a adição de CSA reduziu a incidência de necrose
avascular em um estudo prospectivo randomizado113. Esses resultados não podem ser
aplicáveis a todos os tipos de transplante, já que a coorte do estudo acima recebeu regime de
condicionamento mieloablativo e medula óssea como fonte de células. Tentativas de adicionar
uma terceira droga imunossupressora (azatioprina, talidomida ou micofenolato mofetil) ao
esquema padrão, em primeira linha de tratamento, não melhoraram os resultados e devem
ser evitados113,60,157. A retirada deve ser iniciada, se houver resposta ou manifestações estáveis,
após duas semanas de tratamento, reduzindo a dose da prednisona em 25% a cada semana
até atingir, em 6 a 8 semanas, a dose alvo de 1 mg/kg em dias alternados, que deve ser
mantida por 2 a 3 meses nos casos de resposta não completa, formas severas ou presença de
fatores de risco. Em seguida, reduzir 10 a 20% por mês até a suspensão total em 9 a 12 meses.
Após sucesso neste desmame, outros imunossupressores devem ser reduzidos a cada 2 ou 4
semanas, sequencialmente, até a retirada. Em caso de retorno de sinais da DECHc durante o
desmame, o retorno a dose anterior, especialmente do corticóide, pode controlar a
reativação156. Este método de desmame do Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)
permite a manutenção da resposta inicial em um terço dos pacientes, que não necessitaram
de tratamento secundário em revisão publicada por Martin e cols155. As principais drogas
utilizadas em primeira linha estão listadas na tabela 2.
A DECHc corticorefratária é definida pela progressão da doença após 2 semanas de

terapia (prednisona na dose de 1 mg/kg/dia); doença estável em uso de prednisona (>0,5
mg/kg/dia) por 4-8 semanas ou inabilidade em reduzir a dose de prednisona abaixo de 0,5
mg/kg/dia156. Indicações para o tratamento de segunda linha incluem piora das manifestações
de DECHc em um órgão primariamente envolvido, ausência de qualquer resposta após um mês
60
de tratamento, ou inabilidade em reduzir a dose de prednisona abaixo de 1 mg/kg/dia dentro
de 2 meses154.
Estudos da Universidade de Minnesota158 mostram taxas de resposta entre 51-72%

em 1 ano, com DECH mais responsiva entre os transplantados com sangue de cordão quando
comparados aos enxertos de doadores não aparentados adultos. A sobrevida global foi de 50-
74% em 4 anos, sendo a maioria das mortes por infecção, talvez devido ao uso prolongado de
corticosteróides reportado nestas séries158.
Wang e cols. reportaram 83% de resposta global na análise de 86 pacientes que
receberam MTX em baixa-dose associado a CSA e/ou outros imunossupressores como
tratamento inicial de DECHc. A maior taxa de resposta completa foi na pele (80%), seguida pela
do fígado (52%). Toxicidade grau 3 ocorreu em três pacientes. É necessário estudo
randomizado para confirmar os resultados159.
Entre as tecnologias em estudo para futuras atualizações deste PCDT, observa-se que
houve aumento no número de centros que tem adotado a fotoaférese extracorpórea (FEC)
como tratamento de segunda linha e, recentemente no nível internacional, tem sido proposto
como tratamento de primeira linha devido à segurança do procedimento e bons relatos de
eficácia na literatura160.
Tabela 7: Tratamento de primeira linha da DECHC

Taxa de Recomendação/
Efeitos
Tratamento da DECHc resposta nível de Comentários
colaterais
completa evidência
Osteoporose
Osteonecrose
Corticosteróides (ctc) 30-50% Diabetes A1 Principal droga
Hipertensão
Dislipidemia
Corticosteróides + Insuficiência Renal
Efeito poupador de corticóide
Inibidores de 30-50% Hipertensão C2
Reduz osteonecrose
Calcineurina(INC) Dislipidemia
Corticosteróides + TGI Efeito poupador de corticóide
30-50% C3
Micofenolato Mofetil Infecções Infecções virais
Corticosteróides + 18-23% TGI D2 Sem diferença versus INC e ctc;
61
Taxa de Recomendação/
Efeitos
Tratamento da DECHc resposta nível de Comentários
colaterais
completa evidência
Micofenolato Mofetil Infecções maior risco de recaída
+ INC
Azatioprina 33-37% Infecção D2 Maior risco de morte
Sonolência
Talidomida 31% Constipação D2 Estudo não comparativo
Neurotoxicidade
Citopenias
Baixa dose de MTX 83% C2 Redução da dose de esteróide
mucosite
Tratamento sistêmico de segunda linha
Várias opções terapêuticas têm sido testadas em pacientes com DECHc refratária ao
tratamento de primeira linha, em estudos de fase II e séries de casos com amostra
heterogênea. A escolha do tratamento, portanto, dependerá do padrão de toxicidade da
medicação escolhida, dos órgãos envolvidos, da disponibilidade no SUS e no centro de
transplante e da preferência do paciente. O tratamento de 2ª linha pode ser realizado em
combinação ou sequencialmente dependendo do julgamento clínico. Não é recomendável a
alteração de mais de uma terapia simultaneamente antes de um período de observação de 8-
12 semanas155.
Os principais tratamentos atuais e propostos neste PCDT estão selecionados na

tabela 8.
Micofenolato de mofetil
Este imunossupressor, cuja pró-droga ácido micofenólico interfere na síntese de

purinas e produz efeito citostático nos linfócitos T e B, é frequentemente utilizado na terapia
de salvamento para DECHc refratário169,170. As taxas de resposta global variam entre 23 e 79%
dos pacientes em várias séries de casos. Não há estudos comparativos com outras drogas em
segunda linha de tratamento. Lopez et. Al171 relataram em 2005 a maior série de casos com 35
62
pacientes com DECHc corticorefratário. Os órgãos acometidos mais frequentemente eram
pele, olho, boca, trato gastrointestinal e fígado. Houve 79% de resposta global e 35% de
respostas completas. Setenta e três por cento dos pacientes conseguiram descontinuar a
imunossupressão após adição desta droga e apenas 3% dos pacientes tratados
descontinuaram por toxicidade.
Nunes et. Al172, em um estudo brasileiro, avaliaram uma casuística de 22 pacientes

em que o MMF foi utilizado em segunda linha de tratamento para DECHc. Cerca de 76% de
resposta global e 36 % de resposta completa foram observadas. Metade dos pacientes
conseguiu descontinuar a imunossupressão. A sobrevida global destes pacientes foi de 81% em
10 anos. Os efeitos colaterais mais comuns associados ao MMF incluem toxicidade
hematológica, reportada em 6 de 21 pacientes pediátricos; outras séries mostram neutropenia
ou trombocitopenia em mais de 10% dos pacientes173,135,136. A ocorrência de diarreia e úlceras
em mucosa intestinal também é reportada, e estas lesões podem ser indistinguíveis de DECH.
Infecções foram observadas em várias séries de casos com frequência variável (10-50%),
especialmente as de etiologia viral (CMV, HSV) 173,135,136.
Em estudos de profilaxia o uso desta droga está associada a um maior risco de

recidiva de doença maligna. No cenário de tratamento secundário e no estudo randomizado
que avaliou uso em primeira linha de três drogas incluindo o MMF, houve um maior risco de
mortalidade não relacionada ao transplante, provavelmente por uma maior taxa de recidiva
em doenças malignas. No cenário de tratamento de DECHc refratário não temos esta
informação e o número de recaídas reportadas é pequeno157,173,135.
Inibidores do receptor dos mamíferos para Rapamicina (mTOR): sirolimo e

everolimo
Estas drogas combinam efeitos imunossupressores e propriedades antiproliferativas

em fibroblastos e fibras musculares lisas174,175. Há relatos de efeitos antineoplásicos. Sirolimo e
everolimo, se liga ao mTOR formando um complexo que induz a parada no ciclo celular em G1
através da inibição da transcrição, tradução do DNA e síntese proteica. Em contraste com os
inibidores de calcineurina estas drogas promovem a geração de células T reguladoras174. Tanto
o sirolimo como o everolimo foram extensamente estudados como imunossupressores em
órgãos sólidos.
63
O sirolimo tem sido avaliado no tratamento secundário da DECHc em pequenos
estudos de fase II quase sempre combinado com INC, e as taxas de respostas variam entre 56 e
81%175-177. Jurado et. Al175 publicaram uma série de casos em 2007 de 47 pacientes que usaram
sirolimo como tratamento secundário em combinação com outras drogas. A taxa de resposta
global foi de 81% sendo 38% respostas completas; 47% destes pacientes descontinuaram a
imunossupressão e a sobrevida global foi de 57% em três anos. Couriel et. Al177 também
relataram sua experiência com sirolimo como terapia de salvamento em 35 pacientes com
DECHc cutâneo e visceral. Houve 63% de resposta global, sendo 17% completas e 34% dos
pacientes descontinuaram a imunossupressão. A sobrevida global em 2 anos foi de 41%. De
relevante, não houve aumento de taxa de recidiva sugerindo que o efeito do enxerto contra
leucemia não é comprometido pelo uso destas drogas178. Achados similares foram
encontrados com o uso de everolimo179. Os eventos adversos mais frequentemente associados
com o sirolimo incluem dislipidemia, disfunção renal, citopenias e microangiopatia
trombótica177. O uso combinado com inibidores de calcineurina (INC) aumenta o risco de
microangiopatia e, portanto, se estas drogas forem utilizadas em conjunto, seus níveis devem
ser atentamente monitorados175.
Estas drogas podem interferir com a cicatrização e devem ser usadas com cautela
para pacientes com úlceras cutâneas ou mucosas180. A dislipidemia frequentemente requer
monitoração e intervenção terapêutica. O nível sérico da droga deve ser monitorado com
frequência para minimizar os efeitos colaterais. Não deve ser utilizada dose de ataque e a dose
inicial deve ser baixa (0,25 a 0,5 mg ao dia) e depois aumentada até manter um nível sérico de
4-8 ng/mL. Há várias interações medicamentosas como azólicos e macrolídios, drogas
frequentemente usadas nos pacientes com DECHc. Em pacientes em uso de voriconazol a dose
deve ser reduzida em 90%181.
Metotrexato em baixa dose (MTX)
O MTX é um antimetabólito que em baixas doses tem propriedades

imunomodulatórias e anti-inflamatórias. Tendo em estas características e seu uso com sucesso
em pacientes doenças autoimunes, por exemplo, artrite reumatóide, diversos autores
avaliaram o uso de dose baixa de metotrexato (MTX) para DECHc198-200. Observações que
baixas doses de metotrexato podem induzir uma supressão prolongada da ativação das células
64
T e a expressão de moléculas de adesão suportam ainda mais a sua utilização em terapia
DECHc201.
Apesar de seu uso na rotina para qualquer tipo de imunomodulação, atualmente o

metotrexato ainda não consta formalmente na Lista do Componente Especializado da
Assistência Faarmacêutica do SUS, CEAF, para os transplantados, sendo esta uma das
propostas de regularização do presente PCDT.
A dosagem MTX variou de 5 a 10 mg/m2 semanais ou a cada 3 ou 4 dias nos

diferentes relatos, resultando em remissões parciais ou completas199,200.
Giaccone e cols.198 reportaram 71% (10/14) de controle de DECHc refratária, com

redução de prednisona para dose <1 mg/kg/dias alternados, com esquema de 7,5
mg/m2/semana de MTX em pacientes com DECHc refratária, de longa duração e com 5 sítios
acometidos em média. Com sobrevida de 92,8%, mediana de seguimento 25 semanas e
nenhuma toxicidade graus III/IV.
Uma série mais recente de 27 crianças com DECH refratária (17 com forma crônica),
tratadas com doses de MTX de 3-10 mg/m2/semana mostrou 58,8% de resposta global para
DECHc com suspensão da prednisona em 7/17 e redução (dose < 0,4 mg/kg) em 9/17
pacientes199. Além das altas taxas de resposta, efeito poupador de esteróides foi relatado, e na
maioria dos casos, a resposta foi vista já após a primeira dose de MTX198.
Huang et. Al202 observaram leucopenia severa em 14% de pacientes com DECHc, que
foi reversível apesar da continuação do tratamento com MTX e não levou a suspensão da
medicação.
Inagaki et. Al199 reportaram hematotoxicidade grau III-IV em 15% e hepatotoxicidade

grau II em 7%, que melhorou após a interrupção de MTX. Taxas de mortalidade de 5% devido à
infecções pulmonares foram relatadas199,202.
De forma geral, todos os estudos relataram boa tolerância a baixa dose de MTX.
Estes resultados suportam a sua futura avaliação na terapia de primeira linha, como
relatado por Wang et. Al159 em 86 pacientes com DECHc.
Toxicidade grau III por causa de citopenias ou mucosite foi observada apenas em 3%
dos pacientes. A resposta mais alta foi observada em pele com melhora em 90% dos pacientes.
MTX baixa dose não parece aumentar o risco de recidiva da doença de base198.
65
Em conclusão, os referidos estudos sugerem MTX como uma opção, principalmente,
para a pele e manifestações orais de DECHc. Uma dosagem de 5 a 10 mg/m 2 semanal pode ser
recomendada; no caso do intestino, aplicação intravenosa (i.v.) pode ser mais adequada. No
caso de leucopenia ou trombocitopenia, redução na dose de 5 mg/m 2, parece ser mais
apropriado. No caso de insuficiência renal, redução da dose, também é recomendada. Devido
a hepatotoxicidade do composto, DECHc com hepatite parece ser uma contraindicação.
Aconselha-se precaução em doentes com insuficiência renal pré-existente,

pancitopenia, ou infecções recorrentes200. O uso de folato deve ser indicado de acordo com a
experiência de investigadores no caso de uso de MTX por longos períodos de tempo203.
Inibidores de calcineurina (CI) - tacrolimo
O tacrolimo inibe a ativação de linfócito T pela ligação com FKBP-12 e previne a

síntese de IL-2 e linfocinas essenciais na função do linfócito T.
O grupo de Seattle publicou uma taxa de 21% de resposta (n=39), com duração
média do uso de tacrolimo de 9 meses e 64% de sobrevida em 3 anos204.
Outros estudos, como o de Tzakis e cols.205 mostraram melhor taxa de resposta

(35%), porém com seguimento máximo de 8 meses.
Na prática clínica os inibidores de calcineurina são frequentemente empregados em

adição aos corticosteróides como tratamento inicial. A experiência com estas drogas em
segunda linha de tratamento é limitada.
Em dois estudos205,206, o uso de tacrolimo em pacientes com DECHc refratária, a

resposta global variou entre 35-46% dos pacientes. Em um estudo de 39 pacientes recebendo
ciclosporina, uma mudança para tacrolimo beneficiou cerca de 20% dos pacientes204. Se
escolhida esta droga, o nível plasmático de ambas deve ser mantido nos mesmos patamares
utilizados em primeira linha de tratamento36,155,156,113,60,157-162,207.
Irradiação toracoabdominal em baixa dose
O conhecido efeito imunossupressor e imunomodulador da irradiação foi investigado

por Robin et. al, em uma análise retrospectiva de baixa dose de irradiação toracoabdominal
(1 Gy) em 41 pacientes com DECHc refratário221. Destaca-se uma alta taxa de resposta de 82% ,
66
notadamente em fasciíte (79%) e lesões orais (73%). Dois anos após a irradiação
toracoabdominal, uma resposta completa foi alcançada em 11 pacientes. Cinquenta e sete por
cento dos pacientes tiveram uma redução de pelo menos 50% do corticosteróide 6 meses após
o tratamento. A incidência de reativação da DECHc em dois anos foi de 34% e pacientes com
fasciíte, linfócitos >1000/mm3 e plaquetas >200000/mm3 tiveram um resultado melhor. Os
efeitos colaterais foram pancitopenia transitória com um nadir de cerca de 3 semanas após o
tratamento. A alta taxa de resposta foi confirmada por Bullorsky et. Al222 demonstrando uma
melhora em 3 pacientes com DECHc.
Em resumo, uma dose baixa de irradiação toracoabdominal é uma opção segura e

eficiente em pacientes com DECHc refratária, permitindo uma significativa redução do
corticosteróide sistêmico na maioria dos casos.
Pulso de metilprednisolona
Pulsos de metilprednisolona na dose de 10mg/kg/dia por 4 dias tem papel linfolítico.
Akpek e cols. avaliaram 56 pacientes com doença grave refratária, tratados com este
esquema e desmame com prednisona subsequente. A taxa de resposta maior foi de 48%, sem
efeitos adversos importantes239.
Tabela 8: Tratamento de Segunda Linha da DECHc

Taxas de
Tratamento da Taxas
Recomendaçã resposta Sobrevida
DECHc de Toxicidade
o/Evidência Global por Global
Refratária Resposta
órgão
Pele: 40%
RG: 61% Esclerose:67 Anemia e 53%
Fotoaferese seguimento % necessidade em 1 ano
extracorpórea A1 de 24 Boca: 77% potencial de >50% redução
*
(n= 71) meses : Olhos: 67% acesso venoso de ctc em 31%
RC: 33% Pulmão: 54% central dos pacientes
Fígado: 68%
Sirolimo Pele: 65% Dislipidemia 41%-55%
C4 RG: 63-94%
(rapamicina) Boca: 75% Insuficiência em 2 anos
67
Taxas de
Tratamento da Taxas
DECHc de Toxicidade
órgão
(n= 16-47) Fígado: 33% renal, citopenias,
Olhos: 64% alteração
TGI: 67% pulmonar
Microangiopatia
Trombótica
MMF Pele: 53%
TGI, neutropenia, 85%
(CellCept) C4 RG:46-75% Boca: 67%
infecções em 2 anos
(n= 21-26) Fígado:54%
Insuficiência
Pentostatina renal, TGI, 70%
C4 RG :55%
(n= 58) infecção, rash, em 2 anos
cefaleia
Pele: 63%
Boca: 48% Reações
Rituximabe 76%
B2 65-70% Olhos: 43% alérgicas,
(n= 21-38) em 2 anos
Fígado: 25% infecções
Pulmão: 38%
Edema, TGI,
toxicidade
hematológica,
Imatinibe Pele: 40% 85%
B2 40-79% alteração de
(n= 14-19) Pulmão: 63% aos 18 meses
enzimas
hepáticas, mialgia
e fadiga
Citopenias,
Metotrexato
C4 59-71% Pele: 75% hepatotoxicidade Não reportada
(n= 8-21)
náusea
Insuficiência
Tacrolimo 64%
C4 35% renal,
(n= 39) em 3 anos
microangiopatia
68
Taxas de
Tratamento da Taxas
DECHc de Toxicidade
órgão
trombótica,
neurotoxicidade
hipertensão
Irradiação
50%, sendo Fasciíte: 79% Citopenias 57%
toracoabdominal C4
25% RC Boca: 73% infecção em 10 anos
(TLI)
69
Considerações para pesquisas e futuras atualizações deste PCDT
Tabela 9: Tratamento de Terceira Linha da DECHc

Taxa resposta
Tratamento da Recomendaçã Taxa Sobrevida
global por Toxicidade
DECHc Refratária o/Evidência de resposta Global
órgão
Pele: 46%
Boca: 22% Neuropatia,
Talidomida 20-38% Articulações: sonolência,
B2 41%
(n= 23-80) resposta 78% constipação,
2 anos
Pulmão: 0% neutropenia
(n=6)
Risco de morte
Azatioprina B2 Neoplasia
secundária
Pulso de 48% Infecção, diabetes,
88%
Corticóide C4 resposta depressão, psicose,
1 ano
(n= 56) maior insônia
TGI, toxicidade em
Hidroxicloroquin
Pele, boca, retina, infecção, 75%
a C4 53%
fígado prurido, miopatia, 32 meses
(n= 32)
neuropatia
Etretinato Úlceras cutâneo
C4 74%: RP Pele, boca
(n= 32) mucosas
Clofazemina Pele, boca, Metemoglobinemia
C4 55%: RP
(n= 22) articulações , diarreia
70
Fotoaférese extracorpórea (FEC)
A fotoaférese extracorpórea (FEC) é uma terapia celular imunomoduladora, na qual

as células mononucleares são coletadas e irradiadas com ultravioleta A na presença de um
fotossensibilizante, o 8-metoxipsoraleno. As células manipuladas são então reinfundidas no
paciente. O exato mecanismo de ação ainda não esta completamente esclarecido. Postula-se
que, durante a FEC, além da apoptose dos linfócitos, ocorra inibição da produção de citocinas
pro-inflamatórias, aumento na produção de citocinas anti-inflamatórias, redução da
estimulação de células T efetoras, alterações na função das células dendríticas, ativação de
células T regulatórias, favorecendo a anergia de células T161.
As indicações para FEC são: falha de resposta ou toxicidade à imunossupressão;

necessidade de retirar mais rapidamente a terapia imunossupressora (por alto risco de recaída
da doença de base ou toxicidades). A FEC tem sido largamente utilizada como terapia de
segunda linha para DECHc muco cutânea, com taxas de resposta completa, acima de 80% e
melhora significativa na DECHc com esclerose160-161. Recentemente, Flowers et. Al162 relataram
resultados de um estudo prospectivo randomizado duplo cego de fase II em 95 pacientes
refratários, dependentes, ou intolerantes ao corticóide tratados com FEC por 12 a 24 semanas
em combinação com imunossupressores convencionais. Não houve diferença significativa na
melhoria da pontuação total da pele (TSS) na semana 12, porém, uma taxa significativamente
mais elevada de respostas completas e parciais de DECHc na pele no braço ECP em
comparação com o braço de controle. Além disso, significativamente mais pacientes no braço
ECP tiveram pelo menos 50% de redução da dose de esteróides e, pelo menos, uma redução
de 25% de score cutâneo total (TSS) na semana 12162. No estudo de extensão o grupo
submetido a FEC teve uma significativa melhora do escore cutâneo na semana 24 quando
comparado ao grupo sem FEC163. Um efeito poupador de esteróide pela FEC também tem sido
relatado por outros investigadores161,164.
A FEC tem como vantagem não aumentar o risco de infecções e ter poucos efeitos
adversos. A resposta na literatura com relação a utilização da FEC em pacientes com DECHc
visceral, por exemplo, fígado e intestino, é variável160,164. Enquanto o envolvimento de pulmão
demonstra respostas clínicas menos consistentes165,166. Recentemente, Jagasia et. Al167
avaliaram retrospectivamente 64 pacientes com DECHa ou DECHc tratados com FEC e
concluíram que a DECHc clássica e a DECHc de sobreposição tem uma sobrevida superior
71
comparada aos outros subtipos. Couriel et. Al164 citaram uma taxa de resposta de 61% em 71
pacientes com DECHc grave corticorefratário, com um resultado inferior em doentes com
trombocitopenia e uma tendência para uma maior taxa de resposta em de novo cGVHD.
Kanold et. Al166 reportaram uma resposta global de 63% em 63 crianças com DECHc. Dois
estudos demonstraram que o início precoce de ECP (1 ano) revelou melhores taxas de resposta
em pele, fígado, mucosa e cGVHD165,168. Até agora, nenhum esquema de tratamento (semanal
versus 2 x semana) se revelou superior. Além disso, melhora significativa das taxas de
sobrevivência e qualidade de vida foram relatados em respondedores156,163,165. Portanto, a FEC
pode ser uma primeira escolha razoável em determinados cenários clínicos de DECHc
corticorefratário. Este procedimento exige um acesso venoso que pode ser difícil em pacientes
com pele esclerótica e podem, ocasionalmente, exigir um venoso central, que pode estar
associado a complicações como infecções e trombose venosa. Numerosos investigadores
relataram resultados em FEC para o tratamento de DECHc em crianças e adolescentes com
altas taxas de resposta em pele, fígado e manifestações orais e melhores taxas de
sobrevivência de pacientes corticorefratários nesta faixa etária165,166.
Células mesenquimais
Células-tronco mesenquimais (MSC) são células multipotentes provenientes da

medula óssea ou de outros tecidos hematopoiéticos (cordão umbilical, fígado fetal) e que são
capazes de se diferenciar in vivo e in vivo em tecidos de origem mesenquimal (cartilagem,
ossos, músculos). Além disto, estas células oferecem suporte para o crescimento e
diferenciação de células progenitoras hematopoiético no microambiente da medula óssea.
Em modelos animais estas células são capazes de promover a pega das células
hematopoiéticas. Em experimentos de cultura conjunta in vitro, células-tronco mesenquimais
(MSC) suprimem a proliferação de linfócitos ativados de maneira dose-dependente e sem
restrição de antígenos HLA208-210.
Devido ao seu perfil imunomodulador, vários investigadores tem relatado sua

experiência com o uso de células tronco mesenquimais para tratamento de DECHa
refratária211-213. Como as MSC estão envolvidas no reparo tecidual e modulação das respostas
imunes in vivo e in vitro, sua utilização para doença do enxerto contra hospedeiro crônica
também tem sido avaliada por diferentes investigadores com resultados iniciais
surpreendentes213-217.
72
Weng JY e colaboradores214 reportaram recentemente os resultados do tratamento
de 19 pacientes com DECHc refratária tratados com infusões de células mesenquimais no
período de abril de 2005 a outubro de 2008. Houve resposta em 73,7% dos pacientes e 10 dos
19 pacientes puderam reduzir em mais de 50% ou descontinuar totalmente os
imunossupressores. Os autores concluíram que o tratamento foi eficaz como resgate destes
pacientes.
Zhang LS e colaboradores216 também reportaram seus resultados de infusão de

células mesenquimais de doadores HLA idênticos, doadores haploidênticos ou voluntários em
12 pacientes com DECHc refratária. Não houve efeito colateral relacionado às infusões, a
resposta global foi de 75% (9/12) e foram observadas resoluções completas em pacientes com
envolvimento cutâneo (3/12), pulmonar (1/3), articular (1/5), hepático (3/10), cavidade oral
(4/12) e ocular (2/7), independente do tipo de doador utilizado. O seguimento mediano deste
estudo foi de 1152 (795-1914) dias, a sobrevida livre de leucemia foi de 91,7% (11/12) e a
sobrevida global de 75% (9/12). A razão CD4/CD8 e a proporção de células T reguladoras foram
significativamente maiores do que antes do tratamento. A verificação de resposta completa
em pacientes com bronquiolite obliterante (DECHc pulmonar) é consistente com estudos que
demonstram a utilidade destas células em várias doenças inflamatórias dos pulmões, e mesmo
em fibrose pulmonar idiopática215.
Weng J e colaboradores217 reportaram seus resultados de infusão destas células em

22 pacientes com síndrome sicca ocular grave secundária a DECHc, com melhora dos sintomas
em 55,54% dos pacientes tratados.
Estes resultados implicam na necessidade de maiores estudos clínicos para avaliar o

potencial de uso deste procedimento em situações intratáveis e letais, como é o caso da
doença do enxerto crônica refratária.
Pentostatina
A pentostatina é um análogo nucleosídeo, que inibe irreversivelmente a adenosina

deaminase (ADA), enzima expressa em linfócitos e que regula o ciclo das purinas33,218. Após o
uso com sucesso no tratamento da DECHa e devido ao perfil de tolerabilidade, o composto
passou a ser investigado em DECHc. Jacobsohn et. Al219 mostraram eficácia em estudo fase II,
com 58 pacientes refratários e bastante tratados. A dose foi de 4 mg/m2/quinzenal IV com
total de 12 doses. Resposta objetiva foi observada em 55% dos pacientes, notadamente
73
aqueles com lesões escleróticas, fasciíte, envolvimento oral e manifestações cutâneas
liquenóides. A toxicidade foi mínima, sendo náusea o evento mais frequente e infecções
graves em 20% dos pacientes. Quatro pacientes descontinuaram a droga por toxicidade. A
toxicidade baixa e as boas respostas justificam novos estudos com esta droga. A dose
recomendada é de 4 mg/m2 a cada 15 dias por três meses. A dose deve ser ajustada pela
função renal ou demais toxicidades graves, como toxicidade hematológica. A complicação mais
frequente é infecção e este agente deve ser evitado em caso de imunodeficiências graves ou
bronquiolite obliterante220.
Talidomida
Talidomida é um agente com propriedades imunomodulatórias classicamente

utilizada como terapia pós-transplante223. Seu uso em combinação com ciclosporina e
prednisona falhou em melhorar as taxas de resposta, no entanto, há relatos de respostas em
pacientes com DECHc refratário224. O mecanismo de ação inclui inibição de angiogênese,
expressão de moléculas de adesão redução de citocinas (TNF, IL6 e IL12) e bloqueio do NF-
kappaB223.
Browne e cols. estudaram seu uso em 37 pacientes (adultos e crianças) e observaram

38% de resposta global (78% nas articulações e 46% na pele) e sobrevida de 41% em 2 anos225.
Parker et. Al226 relataram uma taxa de resposta de 20% em 80 pacientes que
receberam talidomida com melhores resultados em DECHc de risco padrão combinando
manifestações orais e da pele (40%).
Kulkarni et al. observaram resultado comparável numa coorte de 59 pacientes com

uma resposta mais elevada em crianças223, o que foi confirmado por Rovelli et. Al227 atingindo
40% de resposta nessa população.
O uso de talidomida está associada com efeitos adversos que consistem de

constipação e sonolência em praticamente todos os pacientes, neuropatia, eritema cutâneo,
neutropenia e trombocitopenia. Além disso, há aumento de risco de trombose venosa228.
Em resumo, talidomida continua a ser uma opção no tratamento de segunda linha da

DECHc, especialmente em manifestações mucocutâneas. A dose inicial deve ser de 100 mg à
noite com subsequente escalonamento de dose até 400 mg ao dia e pode ser dividida em 3 a 4
tomadas.
74
Hidroxicloroquina
Hidroxicloroquina é um antimalárico (4-aminoquinolina) e exibe atividade

terapêutica, em uma variedade de distúrbios autoimunes, em particular, com envolvimento
mucocutâneo. Além disso, esta droga apresenta efeito poupador de esteróide.
Devido à sua capacidade para interferir com o processamento e apresentação de

antígenos, inibição de citocinas (IL6, TNF, IL1) e citotoxicidade, bem como a sua sinergia com
INC in vitro, a hidroxicloroquina foi avaliada em um ensaio de fase II em 40 pacientes com
DECHc resistentes ou dependentes de esteróides, com combinação com diferentes agentes
imunossupressores na dose de 12 mg/kg (800 mg) por dia229. Três respostas completas e 14
respostas parciais foram observadas após uma média de 8 (4-24) semanas em 32 pacientes
avaliáveis (resposta de 53%), incluindo 20 crianças. Todos os respondedores toleraram uma
redução de 50% na dose de esteróides. As melhores taxas de resposta foram observadas em
pele, boca, e fígado, enquanto que a eficácia no tratamento das manifestações
gastrointestinais foi limitada.
Os efeitos colaterais da hidroxicloroquina são principalmente gastrointestinais

(náuseas, diarreia), deficiência visual por causa da toxicidade da retina (quando administrado
por 2 anos) e neuropatia em pacientes com insuficiência renal229. Existe a necessidade de
redução de dose na presença de colestase.
A dose sugerida de hidroxicloroquina é 800 mg/dia (12 mg/kg/dia) administrada por

via oral em 2 frações de 400 mg230.
Azatioprina
A azatioprina tem sido aplicada no tratamento de DECHc incluindo o tratamento

tópico das manifestações orais231.
Em um estudo randomizado duplo-cego em DECHc de risco padrão

(plaquetas >100.000/mm3), um aumento significativo da taxa de mortalidade não relacionada
a recaída (40% versus 21%) e uma redução da sobrevida global (47% versus 61%) foi observada
no braço da combinação azatioprina e prednisona em comparação com prednisona e
placebo60. Embora o estudo tenha sido realizado 25 anos atrás e os cuidados de suporte
75
tenham melhorado consideravelmente, o aumento da taxa de malignidades orais observados
em associação com azatioprina ainda é motivo de preocupação232.
Etretinato / Isotretinoína
Os retinóides são conhecidos por interferirem com a síntese do colágeno

nos fibroblastos233, promover a indução de células T reguladoras e bloquear a indução de
células Th17234.
Ghoreschi et. al relataram 5 pacientes tratados com isotretinoína em uma dose de 10

mg/dia em combinação com PUVA e observaram uma alta taxa de resposta em DECHc
esclerodermiforme235. A isotretinoína tem se mostrado ativa em esclerose sistêmica, que
divide características comuns com DECHc esclerodermóide236.
Até agora, os relatos sobre a eficácia de acitretina são escassos, mas a relação
química próxima com o etretinato, incluindo efeitos colaterais comparáveis sugerem atividade
também em manifestações esclerodermóides da DECHc.
Clofazimina
Clofazimina é uma droga antimicobacteriana que tem atividade anti-inflamatória

promovendo a inibição funcional dos linfócitos T patogênicos em várias doenças da pele
autoimunes, tais como, lúpus eritematoso cutâneo, e tem sido extensivamente usada para o
tratamento da Hanseníase e Mycobacterium complexo avium desde 1960. Com base na sua
distribuição nos tecidos com secreção em suor, lágrimas e pele, e sua aparente propriedade
imunomoduladora, este composto foi explorado em DECHc.
Lee et. al relataram 22 pacientes com DECHc tratados com clofazimina 300 mg por
via oral em uma dose diária única durante 90 dias, seguido pela redução da dose de 100 mg
por dia. O tratamento foi geralmente bem tolerado com apenas toxicidade gastrointestinal
leve em 36% dos pacientes ou hiperpigmentação marrom-avermelhada da pele. Respostas
parciais foram obtidas em 55% de pacientes com DECHc limitada ou extensa. Em 23% dos
pacientes, os outros imunossupressores foram reduzidos. O composto parece ser mais eficaz
na pele, articulações ou envolvimento oral237.
76
Moreira et. al reportaram um paciente pediátrico com DECHc que desenvolveu
metemoglobinemia após tratamento com clofazimina, sendo manejada com azul de metileno
e ácido ascórbico238.
6.6. Terapias adjuvantes no tratamento da DECHc órgão-específico
Terapia adjuvante do trato gastrointestinal (TGI)
Os achados diagnósticos do envolvimento gastrointestinal na DECHc estão

relacionados à presença de constrições esofagianas. No entanto, sintomas/sinais compatíveis
com acometimento de TGI alto pela DECH, como náuseas, disfagia, vômitos e anorexia, são
mais frequentes e devem ser diferenciados de outras doenças. Inicialmente, devem ser
realizados exames que afastem causas metabólicas ou infecções. Nesse momento, o
encaminhamento para um gastroenterologista deve ser considerado, a fim de prosseguir com
avaliação endoscópica e biópsias que possam afastar a presença de infecções virais
concomitantes ou confirmar DECH.
A utilização de beclometasona oral através de formulas de liberação imediata e

entérica de dipropionato de beclometasona foi avaliada em pacientes com DECHc
gastrointestinal na dose de 8 mg/dia em cursos de 28 dias, associada a 1 mg/kg/dia de
prednisona com desmame após 10 dias. Um ensaio randomizado placebo-controlado com 129
pacientes com doença aguda clássica ou tardia, mostrou redução no risco de mortalidade de
66% no D+200 e de 46% após um ano de randomização125.
Iyer et. al reportaram resposta de 60% em 13 pacientes avaliáveis com DECHc

gastrointestinal, necessitando em média três ciclos para resposta240.
No caso de diarreia, deve-se afastar inicialmente as causas mais comuns como má

absorção biliar, dieta inadequada, efeitos de drogas ou infecções, insuficiência pancreática e
síndrome de má absorção. A insuficiência pancreática exógena pode ser tratada com
formulações enzimáticas orais, conforme PCDT específico do Ministério da Saúde.
Em função da complexidade do quadro e da necessidade de imunossupressão

sistêmica, o paciente portador de DECH de TGI deve ser acompanhado em conjunto o
gastroenterologista e ter acesso a endoscopias (alta e colonoscopia) que facilitarão o
diagnóstico e acompanhamento clínico.
77
Terapia adjuvante pulmonar
O início da DECHc pulmonar pode ser bastante insidioso, com surgimento de dispneia
de progressão lenta, com frequência associada a tosse, e por vezes, surge quando as outras
manifestações orgânicas de DECHc melhoram e a imunossupressão é retirada.
O diagnóstico diferencial inclui infecções respiratórias de múltiplas origens e

pneumonia criptogênica, que costuma cursar com febre e infiltrados pulmonares com resposta
eficaz ao corticosteróide. Os testes de função respiratória (PFR), raio X, tomografias
pulmonares de alta resolução e broncoscopias são necessários para diagnóstico diferencial e
rápido início da terapia. A PFR é considerada o marcador mais fidedigno da bronquiolite
obliterante e dessa forma, a PFR com mensuração regular do FEV1, são fortemente
recomendadas. A tomografia de tórax pode ajudar no diagnóstico diferencial entre
bronquiolite obliterante e bronquiolite obliterante com pneumonia em organização (BOOP)
que possuem prognósticos e sensibilidade a terapia bem diferentes. Se confirmada suspeita de
DECHc pulmonar, o paciente deve ser referenciado o quanto antes a um pneumologista para
acompanhamento conjunto.
A terapia de primeira linha deve ser instituída o quanto antes, consistindo no

aumento ou reinstituição da imunossupressão sistêmica241. Estudos recentes mostraram
utilidade de corticosteróide inalatório associado a broncodilatador (budesonida + formoterol)
como terapia adjuvante na bronquiolite pela DECHc pulmonar, conforme preconizado no PCDT
especifico de Asma do Ministério da Saúde. Além disso, o uso de macrolídeos (azitromicina
500 mg três vezes por semana) ou pesquisas clínicas com medicamentos inibidores de
leucotrieno (por exemplo, montelucast) também são promissores (estudos mostraram
beneficio em esquema conjunto [esquema FAM]242).
Terapia adjuvante dermatológica
A terapia de suporte dermatológico inclui agentes tópicos com ação anti-inflamatória

e imunossupressora e medidas diretas, como educacionais, psicossociais e preventivas, que
controlem os sintomas ou complicações da DECH e terapias utilizadas para tratá-la.
O foco da terapia de suporte está na prevenção, manuseio de alterações

dermatológicas e outros sintomas, como prurido, dor, redução da mobilidade das articulações
78
e tratamento tópico de erosões, ulcerações e infecção. Na ausência de fatores de mau
prognóstico, os agentes tópicos podem ser utilizados como tratamento primário para DECHc
cutânea.
Terapia tópica direta na pele intacta
Na pele intacta, a lubrificação com emolientes a base de cremes e pomadas diminui o

prurido. Pomadas e cremes são emolientes melhores dos que loções, que promovem sensação
de ardência na pele eritematosa. Lesões cutâneas não escleróticas sem erosões ou ulcerações
(lesões tipo líquen plano ou lesões eritematopapulosas) podem responder bem a esteróides
tópicos e emolientes.
Esteróides tópicos de alta potência tem sido estudados e se mostraram promissores.

Alguns destes já foram adotados no SUS para condições que apresentam estes mesmos tipos
de lesões. Por exemplo, o propionato de clobetasol (ou outros em estudo, como a
fluocinolona), para áreas pequenas e por curto tempo constam no PCDT especifico de Psoríase
do Ministério da Saúde e, caso aceito, mediante esta solicitação poderiam ter seu acesso
estendido. Da mesma forma, os esteróides tópicos de baixa e média potência para áreas mais
extensas, como a hidrocortisona (ou outros em estudo, triancinolona ou desonida), podem ser
utilizados como terapia adjuvante. O uso prolongado de corticóides tópicos pode levar a
atrofia cutânea localizada e desenvolvimento de estrias.
Recentemente, em estudos para evitar sequelas, tem sido utilizados com maior
frequência o emprego de pomadas de inibidores da calcineurina (pimecrolimo e tacrolimo),
com o objetivo de melhorar o eritema e prurido, e reduzir do uso prolongado de esteróides
tópicos, principalmente em locais com alto risco de atrofia cutânea, como lábios e áreas
intertriginosas243,244.
Anti-histamínicos orais sem metabolização hepática (alguns em estudos promissores

como a fexofenadina e a epinastina) podem ser utilizados para reduzir o prurido.
Terapia com radiação ultravioleta
A experiência com o uso da fototerapia com radiação ultravioleta para o tratamento

de outras doenças inflamatórias estimulou o uso da fototerapia com radiação ultravioleta A,
associada ao psoraleno (método PUVA) para tratar DECHc cutânea em 1985245. Os possíveis
79
alvos da radiação ultravioleta são as células de Langerhans, as quais podem ser depletadas ou
alteradas, com alteração na sua capacidade de apresentar antígenos e os queratinócitos que
liberam citocinas imunossupressoras246,247.
Enquanto o PUVA248 é utilizado para tratamento de alterações epidérmicas (DECHc

líquen plano like) e dérmicas (DECHc esclerose móvel e não móvel), as outras formas de
fototerapia, como UVB banda larga249 UVB banda estreita (UVB NB)250 e ultravioleta A-1251 tem
mostrado eficácia em alterações epidérmicas (DECHc líquen plano like, ceratose folicular e
vitiligo). Não existem evidências da eficácia do PUVA para envolvimento de órgãos internos,
porém, deve ser considerado em pacientes com DECHc nos quais a imunossupressão sistêmica
adicional aumenta o risco de infecção ou interfere com a resposta enxerto versus tumor.
Medicações tópicas clareadoras à base de hidroquinona sozinhas ou em associação com
tretinoína tópica e esteróides, podem ser utilizados para tratar hiperpigmentação pós-
inflamatória residual.
Medidas de prevenção para o desenvolvimento e exacerbação da DECH
A radiação ultravioleta (UV) pode levar a exacerbação da DECH cutânea e aumentar

risco de malignidade cutânea.
Fotoproteção inclui roupas protetoras, evitar a exposição solar, uso de

fotoprotetores químicos e físicos que protegem para radiação UVA e UVB (dióxido de titânio,
ecamsule ou avobenzona)252.
Terapia tópica e cuidados para pele n ão intacta
Erosões cutâneas e ulcerações na DECHc são complicadas pela doença crônica,

nutrição deficiente, função da barreira cutânea comprometida e terapia imunossupressora
concomitante. Infecções primárias e secundárias nas lesões podem ser avaliadas por culturas
microbiológicas, para pesquisa de bactérias, vírus, microbactéria e fungo. O diagnóstico
diferencial das lesões cutâneas não infecciosas inclui vasculite, malignidade recorrente, DECH,
hipersensibilidade, reações à drogas, eczemas e câncer cutâneo.
Na área desnuda, antimicrobianos tópicos (mupirocina), produtos contendo prata

(sulfadiazina de prata a 1%), curativos a base de filmes protetores para estimular cicatrização e
desbridamento das feridas podem ser úteis.
80
Feridas recalcitrantes devem ser abordadas em conjunto com o cirurgião plástico
e/ou dermatologista, e aquelas com cicatrização lenta podem ser tratadas com produtos a
base de ácido hialurônico, colágeno, fibroblastos e queratinócitos. Terapia com oxigênio
hiperbárico tem sido utilizada em feridas com pouca oxigenação. Terapia compressiva pode
ser indicada para facilitar a drenagem em feridas com edema ao redor.
Terapia adjuvante para DECHc com envolvimento oral
O envolvimento da cavidade oral na DECHc é frequente, podendo estar presente em

cerca de 70% a 83% dos pacientes submetidos ao TCTH alogênico38. Clinicamente, a DECHc
oral é caracterizada pela presença de placas brancas (lesões semelhantes ao líquen plano),
eritema, inflamação oral, atrofia do epitélio da mucosa e ulcerações. Além dessas alterações, a
DECHc também pode afetar glândulas salivares em proporções não necessariamente iguais a
mucosa253.
O acometimento das glândulas salivares é representado clinicamente através do

espessamento da saliva, hipossalivação associada ou não a xerostomia, formação de cisto de
retenção mucoso (mucoceles), além de alterações do paladar. As consequências do
envolvimento das glândulas salivares pela DECHc incluem redução das funções salivares,
afetando diretamente a proteção contra infecções e danos químicos e mecânicos a mucosa,
além de aumento da incidência de cáries dentárias e doenças periodontais. Esse conjunto de
alterações poderá influenciar sobremaneira na capacidade de comunicação e nutrição dos
pacientes, além de prejudicar a reparação tecidual oral254,255.
O tratamento da DECHc oral é focalizado primeiramente na melhora dos sintomas

(principalmente dor, sensibilidade e xerostomia), na manutenção da funcionalidade oral e
restauração da integridade da mucosa. Este pode ser associado ao tratamento sistêmico
imunossupressor, principalmente nos casos refratários ou de difícil controle. Manutenção de
higiene oral é fundamental. Além do mais, o tratamento tópico oral pode aumentar a
incidência de infecções orais, virais ou fúngicas. Portanto, o acompanhamento multidisciplinar
do tratamento da DECHc oral, envolvendo um cirurgião dentista deve ser considerado253.
Os principais tratamentos tópicos para a cavidade oral estão abaixo listados na

Tabela 10, salientando-se que nenhum deles se encontra ainda incorporado no SUS até
outubro de 2016 para esta indicação. Por exemplo, o propionato de clobetasol (ou outros em
estudo, como a fluocinolona), para áreas pequenas e por curto tempo constam no PCDT
81
especifico de Psoríase do Ministério da Saúde e, caso aceito, mediante esta solicitação
poderiam ter seu acesso estendido. No trabalho de atualização contínua da RENAME, Notas
Técnicas estão sendo elaboradas, entretanto os pacientes dependem da disponibilidade local
nos centros transplantadores ou de obter acesso por recursos particulares.
Tabela 10: Terapias adjuvantes possíveis para DECH oral

Tipo de Tratamento Instrução de uso Evidência
Corticosteróides:
0,1-0,4 mg/ml concentração. Bochechar 5-10 ml e segurar
Dexametasona
na boca por 3-5 minutos. Cuspir, repetir 3-6 vezes ao dia.
Budesonida 0,3-0,6 mg/ml concentração. Bochechar 10 ml e segurar
Corticóides na boca por 15 minutos. Cuspir, repetir 2-4 vezes ao dia.
C3A
(bochechos)* Betametasona 0,5 mg tablete dissolvido em 10 ml de água, segurar na
boca por 3 minutos, cuspir e repetir 3-4 vezes ao dia.
Prednisona 3 mg/ml, bochechar 5 ml por 4-6 minutos, cuspir e repetir
3-6 vezes ao dia.
Beclometasona 1-2 puffs na boca. Repetir 2-4 vezes ao dia. Segurar na
Sprays e boca, não engolir.
C3B
Inalatórios Betametasona 1-2 puffs na boca. Repetir 2-4 vezes ao dia
Fluticasona 1-2 puffs na boca. Repetir 2-4 vezes ao dia
0,05% clobetasol
creme, pomada, Aplicar na lesão 3-4 vezes ao dia
solução gel
0,05%
fluocinonida
Aplicar na lesão 3-4 vezes ao dia
creme, pomada e
Géis, cremes e
gel C3A
pomadas
0,1-0,5%
triancinolona Aplicar na lesão 3-4 vezes ao dia
creme
0,05-0,1
Betametasona Aplicar na lesão 3-4 vezes ao dia
creme, pomada
Triancinolona 2
Intralesional Injetar 0,3-0,4 ml por cm lesão C2B
40mg
Lidocaína 2%,
Analgésicos kaopectate, Aplicar em forma de bochechos 4-6 vezes ao dia C3A
benadryl, 1:1:1
Agentes Cevimeline Tomar um comprimido (30mg) 4 vezes ao dia C2A
colinérgicos
(terapia Pilocarpina Tomar um comprimido (5mg) 4 vezes ao dia C2A
sialagoga)
Imunossupressores não esteróides:
Enxaguatórios Ciclosporina Rinse: 100mg/ml, 5 ml bochechar e segurar por alguns C3A
82
Tipo de Tratamento Instrução de uso Evidência
Azatioprina / 6- minutos, cuspir e repetir 3 vezes ao dia.
mercaptopirina 1,5% gel aplicação na lesão, 2-4 vezes ao dia
5-10 mg/ml, 5-10 ml bochechar e segurar na boca por 3-5
minutos, cuspir e repetir 2-6 vezes ao dia
Ciclosporina 0,5% mg/dl em material ora-base C3A
5 mg/ml, em 3% base gel de metilcelulose, 1-2 ml aplicado
Azatioprina C3A
Géis / outros na lesão, 2-4 vezes ao dia
Aplicar 0,5 cm na gaze, segurar sobre a lesão por 15-20
Tacrolimo (0,1%) C3B
minutos vezes ao dia. Monitorar níveis plasmáticos.
Terapia adjuvante oftalmológica
O olho seco é uma das mais comuns manifestações clínicas da DECHc, ocorrendo em
mais de 80% dos pacientes. Constitui sinal e sintoma característico para o diagnóstico da
DECHc e ocorre tipicamente seis meses após o TCTH256. A fisiopatologia do olho seco
relacionada a DECH é provavelmente derivada do ataque de linfócitos T do doador aos
antígenos do receptor, causando fibrose e destruição da conjuntiva, glândulas de Meibômio e
das glândulas lacrimais, levando a um estado de deficiência lacrimal que causa danos a
superfície ocular e a consequente manifestação do olho seco. Existe similaridade entre a
síndrome de Sjogren e o olho seco secundário a DECHc, uma vez que em ambos há
envolvimento ductal primário, o que sugere um mecanismo idêntico257.
Os sinais e sintomas da DECHc ocular manifestam-se de acordo com o tecido ocular

que atinge e pode se apresentar de maneira similar ao olho seco típico, com flutuação de
visão, sensação de corpo estranho, olho irritado e hiperemiado, fotofobia e lacrimejamento
excessivo.
O diagnóstico do olho seco secundário a DECHc ocular é essencialmente clínico,

baseado em sinais e sintomas característicos, associado com anormalidades na medida da
produção lacrimal (testes de Schirmer) e na sua função (coloração da superfície ocular com os
corantes vitais de lissamina verde a 1%, rosa bengala a 1% e fluoresceína sódica a 2% e a
medida do tempo de ruptura do filme lacrimal). Outros testes que auxiliam no diagnóstico do
olho seco secundário a DECHc são o teste de osmolaridade do filme lacrimal (a qual encontra-
se elevada), a citologia por impressão de amostras da conjuntiva (avalia a morfologia da
superfície ocular conjuntival e o grau de metaplasia escamosa) e a dosagem da matriz
83
metaloproteinase 9 (MMP9) no filme lacrimal (marcador de inflamação ocular e possui alta
correlação com o olho seco)256.
Tratamento adjuvante oftalmológico
Lubrificação
A lubrificação ocular artificial é frequentemente o primeiro passo no tratamento do

olho seco secundário a DECHc. Além dos colírios lubrificantes oculares disponíveis no mercado,
o lubrificante ocular de soro autólogo (SA) pode ser usado como adjuvante ou substituto das
lágrimas artificiais no tratamento da DECHc ocular258.
Controle da evaporação
Para diminuir a evaporação, os pacientes devem ser orientados a utilizar compressas

mornas, evitar baixa umidade e uso de protetores oculares. Para casos refratários, cirurgia
para reduzir as áreas expostas (tarsorrafia) pode ser necessária.
Controle da drenagem
Oclusão do ponto lacrimal constitui uma modalidade terapêutica local no tratamento

do olho seco secundário a DECHc. Ao inibir ou diminuir a drenagem da lagrima artificial ou do
paciente com “plugs” ou com a cauterização térmica, espera-se que a superfície ocular do
paciente fique mais lubrificada e saudável. Apesar dos tratamentos descritos acima
proporcionarem alívio dos sintomas relacionados ao olho seco secundário a DECHc, nenhum
deles interfere na sua patogênese. A ciclosporina A (CsA) é uma alternativa nesse sentido,
inibindo a ativação dos linfócitos T e das citocinas inflamatórias que estão envolvidas na
patogênese da DECHc ocular. Estudos sugerem que o tratamento com CsA tópica no olho seco
secundário a DECHc pode ajudar a manter um nível maior de CsA nos tecidos oculares e
retardar ou prevenir danos inflamatórios às glândulas lacrimais nas fases iniciais da DECHc
ocular259. Outro anti-inflamatório menos específico, que vem sendo usado no olho seco
secundário a DECHc ocular e o corticosteróide tópico. Acredita-se que a alta concentração
ocular alcançada com a administração tópica, quando comparada com a administração
sistêmica, é efetiva em suprimir a inflamação e promover a apoptose de linfócitos T. Vale
84
ressaltar que o uso de corticosteróides tópicos não é livre de risco, uma vez que o uso mal
monitorado pode levar ao aparecimento de catarata, glaucoma, afinamento coreano e ceratite
infecciosa260. As principais terapias tópicas para tratar o envolvimento ocular de DECHc estão
ilustradas na Tabela 11.
Tabela 11: Terapia adjuvante para DECHc ocular

Terapia Indicação Evidência
Médio
Lágrima artificiais livres preservativos 1A
Pomada viscosa à noite, lágrima viscosa durante o dia 2A
Moderado / Grave
Tópico
Colírios a base de ciclosporina 3B
Colírios a base de corticóides C4
Lacriserts para pacientes que usam lágrimas artificiais mais
3B
frequentemente do que de hora/hora
Moderado / Grave
Cevimeline 3B
Oral
Pilocarpina 3B
Doxiciclina 2A
Moderado / Grave
Oclusão pontual (oclusão permanente ou temporária,
3A
Cirurgia usando cola de silicone ou cauterização térmica)
Debridamento superficial da ceratite filamentosa 3B
Tarsorafia parcial C4
Moderado / Grave
Protetores oclusivos para os olhos C4
Cuidados com as pálpebras / compressas mornas /
Proteção ocular 3A
umidificação do meio ambiente
Lentes de contato terapêuticas (usadas com extremo
D5
cuidado)
Tratamento não Moderado / Grave
amplamente
Soro autólogo 2A
disponível
Considerações pediátricas
• Embora a sicca ocular seja incomum em crianças com DECHc, a produção da lágrima é
diminuída e acompanhamento da ceratoconjuntivite SICCA é necessário. SICCA ocular
geralmente responde a terapia de suporte em conjunto com imunossupressão
sistêmica. A experiência é limitada e a dose não é estabelecida para muitas
medicações orais e tópicas para DECH ocular.
85
Terapia adjuvante ginecológica
O diagnóstico da DECHc do trato genital é estabelecido por manifestações clínicas e

sintomas que acometem as mulheres após TCTH, podendo comprometer a função sexual e a
qualidade devida. Os sintomas podem incluir disúria, sensação de secura vulvar, sensibilidade
ao toque e a higienização da vulva e do intróito vaginal, além de sinusorragia e dispareunia.
Secreção vaginal fluida é referida por 25% das pacientes com envolvimento vaginal,
principalmente nas fases iniciais, mas na forma leve pode ser assintomática e detectada
somente ao exame ginecológico261-263. Achados físicos assemelham-se ao quadro de líquen
plano erosivo e incluem aderências que destroem pequenos lábios, intróito vulvar e canal
vaginal, perda da arquitetura vulvar causada por aglutinação dos pequenos lábios e do
prepúcio do clitóris, resultando em sepultamento do mesmo e estreitamento do intróito
vaginal. As sinéquias, a diminuição da elasticidade e o encurtamento do canal vaginal
dificultam ou impossibilitam a completa visualização do colo uterino para coleta de colpo
citologia oncótica e sangramento de deprivação em casos de reposição hormonal cíclica, além
de dificultar ou impossibilitar o intercurso sexual264. De acordo com a pontuação clínica para
avaliação dos órgãos, o comprometimento genital por ser classificado em nível leve, moderado
ou grave36. A confirmação histológica é recomendada na ausência de manifestações
diagnósticas de DECHc em outros órgãos. Tanto nos quadros iniciais quanto nas fases mais
tardias com sequelas funcionais, a deficiência estrogênica causada pela falência ovariana
precoce induzida na fase de condicionamento deve ser adequadamente corrigida.
Tratamento adjuvante ginecológico
Fase aguda
As lesões vulvares e de introito vaginal se apresentam frequentemente na forma de

erosões. Os corticóides tópicos ultrapotentes na forma de unguentos ou pomadas que tem
melhor absorção e ação emoliente são os mais indicados nesta fase. Por exemplo, o
propionato de clobetasol consta no PCDT especifico de Psoríase do Ministério da Saúde e, caso
aceito, mediante esta solicitação poderia ter seu acesso estendido. O propionato de
clobetasol 0,05% pode ser aplicado diretamente nas lesões uma a duas vezes ao dia até que
desapareçam e depois regredir lentamente até retirada total. Compressa ou banho em água
morna antes da aplicação do corticóide facilitam sua absorção. A aplicação de estriol 1 mg/g
86
também na forma de pomada (maior capacidade oclusiva) melhora o trofismo do epitélio
vulvar, além de manter a hidratação, e deve ser mantida para melhora da função sexual após o
controle do quadro. O comprometimento da mucosa vaginal é caracterizado pela formação de
úlceras e sinéquias frouxas, secreção vaginal fluida, sendo indicado o uso de óvulos de
hidrocortisona 25 mg (obtidos em farmácias de manipulação) duas vezes ao dia, regredindo
após o controle dos sintomas e mantidos duas vezes por semana com progressiva diminuição
da dose até suspensão265,266. Uma alternativa ao uso do supositório é a aplicação do corticóide
(hidrocortisona 25 mg) com uso de um molde peniano, impedindo também a formação de
sinéquias. O uso de estriol tópico na forma de creme 1 mg ou óvulos de 1 mg, em dias
alternados, atenua a atrofia do epitélio vaginal causada pela falência ovariana e acentuada
pela ação do corticóide, mantém a lubrificação e a elasticidade vaginal, permitindo o
intercurso sexual, e deve ser associado a qualquer esquema escolhido.
Entre as alternativas promissoras em estudo, ainda não incorporadas no SUS, cita-se

visando potencializar seu estudo, a experiência em uma série de 11 pacientes. Spiryda et. al.
descreveram o uso de creme vaginal composto por 200 mg de suspensão oral de ciclosporina
diluída em base oleosa, duas vezes ao dia por quatros semanas seguido por esquema
regressivo por dois meses. Os autores observaram cicatrização das erosões vaginais após duas
semanas, e seu uso concomitante a dilatadores evitou intervenção cirúrgica por estenose em
04 das 11 mulheres estudadas. As sete mulheres submetidas à cirurgia para correção de
sinéquias e estenose vaginal mantiveram uso do medicamento no pós-operatório e em 6 a 12
semanas estavam aptas ao intercurso sexual. Apenas uma paciente não apresentou melhora
com tratamento clínico ou cirúrgico por presença de sinéquias espessas267. Mais estudos são,
entretanto, necessários, não apenas sobre os resultados, efeito e segurança, mas também
sobre seu impacto nos custos dos programas de assistência.
Medidas de suporte
Medidas de suporte, como o uso de emolientes e hidratantes tópicos, banho de assento

em água morna e aplicação de xilocaína viscosa, atenuam o desconforto principalmente nas
fases iniciais. A atividade sexual com uso de preservativos lubrificados deve ser estimulada
como medida de prevenção a formação de sinéquias vaginais e manifestação precoce do
aparecimento da DECH vaginal267.
87
Fase crônica ou sequelas tardias
As sequelas tardias, como aderências e oclusões dos diversos segmentos do trato

genital, podem ser tratadas cirurgicamente com uso posterior de corticóides e terapia
estrogênica tópica. Em casos de obliteração com formação de coleções em canal cervical ou
cavidade uterina, podem ser necessários procedimentos cirúrgicos com dilatação e drenagem
ou histerectomia268,269. Uma vez que o uso tópico e principalmente sistêmico de
imunossupressores aumenta o risco de manifestação das lesões HPV-induzidas, as mulheres
transplantadas devem ser submetidas frequentemente a exames de rastreamento do câncer
do colo do útero e suas lesões precursoras270.
Medidas preventivas
A terapia estrogênica instituída precocemente, via sistêmica ou tópica, corrigindo a

falência ovariana causada pelo uso de medicamentos na fase de condicionamento, mantém as
características fisiológicas do trato genital, facilitando a detecção precoce dos sintomas da
DECH271. A orientação das mulheres é necessária na avaliação pré-transplante, alertando-as
para a possível ocorrência desta complicação, suas manifestações iniciais e prováveis sequelas,
bem como avaliação ginecológica periódica, principalmente quando a DECH ocorrer em outros
sítios, especialmente em mucosa oral. Esta ação previne o comprometimento muitas vezes
irreversível da função sexual, além de outras complicações ginecológicas267.
Sexualidade
As mulheres submetidas a TCTH desenvolvem vários problemas sexuais em longo

prazo, como desejo hipoativo e anorgasmia, decorrentes de alterações emocionais, como
depressão e diminuição da autoestima, mas também relacionadas a sequelas de DECH
sistêmica e de trato genital, deficiência estrogênica e androgênica, diminuição da energia e da
qualidade de vida com restrições físicas. A reposição hormonal tópica e sistêmica, a correção
de sequelas e principalmente a abordagem multidisciplinar podem atenuar estas queixas271,272.
As principais terapias locais para DECHc com envolvimento ginecológico estão ilustradas na
Tabela 12.
88
Tabela 12: Terapia adjuvante da DECHc genital
Tipo de intervenção Escore
Desconforto vulvar
• Evitar irritantes químicos e mecânicos (exemplo: sabões e produtos para
B4
higiene)
• Lavar a área genital com água morna, permitir a circulação de ar e limpar da
B4
frente para trás
• Espalhar emolientes na vulva B4
• Lubrificantes a base de água B4
Sintomas vulvovaginais e nível de estrogênio baixo
• Estrogênio tópico com/sem dilatador (dilatador necessário somente para
B4
sintomas vaginais)
Terapia tópica para DECHc vulvovaginal
• Corticóides de alta potência
• Propionato de clobetasol gel 0,05% (vagina) B2b
• Dipropionato de betametasona: gel (vagina) ou pomada (vulva) B4
• Pomada de tacrolimo 0,1% (vulva) B2b
Terapia cirúrgica
• Lise cirúrgica com ou sem reconstrução vaginal seguida de seis meses de
B4
terapia dilatadora
• Pode ser necessária para tratamento de sinéquia extensa e completa obliteração do
canal vagina
Considerações pediátricas
• DECHc vulvovaginal precisa ser diagnosticada logo no início do desenvolvimento físico
(desde telarca até puberdade), DECHc vulvovaginal é rara em meninas pré-puberais.
Terapia adjuvante da DECHc hepática
Uma das principais medicações já utilizadas em pacientes com DECHc hepático mas
que ainda não estão incorporadas no SUS, é o ácido ursodesoxicólico (A2), geralmente
utilizado na dose de 15 mg/kg/dia e disponibilizado na maioria dos centros transplantadores.
Mais estudos prospectivos ou retrospectivos, revisando os resultados para a saúde e custos do
programa devem ser documentados, visando submetê-lo à análise para o SUS. Os resultados
publicados na literatura científica são poucos: - um estudo de longo prazo estendido após de
um estudo randomizado, recentemente, demonstrou vantagem significativa de sobrevida para
os pacientes que fizeram profilaxia com ursacol até 90 dias após TCTH273. Pelo menos duas
séries foram publicadas reportando o tratamento adjuvante dos pacientes com DECHc
hepático com ursacol274,275, com respostas superiores a 60%, sendo recomendado seu uso em
89
conjunto com os demais imunossupressores. Mais evidências e custos para os programas,
entretanto, são necessários para promover sua incorporação e acesso ampliado no SUS.
7. BENEFÍCIOS ESPERADOS
A profilaxia da DECH tem como objetivos prevenir ou reduzir a DECHa estádios II-IV e
DECHc, moderada ou grave, e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. O tratamento da
DECHc tem como objetivos aliviar os sintomas, controlar a atividade da doença, prevenir danos
e incapacidade.
8. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE (TER)
É obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável legal dos potenciais

riscos, benefícios e efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados
neste Protocolo. O TER é obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente
Especializado da Assistência Farmacêutica, conforme o Regulamento vigente para
acompanhamento da segurança dos pacientes transplantados.
90
9. REFERÊNCIAS
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117
10. Apêndices
Apêndice 1. Pontuação dos órgãos com DECHc
Orientações e Instrumentos
Sistema clínico de pontuação dos órgãos
O sistema de pontuação dos órgãos do consenso de 200511 foi modificado baseado

nas evidências disponíveis, ou falta delas, e pelas dúvidas geradas pelos investigadores e a
prática clínica53. O apêndice 1 mostra o sistema de pontuação para cada órgão individual36.
Várias considerações explicam a seleção das características para o sistema de pontuação
proposto versus os critérios de resposta36. (1) O critério de pontuação foi proposto para uso no
diagnóstico ou uso transversal, enquanto os critérios de resposta são utilizados para avaliação
longitudinal em estudos clínicos. (2) Em geral, o sistema de pontuação foi elaborado de tal
maneira que ele possa ser utilizado pelo médico transplantador assistente. Dois locais, olhos e
genitália feminina, (suplemento apêndice 1) são geralmente avaliados pelo clínico do
transplante, entretanto, quando possível, são melhores avaliados pelo especialista. O único
teste laboratorial requisitado necessário para o preenchimento do formulário de pontuação é
o teste para avaliar as enzimas hepáticas. A pontuação do pulmão é determinada pelo teste de
função pulmonar, quando disponível, mas pode ser substituída pelos sintomas se a função
pulmonar não for disponível. (3) A ampla categoria de pontuação auxilia a classificação dos
pacientes e fornece uma imediata e significativa informação clínica sumarizando a extensão e
gravidade da doença. (4) O sistema de pontuação não faz a distinção entre doença ativa
(inflamação e apoptose) e déficits anatômicos de lesões teciduais passadas, mas incorpora as
atribuições de anormalidades não devidas à DECHc. (5) Em órgãos com dois sistemas de
pontuação (pele) a pontuação maior é utilizada para o cálculo da gravidade global. O FEV1
obtido pelo teste de função pulmonar substitui a pontuação clínica no pulmão. (6) Locais ou
órgãos com documentação inequívoca de comprometimento não associado à DECHc não
podem ser avaliados e não são pontuados para a avaliação da gravidade global, mas os dados
118
são incorporados no formulário de pontuação. (apêndice 1). Por exemplo, 12.5% da superfície
corporal com erupção cutânea totalmente associada a varicela é pontuado com 0 para a pele,
o mesmo para eritema, com ou sem lesões bolhosas, com acometimento exclusivo em áreas
fotoexpostas. Nestes casos, é mandatória a biópsia de pele para excluir fototoxicidade
secundária a droga (ex: voriconazol)54. Dispneia após caminhada em superfície plana devido
pneumonia lombar é pontuado com 0 para o pulmão, FEV1 de 60% é pontuado 0 se não
mudou em relação ao valor pré-transplante. Deve ser considerado que os pacientes terão
frequentemente etiologias multifatoriais para explicar uma determinada anormalidade
presente (dispneia num paciente com diagnóstico de síndrome da bronquiolite obliterante e
com piora do FEV1 devido a uma bronquiolite viral sobreposta). Neste caso, a anormalidade é
pontuada se o déficit global é devido a DECHc. A limitação inerente ao sistema de pontuação é
inevitável até que melhores testes estejam disponíveis para afirmar que uma determinada
anormalidade é atribuída somente à DECHc36.
Os órgãos/ locais considerados para a pontuação incluem a pele, boca, olhos, TGI,
fígado, pulmões, articulações, fáscia e trato genital. Cada órgão ou local é pontuado numa
escala de 4 pontos (0-3) com o 0 representando não envolvimento e 3 refletindo
comprometimento grave. Além do mais, a performance status é obtido numa escala de 0 a 3 e
caixas de seleção são utilizadas para marcar a presença ou ausência de outras manifestações36.
A continuação deste Apêndice 1 mostra o instrumento atual do sistema de pontuação dos
órgãos com as propostas de mudança do consenso de 200511.
O instrumento do Apêndice 1 deve ser completado baseado na situação atual sem

consideração de manifestações passadas ou de causas para a anormalidade em cada órgão 36.
As anormalidades inequivocamente não associadas à DECHc são anotadas na avaliação dos
respectivos órgãos ou locais36. Isto ajudará discutir algumas confusões e controvérsias
levantadas por alguns investigadores53. As anormalidades podem ter etiologia multifatorial e
nesta situação os órgãos devem ser pontuados como se a anormalidade global é devida à
DECHc36.
119
Instrumento para Pontuação dos Órgãos com DECHc
SCORE 0 SCORE 1 SCORE 2 SCORE 3
PERFORMANCE SCORE:  Assintomático e  Sintomático, em  Sintomático, capaz  Sintomático,

ativo, sem limitações regime de se auto cuidar, >50% limitado para o
(ECOG 0; KPS ou LPS ambulatorial, do tempo fora do leito autocuidado, >50% do
KPS ECOG LPS 100%) atividade física (ECOG 2, KPS ou LPS 60- tempo restrito ao leito
restrita (ECOG 1, 70%) (ECOG 3-4, KPS ou LPS
KPS ou LPS 80-90%) <60%)
PELE† % DE SUPERFÍCIE CORPÓREA AFETADA
Lesões características de DECH:  Ausente  1-18% SC  19-50% SC  >50% SC
Apontar as que se aplicam:

 rash Maculopapular/eritema
 Lesões Líquen plano-like
 Lesões escleróticas
 Lesões papuloescamosas ou Ictiose
 Queratose pilar-like
LESÕES DE PELE Apontar a característica:

 Sem  Lesões escleróticas  Esclerose profunda
lesões superficiais  Pele não pode ser
escleróticas (pinçamento da pele pinçada
possível  Mobilidade prejudicada
 Ulceração
Outras lesões sugestivas de DECH (Não caracterizadas acima)

Apontar a característica:
 Hiperpigmentação
 Hipopigmentaçao
 Poiquiloderma
 Prurido grave ou generalizado
 Envolvimento do cabelo
 Envolvimento da unha
120
 Alteração presente mas não relacionada de nenhuma forma com DECH, conforme documentação:
 Alteração presente, pode ser explicada por DECH + doença relacionada, conforme documentação:
BOCA  Sem sintomas  Sintomas leves  Sintomas  Sintomas graves com

Líquen plano-like, com sinais da moderados com sinais de doença ao exame
presente: doença, mas sem sinais da doença com limitação importante da
 Sim diminuir com diminuição da capacidade de alimentação
 Não significativamente capacidade de
a alimentação alimentação
† A pontuação da pele será obtida usando a porcentagem de SC afetada pela doença,

os sinais presentes e as características das lesões. Quando existir discrepância de pontuação
entre as lesões sugestivas e as características, OU se esclerose superficial está presente (Score
2), mas há mobilidade prejudicada e ulceração (Score 3), a pontuação mais alta deve ser usada
para a classificação.
121
Apêndice 1. Instrumento para Pontuação dos Órgãos com DECHc (continuação)
OLHOS  Sem  Leve sintoma de  Moderado sintoma  Sintomas graves de olho
sintomas olho seco não afeta de olho seco afeta seco que afetam
Ceratoconjuntivite seca, as atividades básicas parcialmente as significativamente as
confirmada por diárias (requer atividades diárias atividades diárias Ou
oftalmologista: colírio lubrificante < (requer colírio incapaz de trabalhar pelos
 Sim 3 x por dia) lubrificante > 3 x per sintomas oculares Ou
 Não dia ou ligadura do perda da visão devido a
 Não examinado canal lacrimal), sem ceratoconjuntivite seca.
piora da acuidade
visual
Paciente: ___________________________________________________________________________________________
(especificar):_____________________________
Trato Gastrointestinal  Sem sintomas  Sintomas sem  Sintomas  Sintomas associados com
perda significativa associados com leve perda de peso* >15%,
Apontar o sinal de peso* (<5%) a moderada perda necessita de suplemento
presente: de peso* nutricional para a maioria
 Estreitamento do (5-15%) OU diarreia das calorias consumidas OU
esôfago moderada sem dilatação do esôfago OU
 Disfagia interferir diarreia grave que interfere
 Anorexia significativamente significativamente nas

 Náuseas
Alteração presente mas não relacionada de nenhuma nas forma com DECH, atividades
atividades conformediárias
documentação:
(especificar):_____________________________
 Vômitos diárias
FÍGADO  Bilirrubina total  Bilirrubina total e  Bilirrubina total  Bilirrubina total> 3
 Diarreia
normal e ALT ou AP ALT >de 3 a 5 x LN ou aumentada mas mg/dL
 Perda de peso >5%*
< 3 x o limite AP > 3 x LN <3 mg/dL ou

 Faille to thrive
Alteração presente mas não relacionada de nenhuma forma com DECH, conforme documentação:
normal (LN) ALT > 5 LN
PULMÃO**
 Sem sintomas  Sintomas leves  Sintomas  Sintomas graves (falta de
Sintomas: (falta de ar ao subir moderados (falta de ar no repouso, necessidade
1 andar de escadas) ar ao andar em de O2 suplementar)
terreno plano)
Avaliação complementar:
% FEV1  FEV1≥80%  FEV1 60-79%  FEV1 40-59%  FEV1 <39%
122
Teste de função pulmonar:
 Não realizado
* Perda de peso nos últimos 3 meses. **O score pulmonar deve ser feito usando ambos sintomas e FEV1, sempre que
possível. Se houver discrepância entre a pontuação de ambos considerar a pontuação da FEV1
Apêndice 1. Instrumento para Pontuação dos Órgãos com DECHc (continuação)
ARTICULAÇÕES E FÁSCIA  Sem  Leve rigidez do  Rigidez do braço e  Contraturas Com

sintomas braço e das pernas, das pernas OU significativa
Ombro (1-7):___ normal ou leve contratura articular, diminuição da
Cotovelo(1-7): ____ diminuição amplitude eritema devido a amplitude de
Punho (1-7):___ de movimentação aceite, moderada movimentação e
Tornozelo (1-4):___ sem afetar as diminuição da significativa limitação
atividades básicas amplitude de das atividades básicas
diárias movimento e leve a diárias (incapaz de
moderada limitação vestir-se sozinho etc.)
das atividades básicas
diárias
   Sinais moderados  Sinais graves com

‡ ‡ ‡
TRATO GENITAL Sem Leves sinais e
sinais mulheres com ou sem e pode haver Ou sem sintomas
 Não examinado desconforto ao exame desconforto no
exame
Ativo sexualmente
atualmente
 Sim
 Não
123
OUTROS INDICADORES, características clinicas ou complicações relacionadas com GVHD crônico (atribua a cada alteração
uma pontuação nenhuma – 0, leve -1, moderado -2, grave – 3)
 Ascite (serosite) ___  Myasthenia Gravis___
 Derrame pericárdico___  Neuropatia periférica___  Eosinofilia > 500/μl___
 Derrame pleural___  Polimiosite___  Plaquetas <100,000/μl
___
 Síndrome nefrótica__  Perda de peso >5% sem sintomas  Outros:___________
Gastrointestinais___
Biópsia obtida:  Sim  Não Órgão biopsiado:_____________ DECH confirmado por histologia:  Sim Não
Graduação Geral da DECH  Sem DECH  Leve  Moderado  Grave

(Na opinião do examinador)
Mudança em relação  Não Aplicável
 Sem DECH prévio  Melhor  Estável  Pior
avaliações prévias: (=baseline)
Fotografia: Avaliação da amplitude de movimento
124
Suplemento do Apêndice 1: Avaliação da DECHc do Trato Genital e Formulário de pontuação
Nome:_______________________________ Data Nascimento: ___________Data avaliação: _____________

TRATO GENITAL Sem sinais Sinais leves e Sinais leves e Sinais graves com
(masculino ou feminino) mulheres podem ter podem ter sintomas* ou sem sintomas *
sintomas* COM COM desconforto no
desconforto no exame exame
Atualmente ativo sexualmente: Sim Não reabsorção labial (feminino)
Marcar todos os sinais que se aplicam: Erosões
características tipo Líquen-plano Fissuras
características tipo Líquen- escleroso úlceras
cicatriz vaginal (feminino) fimose (masculino)
aglutinação clitoriana ou labial (feminino) cicatriz meato uretral/ estenose (masculino)
Alteração presente mas não relacionada de nenhuma forma com DECH, conforme documentação:
Alteração presente, pode ser explicada por DECH + doença relacionada, conforme documentação:
cause):________________________________
Causa:__________________________
________________________________________________________________________________________________________
*Os sintomas do trato genital não são específicos da DECHc e podem representar insuficiência _________
causes:_________________________________________
gonadal precoce ou infecção do trato genital
Se não existe ginecologista disponível, pode ser realizado o exame externo para determinação
de “desconforto ao exame”, conforme orientação a seguir:
a) Afasta os lábios maiores para inspeção da vulva. Toque gentilmente a abertura das
glândulas vestibulares (Skene e Bartholin), lábios menores e maiores com um cotonete.
A presença de dor vulvar com o toque do cotonete é classificada como desconforto ao
exame. Apalpar a parede vaginal com um único dedo para detector bandas,
encurtamento, estreitamento ou outros sinais de cicatriz vaginal.
125
b) Se a mulher é sexualmente ativa avaliar se a dor à palpação com o cotonete é semelhante
à dor que ocorre durante a relação sexual.
Genitália Feminina: Gravidade dos sinais:

1) Leve (qualquer dos seguintes); eritema na superfície da mucosa vulvar , lesão tipo líquen-
planus vulvar ou lesão tipo líquen-escleroso vulvar.
2) Moderado (qualquer dos seguintes); alterações inflamatórias erosivas da mucosa vulvar,
fissuras nas dobras vulvares
3) Grave (qualquer dos seguintes); fusão labial, aglutinação clitoriana , adesão vaginal
fibrinosa, bandas vaginais fibrosas circunferenciais, encurtamento vaginal, sinéquia,
alterações escleróticas densas e estenose vaginal completa.
Genitália Masculina: características diagnósticas incluem lesão tipo líquen-plano ou lesão tipo
liquen-escleroso e fimose ou cicatriz ou estenose uretral. Gravidade dos sinais:
1) Leve: lesão tipo líquen-plano;
2) Moderado: lesão tipo liquen-escleroso ou eritema moderado;
3) Grave: fimose ou cicatriz ou estenose uretral.
Biópsia: Sim DECH confirmado pela Sim Não

Local:______________________ Não histologia:
Mudança em relação à sem avaliação anterior N/A
última avaliação: ou DECH atual Melhor Estável Pior (inicial)
Completado por:_________________________________________ Data:

__________________
126
Apêndice 2: Termo de Esclarecimento e Responsabilidade
(Alterado conforme Diário Oficial da União n° X, Seção X , página X)
Ciclosporina, Micofenolato De Mofetila, Micofenolato de Sódio, Tacrolimo, Sirolimo,

Metotrexato, Basiliximabe, Imatinibe, Rituximabe e Globulina Antitimocítica
Eu, ____________________________________________________ (nome do(a)

paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações
e principais efeitos adversos relacionados ao uso da ciclosporina ( ), micofenolato de mofetila/
micofenolato de sódio ( ), tacrolimo ( ), sirolimo ( ), Metotrexato ( ), Basiliximabe ( ), Imatinibe
( ) Rituximabe ( ), Globulina Antitimocítica ( ) indicados para a imunossupressão no TCTH
alogênico.
Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas foram resolvidas pelo

médico _________________________________________________ (nome do médico que
prescreve).
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a
receber pode trazer as seguintes melhoras:
- prevenir o aparecimento das formas graves da doença do enxerto contra o
hospedeiro aguda ou crônica
- tratar a doença do enxerto contra o hospedeiro aguda e crônica
- melhorar a qualidade de vida;
Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicações,

potenciais efeitos adversos e riscos do uso deste(s) medicamento(s):
- não se sabe ao certo os riscos do uso do sirolimo, basiliximabe, rituximabe e da globulina
antitimocítica na gravidez; a ciclosporina pode levar a parto prematuro e baixo peso
do recém-nascido; o tacrolimo pode levar a baixo peso do recém-nascido; o
micofenolato de mofetila ou de sódio estão associados com risco aumentado de
aborto e anomalias no desenvolvimento do feto; o metotrexato pode causar aborto
ou anomalias no desenvolvimento do feto; o imatinibe pode causar aborto e
anomalias no desenvolvimento do feto portanto, caso engravide, deve avisar
imediatamente o médico;
127
- efeitos adversos da ciclosporina: problemas nos rins e fígado, tremores, aumento da
quantidade de pelos no corpo, pressão alta, aumento do crescimento da gengiva,
aumento do colesterol e triglicerídeos, formigamentos, dor no peito, batimentos
rápidos do coração, convulsões, confusão, ansiedade, depressão, fraqueza, dores de
cabeça, unhas e cabelos quebradiços, coceira, espinhas, náusea, vômitos, perda de
apetite, soluços, inflamação na boca, dificuldade para engolir, sangramentos,
inflamação do pâncreas, prisão de ventre, desconforto abdominal, diminuição das
células brancas do sangue, linfoma, calorões, aumento da quantidade de cálcio,
magnésio e ácido úrico no sangue, toxicidade para os músculos, problemas
respiratórios, sensibilidade aumentada à temperatura e aumento das mamas;
- efeitos adversos do micofenolato de mofetila; e micofenolato de sódio: diarreia,

diminuição das células brancas do sangue, infecção generalizada e vômitos, dor no
peito, palpitações, pressão baixa, trombose, insuficiência cardíaca, hipertensão
pulmonar, morte súbita, desmaio, ansiedade, depressão, rigidez muscular,
formigamentos, sonolência, neuropatia, convulsões, alucinações, vertigens,
tremores, insônia, tonturas, queda de cabelo, aumento da quantidade de pelos no
corpo, coceiras, ulcerações na pele, espinhas, vermelhidão da pele, prisão de ventre,
náusea, azia e dor de estômago, perda de apetite, gases, gastrite, gengivite,
problemas na gengiva, hepatite, sangue na urina, aumento da frequência ou
retenção urinária, insuficiência renal, desconforto para urinar, impotência sexual,
anemia, diminuição das plaquetas do sangue, diabete mélito, hipotireoidismo,
inchaço, alteração de eletrólitos (hipofosfatemia, hipocalemia, hipercalemia,
hipocloremia), hiperglicemia, hipercolesterolemia, alteração de enzimas hepáticas,
febre, dor de cabeça, fraqueza, dor nas costas e no abdômen, pressão alta, falta de
ar, tosse;
- efeitos adversos do tacrolimo: tremores, dor de cabeça, diarreia, pressão alta, náusea e
disfunção renal, dor no peito, pressão baixa, palpitações, formigamentos, falta de ar,
colangite, amarelão, diarreia, prisão de ventre, vômitos, diminuição do apetite, azia e
dor no estômago, gases, hemorragia, dano hepático, agitação, ansiedade, convulsão,
depressão, tontura, alucinações, incoordenação, psicose, sonolência, neuropatia,
perda de cabelo, aumento da quantidade de pelos no corpo, vermelhidão de pele,
coceiras, anemia, aumento ou diminuição das células brancas do sangue, diminuição
das plaquetas do sangue, desordens na coagulação, síndrome hemolítico-urêmica,
128
edema periférico, alterações metabólicas (hipo/hiperpotassemia, hiperglicemia,
hipomagnesemia, hiperuricemia), diabete mélito, elevação de enzimas hepáticas,
toxicidade renal, diminuição importante do volume da urina, febre, acúmulo de
líquido no abdômen e na pleura, fraqueza, dor lombar, atelectasias, osteoporose,
dores no corpo, peritonite, fotossensibilidade, alterações visuais;
- efeitos adversos do sirolimo: inchaço nas pernas, aumento da pressão arterial, dor no
peito, trombose nas veias, embolia pulmonar, palpitação, dor de cabeça, tontura,
pele avermelhada, aumento do triglicéride e colesterol, parada da menstruação,
diabetes, aumento da menstruação, obstipação, dor abdominal, náusea, diarreia,
anemia, diminuição das plaquetas, diminuição dos glóbulos brancos, insuficiência
renal;
- efeitos adversos do Metotrexato: alergia manifestada como vermelhidão e coceira na

pele, falta de ar, inchaço na boca, língua e lábios; náuseas, vômitos, feridas na boca,
dor na boca, dano no fígado, dor no estômago, dor de cabeça, convulsões, anemia,
diminuição das células brancas do sangue, diminuição das plaquetas do sangue;
- efeitos adversos do Basiliximabe: pressão alta ou baixa, febre, dor de cabeça, insônia,
acne, aumento do colesterol, aumento da glicose, queimação no estômago, diarreia,
obstipação, vômitos, náuseas, tremor, falta de ar, dor no peito, arritmia, vermelhão e
coceira na pele, dor nas juntas, dor muscular, câimbras, formigamentos;
- efeitos adversos do Imatinibe: inchaço, fadiga, dor de cabeça, tontura, vermelhidão na

pele, náuseas, vômitos, diarreia, dor na barriga, anemia, diminuição das células
brancas do sangue, diminuição das plaquetas do sangue, dano ao fígado, câimbras,
dor muscular, dor nas juntas;
- efeitos adversos do Rituximabe: pressão alta ou baixa, febre, fadiga, inchaço, tremores,
dor de cabeça, coceira, vermelhidão na pele, náusea, vômitos, diarreia, dor na
barriga, anemia, diminuição das células brancas do sangue, diminuição das
plaquetas, câimbras, dor nas juntas, dor muscular, chiado;
- efeitos adversos da Globulina Antitimocítica: Febre, calafrios, hipotensão, taquicardia,

vômitos, falta de ar, diminuição das células brancas do sangue, diminuição das
plaquetas e dor nas juntas;
- contraindicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos fármacos;
- risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.
129
Estou ciente de que o medicamento somente pode ser utilizado por mim,
comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento
for interrompido. Sei também que continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de eu
desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de

informações relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato: ( ) Sim ( )
Não
Meu tratamento constará do(s) seguinte(s) medicamento(s):

( ) ciclosporina ( ) Metotrexato
( ) micofenolato de mofetila/ ( ) Basiliximabe
micofenolato de sódio ( ) Imatinibe
( ) tacrolimo ( ) Rituximabe
( ) sirolimo ( ) Globulina Antitimocítica
Local: _____________________________________________ Data: ______/______/_____

Nome do paciente: _______________________________________________
Cartão Nacional de Saúde: _________________________________________
Nome do responsável legal: ________________________________________
Documento de identificação do responsável legal: ______________________
Assinatura do paciente ou do responsável legal: _____________________________________
Médico responsável: ____________________________________

CRM: _________________
UF: _____________
Assinatura e carimbo do médico: __________________________________________
Data:____________________
Observação: Este termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento de medicamento do

componente especializado de assistência farmacêutica (CEAF) e deverá ser preenchido em
duas vias: uma será arquivada na farmácia, e a outra, entregue ao usuário ou a seu
responsável legal
.
130
Apêndice 3: Algoritmo para profilaxia da DECH
Doses:
1. Condicionamento mieloablativo aparentado e não aparentado:
a. Ciclosporina: 3mg/Kg/dia EV em duas doses diárias, dia -1. A ciclosporina com infusão padrão
de 1 hora em duas doses diárias. A ciclosporina pode ser realizada em infusão contínua em
24h em adultos e crianças; A dose oral é o dobro da EV em duas doses diárias.
b. Tacrolimo: 0,03 mg/Kg EV contínuo em 24h, dia -1; 0,06 mg/Kg VO 12/12h
c. Metotrexato: Dia +1: 15 mg/m2; Dia +3, +6, +11: 10 mg /m2. A dose do dia +11 é omitida em
crianças com doenças malignas e caso ocorra qualquer toxicidade WHO maior ou igual a II
d. Timoglobulina:dose total de 6-7,5 mg/Kg ou globulina antitimocítica dose total de 30 mg/kg,
antes da infusão do enxerto. Usado nos TCTH não aparentados.
2. Condicionamento não mieloablativo ou intensidade reduzida:

a. Ciclosporina: oral ou EV. Se EV usar a mesma dose do mieloablativo. A dose oral é 12
mg/Kg/dia dividida em 2 doses com intervalo de 12h
131
b. Tacrolimo: 0,03 mg/Kg EV contínuo em 24h, no dia -1; 0,06 mg/Kg VO 12/12h
c. Micofenolato de mofetila: 30-45 mg/Kg dividido em 2 doses; Micofenolato de sódio 720 mg,
2 vezes ao dia, é semelhante a 1.000 mg, 2 vezes ao dia, de micofenolato de mofetila. Início
no dia +1
d. Timoglobulina: dose total de 6-7,5 mg/Kg ou globulina antitimocítica dose total de 30
mg/kg, antes da infusão do enxerto. Nos TCTH não aparentados ou aparentado com sangue
periférico: ciclosporina e ATG
3. Transplantes haploidênticos: ciclofosfamida 50 mg/kg nos dias +3 e +4; ciclosporina 3 mg/kg/dia

EV no dia +5. A ciclosporina pode ser realizada em infusão contínua principalmente em protocolos
pediátricos. A dose oral é de 12 mg/kg/dia; tacrolimo 0,03 mg/Kg EV contínuo em 24h, no dia +5;
0,06 mg/Kg VO 12/12h; Micofenolato de mofetila 30-45 mg/Kg dividido em 2 doses; Micofenolato
de sódio 720 mg, 2 vezes ao dia, é semelhante a 1.000 mg, 2 vezes ao dia, de micofenolato de
mofetila. Início no dia +5. Evitar imunossupressor entre o dia +1 e +5; Não utilizar dexametasona e
hidrocortisona
4.Sangue de cordão umbilical: Ciclosporina/tacrolimo associada ao ácido micofenólico. Mesma dose

utilizada nos transplantes com condicionamento de intensidade reduzida ou não mieloablativo. Na
pediatria, nos transplantes não aparentados, a dose recomendada de micofenolato de mofetila é
de 15 mg/kg/dose 8/8 horas, no máximo 1 g VO 8/8 horas.
132
Apêndice 4: Algoritmo da duração da profilaxia da DECH
133
Apêndice 5: Algoritmo para o tratamento da DECH aguda
134
Apêndice 6: Algoritmo para o tratamento da reativação da DECH aguda
Apêndice 7: Algoritmo para tratamento de 1ª linha da DECH moderada ou grave
135
136

Protocolo ClÃ Nico e Diretrizes TerapÃ Uticas ImunossupressÃ o Pã S Transplante de Medula Ã Ssea

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CEP: 70058-900, Brasília – DF

Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) são documentos que visam a

Os PCDT são os documentos oficiais do SUS para estabelecer os critérios para o

Os medicamentos e demais tecnologias recomendadas no PCDT se relacionam às

Para a constituição ou alteração dos PCDT, a Portaria GM n° 2.009 de 2012 instituiu na

O Plenário da CONITEC é o fórum responsável pelas recomendações sobre a

Conforme o Decreto n° 7.646 de 2011, a publicação do PCDT é de responsabilidade do

Para a garantia da disponibilização das tecnologias previstas no PCDT e incorporadas

A presente proposta de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de

Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário, realizada nos dias 30 de

LISTA DAS ILUSTRAÇÕES E TABELAS .............................................................................................. XI

Tabela 1: Estadiamento da DECHa por órgão Erro! Indicador não

1. METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA

O livro UpToDate, versão 17.0 e 23.0, disponível no site www.uptodateonline.com,

O livro UpToDate, versão 17.0, disponível no site www.uptodateonline.com, também foi

O transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico é utilizado como

A introdução de fontes alternativas de células progenitoras como sangue periférico,

As manifestações clínicas da DECHa costumam apresentar um rash macular cutâneo

Em 2005 foi publicado um documento de consenso do NIH (National Institutes of

2.1.1. Epidemiologia e fatores de risco

Numerosos estudos identificaram os seguintes fatores de risco para maior incidência

 Disparidade na compatibilidade HLA entre doador e paciente (HLA mismatch

A incidência e severidade da DECHa também parece aumentar com maior índice de

2.1.2. Diagnóstico e apresentação clínica

A DECHa ocorre classicamente no período imediato pós-transplante paralelamente a

A pele, trato gastrointestinal e fígado são os principais órgãos alvo afetados na

O grau de envolvimento cutâneo é quantificado pela extensão e severidade das

 Estágio 1: rash maculopapular acometendo < 25% da SC;

O cálculo da superfície corpórea acometida é distinta em adultos e crianças (Figura

Com relação ao trato gastrointestinal (TGI), observa-se frequentemente

O grau de envolvimento do TGI é quantificado pela severidade da diarreia como

 Estágio 1: diarreia de 500ml a 1000ml/24h; crianças 10−19,9 ml/kg/dia

O acometimento do TGI inferior é geralmente severo com diarreia acompanhada ou

O acometimento da porção superior do TGI também deve ser diferenciado de

Segue abaixo a graduação da DECHa hepática, baseada na bilirrubina sérica:

 Estágio 1: bilirrubina 2-3 mg/dl;

Apesar de bem menos frequentes, outros órgãos/sistemas orgânicos podem ser

Estudos da década de 80 com modelos murinos, já evidenciavam uma lesão direta

2.1.3. Estadiamento e classificação da DECHa

O primeiro sistema de estadiamento da DECHa foi publicado em 1974 por Glucksberg

Cabe ressaltar que a tabela 2 acrescenta informações sobre o status de performance

Tabela 2: Graduação global da DECHa

A graduação inicial da DECHa é importante para avaliar resposta à profilaxia ou ao

Enquanto o subtipo IIb apresenta um quadro clínico mais severo, apresentando

a) rash ≥50% SC ou de rápida evolução e/ou;

2.2. Doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECHc): definições

A DECHc é a maior causa de morbidade e mortalidade tardia do TCTH alogênico 30-33

O perfil de risco para a DECHa e DECHc, diagnosticadas pelos critérios do consenso

O diagnóstico e a pontuação da gravidade da DECHc podem ser desafiadores por

Vários estudos retrospectivos, e um grande prospectivo, validaram muitos aspectos

2.2.1. Diagnóstico da DECHc

Testes adicionais, em algumas situações, podem ser necessários para o diagnóstico,

As características clínicas que estabelecem o diagnóstico da DECHc não servem como

O grupo de estudos recomenda que para o diagnóstico da DECHc é necessário pelo

Como na DECHa, as infecções e outras causas podem confundir ou complicar o

As características diagnósticas e distintas da DECHc podem apresentar-se na pele e

2.2.2. Manifestações e órgãos específicos da DECHc

Em todos os casos, reações a medicamentos, infecção, recidiva ou nova neoplasia e