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ISSN-1809-4260 Julho, Agosto e Setembro de 2010 Ano 13, Volume 13, Nmero 3

SBH
Sociedade Brasileira de Hipertenso

sbh.org.br

R e v i s t a

Hipertenso
Presso arterial e estresse: implicaes no desenvolvimento da hipertenso arterial Discusso de caso clnico: crise hipertensiva, hipertenso resistente e transtorno de ansiedade por hiperaldosteronismo primrio Aderncia teraputica Mecanismos hipotensores do exerccio fsico Crise hipertensiva aspectos atuais Microalbuminria na hipertenso arterial primria: significado e valor prognstico Resumos de artigos publicados na literatura mundial Proteo cardiovascular com telmisartana um avano no manejo de pacientes de alto risco

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SBH
Diretoria
Presidente Fernando Nobre
Revista Hipertenso
Volume 13 Nmero 03 Julho / Setembro 2010

Vice-Presidente Carlos Eduardo Negro 1a Secretria Frida Liane Plavnik 2a Secretria Andrea Araujo Brando

Editor
Dante Marcelo A. Giorgi (SP)

Tesoureira Fernanda Consolim-Colombo Presidente Anterior Artur Beltrame Ribeiro

Editores Associados
Fernando Nobre (SP) Heno Ferreira Lopes (SP) Claudia Lucia de Moraes Forjaz (SP) Luciana Ferreira Angelo (SP) Rita de Cassia Gengo e Silva (SP)

Conselho Editorial
Agostinho Tavares (SP) Angela Maria G. Pierin (SP) Armnio C. Guimares (BA) Artur Beltrame Ribeiro (SP) Carlos Eduardo Negro (SP) Dante Marcelo A. Giorgi (SP) Dcio Mion Jr. (SP) Eduardo Moacyr Krieger (SP) Elisardo C. Vasquez (ES) Fernando Nobre (SP) Flvio D. Fuchs (RS) Frida Liane Plavnik (SP) Heno Ferreira Lopes (SP) Hilton Chaves (PE) Jos Eduardo Krieger (SP) Jos Mrcio Ribeiro (MG) Maria Helena Catelli de Carvalho (SP) Osvaldo Kohlmann Jr. (SP) Paulo Csar B. Veiga Jardim (GO) Robson Augusto Souza Santos (MG) Rogrio Andrade Mulinari (PR) Wille Oigman (RJ)

Conselho Cientfico
Angela Maria G. Pierin Armnio Costa Guimares Ayrton Pires Brando Celso Amodeo Dcio Mion Jr. Dulce Elena Casarini Eduardo Moacyr Krieger Elisardo C. Vasquez Fernando Almeida Jos Eduardo Krieger Luiz Aparecido Bortolotto Maria Claudia Irigoyen Maria Helena C. Carvalho Maria Jos Campagnole-Santos Osvaldo Kohlmann Jr. Paulo Csar Veiga Jardim Roberto Jorge Franco Robson Augusto S. Santos Rogrio Andrade Mullinari Wille Oigman

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Carta do Presidente
Fernando Nobre

A Revista Hipertenso est, com esse nmero, na sua terceira publicao de 2010. Em seu novo e atraente formato grfico observamos que cumpre o seu bem definido papel como difusora de informaes sobre a rea especfica de conhecimentos em hipertenso arterial. Por outro lado a Sociedade Brasileira de Hipertenso SBH continua com seu trabalho de dar sustentao s aes voltadas aos seus objetivos maiores. Isso pode ser observado em seu site que conclamamos todos a consultar, quer a populao em geral quer os profissionais de sade. O acesso a essa rea tem se coroado de xito com aproximadamente 51.100 consultas de fevereiro a setembro de 2010 o que representa quase 220 consultas dirias e 6.400 por ms, em claro reflexo de que cumpre com o seu papel. O Curso de Atualizao em Hipertenso Arterial est no ar h um ms e vem se constituindo em sucesso inequvoco.

J quase no final de 2010 e do mandato dessa diretoria que se encerrar em dezembro prximo podemos considerar um bom nmero de atividades realizadas coroadas de xito, como:

Congresso SBH/IASH, em Belo Horizonte, MG 2009. Congresso SBH, em Goinia, GO 2011. Participao e liderana na elaborao das VI Diretrizes Brasileiras de Hipertenso, j publicadas em parceria com SBC e SBN. Participao e liderana na elaborao das V Diretrizes de MAPA e III MRPA em curso, em parceria com SBC e SBN. Revista Hipertenso: manuteno de patrocnio, periodicidade e modernizao de seu formato. Participao ativa no Dia Nacional de Combate Hipertenso 2010; ida a Braslia, lanamento do projeto de lei para insero de alerta para a populao de que o alimento contm alto teor de sal. Remodelamento do site, mudana de empresa e modernizao, acesso para leigos. Aulas de atualizao sobre HA no site em parceria com o Laboratrio Torrent. Mudana estatutria ajustando-o s caractersticas atuais da sociedade. Mudana estatutria com a criao de quatro macrorregionais no pas. Criao das normas para realizao dos congressos. Reestruturao dos Departamentos.

Essas so funes da Sociedade Brasileira de Hipertenso. Esperamos estar cumprindo-as adequadamente.

Fernando Nobre
Presidente

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Carta do Editor
Dante Marcelo A. Giorgi

A relao entre hipertenso arterial e estresse psicossocial tem sido motivo de controvrsia ao longo dos anos. Vrios modelos experimentais em animais j conseguiram o desenvolvimento de hipertenso arterial crnica relacionada a fatores estressores. Apesar de haver um componente de alterao do sistema nervoso autnomo como co-partcipe na fisiopatognese da hipertenso arterial, a sua relao com fatores externos de estresse no ficou, at o momento, clara na hipertenso crnica no homem. O Professor Emilton Lima Junior faz uma reviso extensa sobre os mecanismos neuroendcrinos envolvidos na resposta ao estresse e sua possvel influncia no desencadeamento da hipertenso arterial. A emergncia hipertensiva vem destacada em artigo de reviso e na discusso de caso clnico, aliando os aspectos tericos das crises hipertensivas, com um exemplo prtico da sua abordagem. O Departamento de Educao Fsica mostra, didaticamente, que os benefcios da sua realizao vo alm da reduo da presso arterial, com informaes importantes para os gestores de servios de sade sobre os claros impactos sobre o custo e a qualidade desses servios. Outro destaque, de no menor importncia, a arte de conseguir a adeso do paciente aos tratamentos prescritos. Sabemos da dificuldade em manter os pacientes atentos necessidade do uso correto dos medicamentos anti-hipertensivos e das mudanas do estilo de vida em uma doena com to poucos sintomas clnicos como a hipertenso arterial. Deve-se destacar que para a abordagem desse tpico na prtica diria h grande importncia do trabalho de equipes multiprofissionais, havendo a demonstrao de que a adeso ao tratamento aumenta sempre que existam diferentes profissionais atuando sinergicamente. Da literatura mundial, destacamos os comentrios a respeito de dois ensaios clnicos que abordaram aspectos controversos da prtica clnica: o estudo ASTRAL com os resultados de revascularizao de leso da artria renal por doena aterosclertica comparado ao tratamento medicamentoso e o estudo CARDI-SIS que comparou duas presses-alvo de tratamento da hipertenso arterial em pacientes no-diabticos. Boa leitura.

Dante Marcelo A. Giorgi


Editor

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ndice

ARTIGO DE REVISO

Presso arterial e estresse: implicaes no desenvolvimento da hipertenso arterial


Blood pressure and stress: implications on development of arterial hypertension
Emilton Lima Jr. Professor Titular de Cardiologia da PUCPR, Mestre em Cardiologia pela Universidade Federal do Paran, Doutor em Cincias Mdicas Nefrologia Universidade de Lige Blgica; Doutor em Psicologia Social Universidade de So Paulo

Resumo
Os fatores envolvidos no risco do desenvolvimento de doenas cardiovasculares tm sido identificados e estudados ao longo do ltimo sculo, h no entanto; uma situao comportamental que tem desafiado os pesquisadores em relao ao entendimento da sua presena, suas manifestaes orgnicas e sua contribuio para a fisiopatologia de algumas doenas crnicas e manifestaes agudas do aparelho cardiocirculatrio. Esta manifestao o estresse. Est bem documentada a interdependncia do estresse com algumas patologias, tais como as do aparelho digestrio, a depresso, e mesmo as doenas cardiovasculares, como o infarto agudo do miocrdio. Entretanto a relao fisiopatolgica entre o estresse e a hipertenso arterial tem motivado vrios estudos e os dados encontrados tm se mostrado contraditrios. Isso demonstra que a compreenso desta interao passa pela aceitao de que estamos nos relacionando com eventos mulltifatoriais e de grande complexidade. O que sabemos que as vias neuroendcrinas, pelas quais os processos so desencadeados pelos agentes estressores, so, na maioria, as mesmas envolvidas na gnese da hipertenso arterial. Os aspectos genticos tm um papel fundamental nessa relao; a epigentica tem trazido algumas evidncias e teorias para o esclarecimento dessa identificao fisiopatolgica entre a hipertenso e o estresse. Algumas questes desafiadoras esto colocadas; as principais so: o que devemos fazer para diminuirmos o impacto do estresse no organismo das pessoas? Podemos fazer alguma coisa? Por que a homeostase est no centro desse entendimento? Existem as chamadas doenas de adaptao? Esta reviso no tem a pretenso de esgotar o assunto, mas tentar trazer algumas evidncias para nos desafiar nesse entendimento. Palavras-chave Estresse, hipertenso, fator de risco.

Abstract
The factors involved in cardiovascular disease development risk have been identified and studied for the last century, however it have a behavioral situation that has defied the researchers in understanding its presence, organic manifestation and its contribution for physiopathology for some chronic diseases and cardio-circulatory acute manifestation, which is the stress. Its interdependence with some pathologies is well documented, such as: from the digestive apparatus, the depression, and the cardiovascular disease like acute myocardial infarction. Although the pathophysiological relationship between stress and arterial hypertension has motivated several studies, and the data found has shown contradictory. This demonstrates that the understanding of this interaction means that we are relating with multifactorial events of great complexity. What we know is that the neuroendocrine pathways, by which the processes are triggered by the stress agents, are mostly the same involved on arterial hypertension genesis. The genetic aspects have a fundamental role in this relationship; the epigenetic has brought some evidence and theories for the understanding of the pathophysiological identification between hypertension and stress. Some challenging questions are raised, the main ones are: What should we do to decrease the stress impact on people organism? Can we do something? Why the homeostasis is at the center of this understanding? Are the called diseases of adaptation exists? This review has no order to exhaust the subject, but will try to bring some evidences to challenge us in understanding it. Key words Stress, hypertension, risk factors.

Endereo para correspondncia: Rua Presidente Rodrigo Otvio, 830 Alto da Rua XV 80045-395 Curitiba PR Tel.: (41) 3362-4500 E-mail: emilton.junior@pucpr.br
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PRESSO ARTERIAL E ESTRESSE: IMPLICAES NO DESENVOLVIMENTO DA HIPERTENSO ARTERIAL

No existe qualquer relao entre o estresse psicossocial e a doena hipertensiva. Esta uma relao criada para fomentar a dominao do mundo imperialista sobre as naes menos favorecidas econmica e intelectualmente.

Introduo
Provavelmente ao ler a assertiva acima voc ficou um pouco chocado e ameaado em suas crenas; em consequncia disso, dentro do seu corpo uma srie de reaes neuroqumicas foi desencadeada para buscar um novo ponto de equilbrio, com o objetivo de enfrentar ou aceitar a ameaa. Uma das reaes que se apresentou foi a elevao da presso arterial. Gostaria de tranquilizar a todos, pois a assertiva acima apenas uma provocao e no tem a menor sustentao cientfica, no entanto se houve algum processo adaptativo orgnico, e esta foi a inteno, o seu corpo vai demorar alguns minutos para retornar ao seu estado pr-reacional. O efeito do estresse no desenvolvimento de leses no sistema cardiovascular j foi demonstrado em experimentos animais e em dados de estudos epidemiolgicos em humanos. Os dados experimentais em humanos ainda no tm a consistncia desejada1. As evidncias relacionadas hipertenso obedecem seguinte diviso: as que estudam as reaes agudas (reao ao frio e clculo matemtico) e aquelas que pretendem estudar as reaes crnicas, acompanhando por um tempo a exposio a agentes sabidamente estressores (barulho, carga de trabalho, entre outros). Esta reviso no tem a pretenso de esgotar o assunto, mas de colocar algumas informaes sobre a desafiadora relao entre o estresse psicossocial e o desenvolvimento da hipertenso sustentada. Estabeleceremos algumas bases conceituais sobre o assunto, em seguida buscaremos o veio histrico em relao ao mesmo, apresentaremos algumas das bases fisiopatolgicas sob a luz da psiconeuroendocrinologia e, por ltimo, exploraremos como se deve abordar este novo desafio.

e despertam as mesmas reaes agudas e crnicas e se classificam tambm como estressores. O estresse deve ser entendido como um processo e no apenas como uma reao aguda estereotipada. Um conjunto encadeado de reaes bioqumicas, neuroendcrinas e de adaptao psicolgica estar contido nessa reao de alarme, que basicamente nos prepara para a fuga ou enfrentamento3. Essa reao se prolonga alm da durao do evento estressor e pode ter como consequncia marcantes modificaes endcrinas, metablicas, cardiovasculares, do sistema imune, do trato gastrintestinal, entre outras4. Algumas vezes o termo estresse utilizado como sinnimo de agente estressor e vice-versa. Estressor tudo que causa uma quebra da homeostase interna do indivduo, ou tudo que demanda algum tipo de adaptao e gera instabilidade. Mesmo os fatos considerados positivos so estressores, pois nos demandam um gasto de energia adaptativa de equilbrio5. A intensidade dessa reao est diretamente ligada s nossas vivncias prvias e nossa histria de vida68. A classificao que considera estressores externos e internos necessria. Os agentes externos geralmente no so do domnio do indivduo (mudanas no emprego, na poltica, etc.), no entanto os internos so determinados completamente pela pessoa e dependem do seu modelo mental de valorizar os eventos com base nas suas crenas, tipo de personalidade e a interao de sentimentos antigos e atuais3,6,9. As reaes orgnicas ao estresse, seja ele positivo ou negativo, so as mesmas: aumento da frequncia cardaca, elevao da presso arterial, sudorese, boca seca, tenso muscular e a sensao de estar alerta3. Por definio o estresse no pode ser evitado. A completa libertao do estresse vem com a morte10.

Linha histrica
O termo estresse surge na literatura com o significado de aflio ou adversidade no sculo XIV11, mas foi no sculo XVII que essa palavra, vinda do latim stringere, passa a ser utilizada em ingls com o significado comportamental de opresso, desconforto ou adversidade12. No sculo XVIII, houve o experimento produzido pelo reverendo Stephen Hales, que consistiu na canulao da artria cartida de um cavalo (figura1) at a sua morte, que o reverendo descreve no texto Haemastaticks, dizendo que cada vez que o animal se debatia a coluna de sangue aumentava na cnula de vidro, documentando assim, pela primeira vez, que situaes estressantes elevam agudamente a presso arterial. No sculo XIX o fisiologista francs Claude Bernard (1813 1878) trabalhou na teoria sobre como a vida se mantm, e afirmou em seu trabalho que: A constncia do meio interno deve ser preservada apesar das mudanas no meio ambiente que cerca o indivduo13. Esta teoria precursora da teoria dos processos adaptativos que nos mantm vivos atravs do processo de homeostase e pode ser considerada a base do conceito moderno de feedback.

Conceituao de estresse
O estresse psicossocial j considerado fator de risco para a hipertenso arterial2, no entanto quando usamos o mtodo dedutivo de pesquisa no encontramos evidncias deste como um fator de risco com o peso que gostaramos, certamente porque no temos claro o que o estresse bem como tambm no entendemos exatamente e em sua plenitude que complexos mecanismos esto envolvidos na gnese da doena hipertensiva. Em geral o estresse definido como uma reao do organismo diante de uma situao que demanda alguma atitude. Sentimentos neutros ou negativos, como exerccio fsico, raiva, medo, dor, fome e sede so geradores de estresse, no entanto situaes de prazer tambm utilizam as mesmas vias

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Figura 1
Experimento de Hales e seu texto Haemastaticks.

Entretanto, somente no sculo XX que o fisiologista americano Walter Cannon cria o termo homeostase, com o significado que conhecemos atualmente, e o utilizou primeiramente em seu livro The Wisdom of the Body14. A homeostase o tpico processo de adaptao prprio dos sistemas complexos; o objetivo desse mecanismo o de manter o equilbrio interno do sistema, que se caracteriza por ser aberto, com uma dinmica de relao com um sistema externo independente. So considerados sistemas homeostticos o ecolgico, o biolgico e o social. Esses sistemas obrigatoriamente tm que ser homeostticos para manter sua estabilidade e sua capacidade de sobreviver. Aps quatro anos da publicao de Cannon, Hans Selye, um endocrinologista canadense, publica o artigo A Syndrome Produced By Diverse Nocuous Agents, que vem trazer um novo conceito sobre a resposta orgnica de animais diante de agentes nocivos no-especficos, tais como exposio ao frio, injria cirrgica, choque medular, exerccio fsico extremo e intoxicao15. Embora esses agentes fossem de diferente ordem, eles produziam um mesmo tipo de reao orgnica subdividida em trs estgios, assim denominados por ele: 1. reao geral de alarme; 2. adaptao geral; 3. perodo de exausto. A partir desse estudo inicial, esse tipo de reao passou a ser denominada, inicialmente, de sndrome geral de adaptao (figura 2) e um pouco mais tarde o autor reconhece que o melhor termo a ser utilizado seria estresse biolgico16.
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Aps afirmar que o processo de adaptao pode causar doenas, em 1950 Selye publica um livro17 e dedica um captulo inteiro a explorar as doenas cardiolgicas de adaptao, especialmente a hipertenso arterial, e reconhece que a presso arterial tem um papel muito importante no processo de homeostase, com o objetivo de manuteno da vida, e quando estes processos so intensa e longamente estimulados surgem as doenas de adaptao. No entanto, aspectos genticos tambm tm um papel fundamental no surgimento desse tipo de doenas. Antes de Selye sistematizar o conhecimento sobre doenas cardiovasculares de adaptao ao final dos anos 30, Donninson publica seu achado em relao s doenas da civilizao, sobre uma observao realizada em uma populao no Qunia em que concluiu que os componentes desta, na interao com uma sociedade diferente da sua, desenvolviam doena hipertensiva prpria desse processo18. Na dcada de 40 foi publicado um trabalho que evidenciava que a consulta mdica era um evento estressante para determinados pacientes, pois levava elevao da presso arterial destes19. Nesse mesmo perodo, outro artigo foi publicado relacionando estresse e hipertenso arterial, sob o ttulo High Blood Pressure After Battle, demonstrando a elevao da presso arterial de forma estvel em soldados que estavam no front de guerra20. Apesar de as informaes virem crescendo em relao demonstrao da relao entre estresse e hipertenso, at o final dos anos 60 eram inconsistentes dados que pudessem ligar esse fator de risco hipertenso arterial sustentada21.

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PRESSO ARTERIAL E ESTRESSE: IMPLICAES NO DESENVOLVIMENTO DA HIPERTENSO ARTERIAL

A resistncia do organismo s dura at o incio da fase de exausto

Resistncia ao estresse

Ocorre estressor

Figura 2
Hans Selye e a teoria da sndrome geral de adaptao.

Fase 1 Reao de alarme (mobiliza recursos)

Fase 2 Resistncia (enfrentamento)

Fase 3 Exausto (depleo de reservas)

O papel do estresse psicossocial, do meio ambiente e suas ligaes com hipertenso arterial, apesar da falta de robustez nas evidncias cientficas, permanece bastante plausvel, especialmente por seus mecanismos fisiopatolgicos comuns22. Isto se refora com a publicao de alguns trabalhos clssicos, como o dos controladores de voo23,24, o dos trabalhadores de fbrica com pouca chance de promoo25, o das freiras reclusas26 e de outros27,28. No entanto, somente em 1978 que o estudo de Framingham reconhece que fatores psicossociais podem contribuir para o surgimento ou complicao de doenas cardiovasculares29.

Psiconeuroendocrinologia da relao estresse e hipertenso


H alguns milhes de anos as formas de vida eram muito mais simples. Os organismos eram constitudos de um nmero pequeno de clulas e tinham uma vida aqutica, e este habitat fornecia um meio ambiente bastante estvel. No entanto, os organismos cresceram e passaram a viver na terra, precisando, para esta adaptao, desenvolver mecanismos que possibilitassem a eles permanecerem vivos e, principalmente, que os fizessem capazes de identificar situaes que representassem ameaas a sua sobrevivncia30. Para fornecer essas possibilidades, uma srie de circuitos fisiolgicos complexos foi desenvolvida. Analisando o processo evolutivo podemos afirmar que esses circuitos foram sendo empilhados, em paralelo ou em srie, uns sobre os outros; assim pode-

mos identificar atualmente que os mais recentes (que correspondem a questes mais refinadas) esto situados mais superficialmente no sistema nervoso central31. A presso arterial e a frequncia cardaca so controladas pelo ncleo cerebral posterior, com a medula sendo tambm especialmente importante nessas funes. O cerebelo e o hipotlamo so importantes no controle especfico da frequncia cardaca32. Outra rea do crebro de interesse o diencfalo, onde est presente o tlamo e o hipotlamo. Essas estruturas tambm esto envolvidas no gerenciamento das emoes e se conectam com o sistema nervoso simptico e com o sistema endcrino33. O que acontece em situaes de estresse, no campo neurofisiolgico, so manifestaes neurovegetativas estereotipadas intensas, tais como elevao da presso arterial e aumento da frequncia cardaca, devido a uma ativao do sistema catecolaminrgico e do eixo hipotlamo-hipofisrioadrenal (HPA). Entretanto, essa reao no persiste por um longo tempo. Essa a reao de estresse propriamente dita, seja qual for o agente agressor, e se expresssa da mesma maneira em qualquer indivduo, somente variando de intensidade. As emoes derivadas de conflitos psicossociais e incertezas geralmente envolvem dois tipos de sistemas neurais: aquele que medeia a ativao simptica e aquele que medeia a elevao dos esteroides adrenocorticais34,35. Mecanismos envolvendo o aumento da atividade medular simpatoadrenal so comumente reconhecidos como importantes na etiopatogenia da hipertenso arterial36,37. O estudo do aumento da

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ativao simptica e sua ligao com estresse e hipertenso est centrado na repetida ativao da resposta fight-or-flight de Cannon, com a modificao crnica de elevao das catecolaminas. Entretanto, rapidamente se acumulam evidncias, demonstrando que o processo envolvido na sndrome geral de adaptao de Selye, mediada em parte pelo aumento da atividade do eixo hipotlamo-hipofisrio-adrenocortical, est tambm envolvido no desenvolvimento da hipertenso38,39. A ativao dos sistemas corticotrfico e simptico tem um nico objetivo, que o de mobilizar energia para assegurar o esforo adaptativo. Essa energia de todas as fontes possveis, destinada especialmente a manter o bom funcionamento do crebro e msculos, e as funes que no se aplicam ao esforo adaptativo diminuem sua intensidade4042. A ativao crnica do HPA por um agente estressor suprime a secreo de hormnio do crescimento (GH) e afeta o fator de crescimento tecidual IGF-1. Esse fato explica por que crianas expostas cronicamente a estressores apresentam retardo do crescimento e da puberdade43. Existe uma ligao particular entre certos tipos de comportamento e a predominncia de uma ou outra secreo neuroendcrina. Est bem estabelecido que comportamentos de inibio, afastamento social e perda de esperana, no plano neurobiolgico, esto relacionados ativao do eixo corticotrfico, com liberao de origem hipotalmica do fator de liberao da corticotrofina (CRF) e do peptdeo da hipfise posterior, vasopressina (AVP). A AVP est relacionada especialmente ao controle do hipocampo e parece agir no eixo corticotrfico em situaes especficas de fundo emocional e no estresse psicossocial40. A AVP e o hormnio de liberao da corticotrofina (CRH), produzidos nos neurnios parvocelulares do ncleo paraventricular (PVN), reciprocamente tm sua liberao estimulada pela proopiomelanocortina (POMC), produzida no ncleo arqueado do hipotlamo. Essa ativao dos sistemas dependentes do estresse, que estimula a secreo hipotalmica da POMC leva a uma inibio da resposta sistmica estressora e tambm responsvel pela analgesia44. O CRH estimula a secreo pituitria do ACTH. Por outro lado, a AVP um fator sinrgico e potente do CRH, no entanto ela tem uma fraca atividade secretagoga de ACTH45. Durante o estresse, a secreo de CRH e AVP aumenta, resultando num aumento de secreo de ACTH e cortisol. Outros fatores so tambm recrutados durante os diferentes tipos de estresse, potencializando a atividade do HPA. Esto includos nesse recrutamento a angiotensina II, citocinas, lpides e mediadores do processo inflamatrio46. O sistema nervoso simptico, to relacionado fisiopatologia da hipertenso arterial, o sistema responsvel pelo mecanismo de controle de resposta rpida a agentes estressores. A produo, pelo sistema nervoso autnomo, de vrios neuropeptdeos, tais como neuropeptdeo Y, somatostatina, galanina, encefalina, neurotensina, tambm acarreta produo de ATP e xido ntrico47.
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Outro conjunto de neuro-hormnios envolvidos nas reaes de estresse e no controle da homeostase da presso arterial e temperatura corporal representado pela oxitocina (OT) e a AVP. Esta ltima apresenta um efeito sinrgico ao CRF na liberao do ACTH, entretanto a OT est envolvida no efeito de relao reversa desse sistema. Alm desses efeitos hemodinmicos, a OT e a AVP tm aes de influncia comportamental. A OT est relacionada integrao social, ao comportamento maternal em mulheres, regulao do apetite e da saciedade; j a AVP est relacionada ateno e fixao da memria4851. A OT um importante neuro-hormnio que contribui para os comportamentos sociais classificados como positivos, tais como a relao me-filho, no entanto a AVP tem relao com comportamento em oposio aos da OT, do tipo agressividade. Podemos considerar a AVP como um neuro-hormnio egosta e a OT como um altrusta ou, de uma maneira mais transcendental, so os neuro-hormnios do Ying-Yang52. Outro papel importante do sistema OT-AVP sua ao na regulao do metabolismo de sal e gua; estes tm, sobre os micitos atriais, a funo de estimular a liberao do peptdeo natriurtico atrial (ANP). Dos dois peptdeos, a OT a que tem a maior ao natriurtica. Alguns autores levantam a possibilidade de, em verdade, a OT ser o prprio peptdeo natriurtico53. A sntese local de OT pode ter uma ao autcrina e/ou parcrina, estas podem incluir a regulao da fora de contrao cardaca54, diminuio da frequncia cardaca e a regulao do tnus vascular53. Um importante aspecto a interao da AVP, em sua ao vasopressora, com outros hormnios vasoativos. A sua simples concentrao plasmtica no tem nenhum efeito vasopressor direto, sua sinergia de estimulao na ao das catecolaminas que leva vasoconstrio55. A secreo e liberao da AVP est intimamente relacionada presena de angiotensina56,57, no entanto a prostaglandina tem um papel inibitrio de secreo e liberao da AVP58,59. Est bem estabelecida a relao existente entre o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e a resposta ao estresse. A secreo de renina e consequentemente os nveis plasmticos de angiotensina II (AII) esto aumentados nas situaes consideradas estressantes60,61. A adaptao fisiolgica ao estresse crnico est associada a modificaes especficas na densidade dos receptores V1a, AT1 e AT2 no crebro e nos rins62. Existem reas cerebrais contendo receptores AT1 que esto envolvidas com a resposta ao estresse e estas esto relacionadas via de liberao de AII durante o estresse, mediando os efeitos cardiovasculares promovidos pelo sistema nervoso simptico Os receptores AT1 so abundantes no ncleo paraventricular (PVN) do hipotlamo, que o maior stio efetor durante a ativao do HPA pelo estresse63,64. Os mecanismos pelos quais os glicocorticoides e outros esteroides adrenais produzem hipertenso no esto ainda bem estabelecidos65. Alteraes nos receptores adrenrgicos vasculares podem ser o fator que contribui para, em um processo lento, levar a hipertrofia vascular e aumento da resistncia

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perifrica66, fatores importantes para o desenvolvimento da doena hipertensiva. Apesar de todas essas evidncias para o entendimento da relao entre estresse e hipertenso, ainda no conseguimos ter uma relao linear de incidncia, e observamos que nem todos os pacientes expostos a agentes estressores crnicos desenvolvem hipertenso. Isso nos leva a uma outra rea, que a predisposio gentica de desenvolver hipertenso relacionada ao estresse.

Epigentica e neuroendocrinologia comportamental


Os indivduos variam em suas reaes de comportamento psicossocial para uma mesma situao. Porque isso ocorre dessa maneira tem sido o foco de muitos estudos psicolgicos e as evidncias apontam para a explicao de que experincias de vida repetidas afetam a predisposio gentica a determinadas manifestaes e atualmente se acredita que mesmo geraes passadas podem influenciar a forma como um indivduo responder a um estmulo em geraes futuras67. A epigentica o estudo de como o meio ambiente pode afetar o genoma, atravs da expresso do gene do indivduo durante sua vida e de seus descendentes, sem afetar a sua sequncia de DNA. Isso inclui a metilao do DNA, densidade e modificaes ps-translacionais das histonas e mecanismos baseados no RNA68. O termo epigentica surge proposto por Conrad H. Waddington69,70 e por ele definido como o processo pelo qual o gentipo faz desenvolver o fentipo71,72. A epigentica dividida em molecular (biolgica) e molar (comportamental)67. A integrao no estudo desses dois modelos vai nos propiciar o entendimento das doenas de adaptao e suas interaes. Em relao resposta ao estresse e epigentica contextodependente, existem dados que revelam que, dependendo do tipo de ateno que a criana recebe de sua me, isso ir modular o tipo de reao ao estresse tardiamente em sua vida. Esse efeito maternal pode atravessar geraes, mas isso depende fortemente das experincias vividas pela criana com sua me nas primeiras semanas de vida73. A epigentica surge como um crescente e poderoso paradigma para o entendimento de doenas complexas no-Mendelianas. Por exemplo, ela proporciona uma nova perspectiva no entendimento de como a expresso gnica perturbada em doenas cardiovasculares prevalentes que se caracterizam por disfuno endotelial74,75. No caso da hipertenso e estresse temos a clara inter-relao entre os tipos epigenticos molecular e comportamental; os pacientes podem j apresentar alteraes no imprint epigentico e este passa a agir diferente da forma fisiolgica esperada para a situao, quando exposto a alteraes comportamentais. Poder se transmitir para geraes futuras, devido modificao no processo epigenmico j ter sido

incorporada, podendo assim se manifestar nos descendentes sem necessidade de reexposio. Com o crescimento da exposio da populao em geral a agentes estressores, podemos sugerir que o entendimento da epigentica no processo estresse-hipertenso passa a ser de fundamental importncia, e devemos nos dedicar mais intensamente ao desenho de pesquisas voltadas para o aprofundamento do entendimento desse assunto, ainda bastante inexplorado pelos cientistas. No devemos esquecer que: Mudanas de comportamento criam novas variantes, nas quais atua a seleo natural76.

Abordagem do estresse como fator de risco para hipertenso


Devemos entender que nem todo agente estressor se expressa organicamente da mesma maneira ou com a mesma intensidade de manifestaes. No podemos ter a pretenso de estudar todos eles como se fossem um nico modelo, pois se o fizermos assim, utilizando uma analogia, podemos estar comparando mas com laranjas, ambas so frutas, mas com caractersticas e propriedades diferentes. Temos alguns modelos de estressores estudados de uma maneira mais sistemtica, como o estresse do trabalho (modelo de Karasek). Vamos nos deter em entender as caractersticas que envolvem o gerenciamento do estresse do trabalho, provavelmente o mais prevalente em nosso meio. O estresse do trabalho estudado pelo modelo de Karasek do tipo demandacontrole, e atravs da relao dessas duas foras temos o pior cenrio quando o empregado no tem nenhum controle (deciso) e tem uma elevada demanda e o melhor cenrio quando tem o maior controle (deciso) e pouca demanda77. A metanlise de Lima Jr. (figura 4)78 evidenciou que existe uma relao positiva e significativa entre o estresse do trabalho no modelo de Karasek (figura 3) e hipertenso arterial.

Demanda Psicolgica Baixa Capacidade de deciso Alta

Alta

Baixa Tenso

Ativo

Baixa

Passivo

Alta Tenso

Figura 3
Modelo esquemtico do modelo de Karasek estresse do trabalho.

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Figura 4
Metanlise estresse de trabalho e hipertenso.

Esse estudo, no entanto, evidenciou que existe um fator nolevado em conta, em sua dimenso, no modelo de Karasek, que o apoio social, muito importante no desenvolvimento de mecanismos reguladores do estresse; para tanto proposto um modelo esquemtico levando em conta esse outro fator, transformando um modelo bidimensional em um tridimensional (figura 5). O suporte social um dos recursos de resistncia ao estresse mais profundamente estudado79. O suporte social definido como um recurso desenvolvido pelas relaes interpessoais, com o objetivo de compartilhar experincias e emoes80. Existem dois modelos dominantes de apoio social: 1. modelo de efeito principal e 2. modelo tampo. O modelo de efeito principal est embasado no conceito de largas redes sociais, as quais promovem experincias positivas e um sentido que previsvel e estvel. Isto est centrado nos relacionamentos sociais e nas redes sociais. O modelo tampo se refere a recursos interpessoais que protegem contra os efeitos negativos do estresse, pela criao de significados especficos aos eventos estressores. Este ltimo modelo est focado em um tipo de apoio funcional bem mais que no estrutural80. Dados prospectivos do estudo de Framingham mostraram que mulheres que trabalhavam sem o apoio do supervisor eram mais predispostas a desenvolver doena coronariana do que aquelas que tinham uma superviso que as apoiava81. Outro estudo demonstra que a qualidade de apoio social recebida pelo empregado, de seu supervisor, estava associada a nveis pressricos mais baixos82.
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Figura 5
Modelo esquemtico tridimensional do estresse do trabalho.

A questo do estresse como um fator de risco para doenas complexa e frequentemente considerada multifatorial. A simples exposio a estressores no motivo suficiente para o desenvolvimento de doenas, o indivduo tem que se mostrar vulnervel a um determinado estressor83,84. O comportamento inadequado de enfrentamento aos estressores sugerido como contribuinte para esta vulnerabilidade85,86; isso a prpria histria de vida da pessoa, bem como seu perfil comportamental do momento. Existe uma linha de pensamento que levanta a hiptese de que o risco de desenvolver doenas maior nos grupos que apresentam baixo apoio

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social87,88. Para melhor entendermos o processo estresse-doena, devemos desenvolver estudos que levem em conta no somente a exposio aos agentes estressores, mas tambm a disponibilidade, por parte do indivduo, de recursos para o enfrentamento das demandas estressantes89. Estudar o estresse um grande desafio, porque essa uma resposta normal do ser humano e um importante mecanismo fisiolgico para manter a vida. Podemos afirmar que o estresse um evento multifatorial, sendo considerados fatores constituintes90 o meio ambiente; o meio psicolgico do indivduo neste ltimo inclumos a personalidade, humor e experincias prvias; a capacidade de percepo do estressor; a suscetibilidade psicolgica ao estresse e a resposta ao estresse. Esses fatores tm um papel determinante nas reaes ao estresse. Podemos comparar o estresse ao caos, que por definio um sistema do qual no conhecemos ainda a ordem. Utilizando o processo do pensamento cartesiano, podemos separar e ordenar de maneira sistemtica um grande nmero de fatores relacionados ao estresse e buscar, atravs da lgica matemtica (se fosse possvel), uma soluo menos catica para o entendimento desse problema; assim sendo podemos sugerir o desenvolvimento de uma equao que poder assim ser representada: S = estresse d = demanda c = capacidade de controle r = recompensa h = apoio social k = cooperao = crenas dp = demanda psicolgica dl = demanda de trabalho S= dp x d l (cj x hj x k) + (rj) he = apoio social externo hi = apoio social interno cd = controle de deciso ci = controle de informao rd = recompensa direta ri = recompensa indireta rs = recompensa social re = recompensa empresarial = personalidade (A/B) xx

incluindo a hipertenso arterial, tais como estressores do meio ambiente91,92, resposta ao estresse93,94 e estresse como processo95,96. Por alguns anos tem-se suspeitado que o estresse mental, ou uma inadequada relao entre o indivduo e seu meio ambiente, pode ter um papel fundamental no desenvolvimento da hipertenso. Embora todos considerem saber o que o estresse, no tem sido tarefa fcil buscar sua definio, sua medida90, ou ainda o seu papel na fisiopatologia da elevao da presso arterial de maneira sustentada. Esse desafio permanece posto e muitas vezes menosprezado como um fator de risco importante e talvez isto nos seja cobrado muito caro num futuro. Ns podemos especular que a evoluo biolgica do ser humano tem sido mais lenta que a modernizao social, em seu sentido mais amplo ento, a partir desta premissa, podemos inferir que nossa capacidade de adaptao no a adequada para as demandas do meio ambiente atual, e que a exausto dos mecanismos de enfrentamento ao estresse pode ser o fator decisivo pelo qual desenvolvemos uma grave doena, a qual poderamos denominar de: Doena Hipertensiva de Adaptao.

O estresse uma reao natural do ser humano, responsvel pela sua homeostase e consequente sobrevivncia. As reaes desencadeadas pelos estressores so estereotipadas, independendo do agente. A cascata de eventos neuroendcrinos, advindos de uma reao estressante, extremamente complexa, e aparentemente segue vias semelhantes s responsveis pela fisiopatologia da hipertenso arterial. A epigentica pode nos permitir entender boa parte do processo de estruturao fenotpica do processo patolgico estresse-hipertenso. Precisamos entender esta como mais uma doena de adaptao: doena hipertensiva de adaptao. Se no atuarmos nesse fator de risco, ele poder se tornar um dos mais importantes num futuro prximo, dado o estilo de vida moderno (altamente competitivo) que as pessoas adotaram. No podemos suprimir o estresse de nossas vidas. O apoio social aparece como uma promissora abordagem de gerenciamento desse fator de risco.

Quando reconhecemos a importncia de estudarmos a interao desse conjunto de fatores, que nos indica a resposta ao estresse, podemos entender a complexidade que representa estudar as doenas relacionadas ao estresse, especialmente quando associamos doenas tambm multifatoriais como o caso da hipertenso arterial. Na literatura podemos encontrar evidncias que apoiam a relao de diferentes estressores e as doenas cardiovasculares,

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CASO CLNICO

Discusso de caso clnico: crise hipertensiva, hipertenso resistente e transtorno de ansiedade por hiperaldosteronismo primrio
Hypertensive crisis, resistant hypertension and anxiety disorder caused by primary aldosteronism
Cibele Isaac Saad Rodrigues
Professora Titular da Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Cincias Mdicas e da Sade, campus Sorocaba PUC-SP , Doutora em Nefrologia pela Universidade Federal de So Paulo UNIFESP/EPM, Coordenadora do Departamento de Hipertenso da SBN

Rodrigo Saad Rodrigues


Acadmico do Curso Mdico da Faculdade de Cincias Mdicas e da Sade, campus Sorocaba PUC-SP

Ronaldo DAvila
Professor Assistente-Doutor da Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Cincias Mdicas e da Sade, campus Sorocaba PUC-SP Mestre e Doutor pela Universidade Federal de So Paulo UNIFESP/EPM ,

Enio Marcio Maia Guerra


Auxiliar de Ensino da Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Cincias Mdicas e da Sade, campus Sorocaba PUC-SP , Mestre em Educao pela UNISO

Ricardo Augusto de Miranda Cadaval


Professor Titular da Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Cincias Mdicas e da Sade, campus Sorocaba PUC-SP , Mestre e Doutor pela Universidade Federal de So Paulo UNIFESP/EPM

Fernando Antonio Almeida


Professor Titular da Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Cincias Mdicas e da Sade, campus Sorocaba PUC-SP , Doutor em Nefrologia pela Universidade Federal de So Paulo UNIFESP/EPM

Resumo
Trata-se de caso clnico de paciente portador de HA resistente, secundria a hiperaldosteronismo primrio por adenoma de suprarrenal esquerdo produtor de aldosterona, sem hipopotassemia, com sndrome metablica inicial e manifestao por crises hipertensivas e transtorno de ansiedade. Apresentou boa evoluo clnica com a resseco laparoscpica do tumor, estando logo aps a cirurgia, e mesmo atualmente, normotenso sem qualquer uso de anti-hipertensivos. Aspectos da prevalncia, do diagnstico e do tratamento de hiperaldosteronismo primrio so abordados, enfatizando-se que a suspeio de causa secundria deve ser realizada em casos de refratariedade ao tratamento. Ainda que na ausncia de hipocalemia, o hiperaldosteronismo primrio precisa ser rastreado por meio da relao aldosterona/renina. A adrenalectomia laparoscpica constitui-se em grande avano nas doenas adrenais unilaterais. Palavras-chave Crise hipertensiva, hipertenso resistente, transtorno de ansiedade, hipertenso arterial secundria, hiperaldosteronismo primrio, adenoma de suprarrenal. No h conflito de interesses para este artigo.

Abstract
We described the clinical course of a patient with resistant hypertension secondary to primary aldosteronism caused by left adrenal aldosterone producing adenoma, with clinical presentation of metabolic syndrome, no hypokalemia and early manifestation of hypertensive crisis and generalized anxiety disorder. The patient became normotensive after laparoscopic adrenalectomy with no further use of antihypertensive drugs. Major aspects of the prevalence, diagnosis and treatment of primary aldosteronism are discussed, emphasizing that doctors have to increase efforts at case-finding. A secondary cause should be considered in resistant hypertension and, even in the absence of hypokalemia, primary hyperaldosteronism must be screened by plasma aldosterone/plasma renin activity ratio. The development of laparoscopic adrenalectomy has been a great advance for patients with unilateral adrenal disease. Key words Hypertensive crisis, resistant hypertension, anxiety disorder, secondary hypertension, primary aldosteronism, adrenal adenoma.

Endereo para correspondncia: Faculdade de Cincias Mdicas e da Sade, campus Sorocaba PUC-SP Praa Dr. Jos Ermrio de Moraes, 290 18030-230 Sorocaba SP. Email: cibele.sr@gmail.com

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CASO CLNICO

Identificao
L.A.V., 45 anos, do sexo masculino, de cor branca, casado, mdico, natural de Cndido Mota (SP) e procedente de Sorocaba (SP).

Antecedentes pessoais
HA conhecida desde setembro de 2007, doenas comuns na infncia, nefrolitase h seis anos, apendicectomia h trinta anos, rinoplastia h vinte anos, fissura anal e diverticulose em agosto de 2008.

Queixa principal
Episdios de crise hipertensiva h um ano e seis meses.

Antecedentes familiares
Me viva com neoplasia de partida, pai falecido aos 63 anos com diagnstico de neoplasia gstrica, irmo hipertenso com 59 anos, irm de 54 anos com sequela de encefalite.

Histria clnica
Sem nada antes apresentar, o paciente refere que no dia 7 de setembro de 2007, ao entrar em cirurgia, sentiu-se mal, com cefaleia frontotemporal bilateral, de forte intensidade, sem outros sintomas. Aferiu a sua presso arterial (PA) e obteve o valor de 180 x 120 mmHg. Relata, at ento, ser normotenso e assintomtico. Procurou um cardiologista, que confirmou hipertenso arterial (HA) em duas outras oportunidades, iniciando tratamento com mudanas no estilo de vida (MEV) e inibidor da enzima de converso da angiotensina (IECA). Solicitou rotina laboratorial mnima para HA (sic), que resultou normal. Nove dias depois, acordou de madrugada com sensao de morte, mal-estar, taquicardia (130 bpm) e ansiedade. Foi ao pronto-socorro, onde a medida da PA resultou 230 x 130 mmHg. Foi medicado com captopril VO e benzodiazepnico IV, permanecendo em observao por seis horas, recebendo alta hospitalar depois. Retornou ao cardiologista para investigao, e o mesmo solicitou exames laboratoriais bioqumicos, monitorizao ambulatorial da PA, ultrassonografia renal e de vias urinrias, com doppler de artrias renais e dosagem de metanefrinas urinrias. Nessa oportunidade, associou hidroclorotiazida 12,5 mg/dia e atenolol 50 mg/dia, obtendo bom controle pressrico. Em agosto de 2008 retornou ao cardiologista para avaliao rotineira, trazendo exames laboratoriais normais e queixando-se de sangramento anal por fissura, investigada por colonoscopia, que mostrou presena de divertculos. A partir dessa consulta o paciente passou a apresentar labilidade pressrica e crises de ansiedade. Em outubro do mesmo ano, o paciente refere ter apresentado crises de angstia, acompanhadas de sudorese nucal e perilabial intensa, mal-estar, sensao de taquicardia, insnia, cefaleia pouco frequente, tonturas, escotomas espordicos e aumentos da PA chegando a 200 x 100 mmHg, mesmo com uso regular de trs drogas. A dosagem do atenolol foi aumentada para 100 mg/dia por um colega, no corredor do hospital. S ento procurou-nos para seguimento.

Hbitos e vcios
No fuma, bebe vinho socialmente, nunca utilizou drogas ilcitas, est fazendo atividade fsica regular e dieta hipossdica e hipocalrica desde o diagnstico de HA. Anteriormente era sedentrio e no fazia dieta.

Exame fsico
Paciente longilneo, bom estado geral, orientado, mucosas coradas, hidratadas, eupneico, afebril. Tireoide normal palpao. Aparelho cardiovascular: pulsos perifricos e carotdeos palpveis e simtricos bilateralmente. ctus palpvel no 5o EICE, na LHCE, duas polpas digitais. Corao rtmico, sem sopros. Ausncia de estase jugular pulstil. Presso arterial aferida na posio sentada em membro superior direito, com manguito apropriado: 162 x 102 mmHg. Frequncia cardaca = 66 bpm. Peso = 85 kg. Altura = 185 cm. IMC = 24,8 kg/m. Circunferncia abdominal = 92 cm. Peso anterior = 94 kg. IMC anterior = 27,5 kg/m. Aparelho respiratrio: pulmes limpos. Abdome: flcido, globoso, indolor palpao, sem visceromegalias, sem sopros. Membros inferiores: sem edemas. Fundoscopia: K.W. I.

Interrogatrio complementar
Epistaxes desde o diagnstico de HA, edema vespertino discreto e cansao nos membros inferiores, sem alteraes urinrias.
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DISCUSSO DE CASO CLNICO: CRISE HIPERTENSIVA, HIPERTENSO RESISTENTE E TRANSTORNO DE ANSIEDADE POR HIPERALDOSTERONISMO PRIMRIO

Exames laboratoriais bioqumicos e hormonais realizados em 2007 e dezembro de 2008: 2007 Hematcrito Hemoglobina Colesterol total HDL Triglicrides Glicemia cido rico Creatinina Ureia Potssio Sdio Urina I TSH us 49% 16,8 g/dL 197 mg/dL 37 mg/dL 182 mg/dL 104 mg/dL 6,4 mg/dL 0,9 mg/dL 36 mg/dL 4,0 mEq/L 139 mEq/L Normal 1,85 UI/mL Dez/2008 52% 17,1 g/dL 203 mg/dL 34 mg/dL 160 mg/dL 105 mg/dL 6,4 mg/dL 1,0 mg/dL 30 mg/dL 3,7 mEq/L 139 mEq/L Normal 1,75 UI/mL

Exames hormonais (dezembro de 2008):


Aldosterona = 16,4 ng/dL. Repetida em janeiro = 34 ng/dL. Renina = < 0,4 ng/mL/h (repetida em janeiro). Relao aldosterona/renina = 41 e 85 em janeiro. 18 OH corticosterona = 20 ng/dL (4 a 37 ng/dL). Metanefrinas: 348 ug/24h e normetanefrinas = 391 ug/24h, total = 739 ug/24h (90 a 690 ug/24h). > 1.300 ug/24h so sugestivos de feocromocitoma. Catecolaminas plasmticas: NE = 293 pg/mL (112 a 658), E = 98 pg/mL (< 50) e DOPA < 10 pg/mL (< 10). Catecolaminas urinrias: NE = 102 ug/24h (15 a 80), E = 12 ug/24h (at 20) e DOPA = 264 ug/24h (965 a 400).

Exames de imagem
Ecocardiograma: normal, F.E. = 79%, septo interventricular e parede posterior = 10 mm. Doppler: sem alteraes significativas. Radiografia de trax: sem alteraes pleuropulmonares. Eletrocardiograma: ritmo sinusal com FC = 58 bpm, eixo do QRS = 30, traado compatvel com a normalidade. Ver figura 1.

Figura 1
Eletrocardiograma.

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CASO CLNICO
MAPA: Comportamento anormal das presses sistlicas e diastlicas nas 24h, mesmo em uso de medicao hipotensora. Ver figura 2. US renal e de vias urinrias com doppler: sem alteraes. Tomografia computadorizada de abdome: presena de imagem bem delimitada compatvel com tumor de adrenal E, medindo cerca de 1,0 x 1,0 cm. Ver figuras 3 e 4, nos locais da imagem apontados pelas setas.

Figura 2
Monitorizao ambulatorial da presso arterial (MAPA).

Figuras 3 e 4
Tomografia computadorizada de abdome.

Tratamento
MEV, olmesartana 40 mg/dia, hidroclorotiazida 12,5 mg/dia, atenolol 100 mg/dia, atorvastatina 10 mg/dia. Aps suspeita diagnstica foi introduzida espironolactona 50 mg/dia, sendo posteriormente aumentada para 100 e 200 mg/dia.

(0,6 ng/mL/h) = 5,5; repetida com valores semelhantes em maro. Continua ansioso. Diagnstico de transtorno de ansiedade.

Discusso
Podemos afirmar que o paciente L.A.V. era portador de hipertenso arterial resistente, que, segundo os critrios estabelecidos pelos Guidelines da American Heart Association1, definida como presso arterial que permanece acima da meta pressrica, apesar da utilizao de trs agentes antihipertensivos de diferentes classes teraputicas, em doses timas, sendo idealmente uma das drogas um diurtico. A nova conceituao prev que mesmo indivduos com PA controlada com quatro ou mais anti-hipertensivos sejam tambm considerados hipertensos resistentes1. Nesse grupo de pacientes devemos buscar sempre aqueles que possam ter uma causa reversvel de hipertenso arterial. Identifica-se

Evoluo
Realizado diagnstico foi indicada adrenalectomia laparoscpica para retirada de tumor em suprarrenal esquerda, cujo resultado anatomopatolgico foi: suprarrenal esquerda pesando 10 g, medindo 7,0 x 1,5 x 1,2 cm; adenoma central produtor de aldosterona (APA) no-invasivo de 1,0 cm x 1,0 cm, grau nuclear baixo, ndice mittico zero, > 95% de clulas claras, sem necrose. Boa evoluo no ps-operatrio, sem drogas anti-hipertensivas, PA controlada. Relao aldosterona (3,3 ng/dL)/renina
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DISCUSSO DE CASO CLNICO: CRISE HIPERTENSIVA, HIPERTENSO RESISTENTE E TRANSTORNO DE ANSIEDADE POR HIPERALDOSTERONISMO PRIMRIO

tambm que, a princpio, o diagnstico de sndrome metablica era apropriado, considerando-se quaisquer dos critrios utilizados nas classificaes disponveis em nvel nacional2 e internacional36. As definies atuais de sndrome metablica so teis e prticas, embora no-consensuais, permitindo a identificao de indivduos sob risco duas a trs vezes maior de desenvolver diabetes melito tipo 2, doena aterosclertica e morte cardiovascular. Segundo o captulo 2 das VI Diretrizes Brasileiras de Hipertenso Arterial7, o paciente L.A.V. apresentava hipertenso arterial estgio 3 acompanhada dos seguintes fatores de risco cardiovascular: dislipidemia, glicemia de jejum alterada e circunferncia da cintura aumentada. Seu quadro clnico tambm era compatvel com crise hipertensiva, no caso, caracterizada por urgncia, j que apresentou aumento abrupto e sintomtico da PA, sem apresentar descompensao crtica de rgos-alvo, com risco iminente de morte8. Ao procurar o pronto-socorro, o colega que o atendeu optou pelo uso de captopril via oral e benzodiazepnico intravenoso, este ltimo possivelmente com a finalidade de diminuir a evidente ansiedade. Chama a ateno o fato de o paciente ignorar ser hipertenso anteriormente e a primeira manifestao ser a de crises hipertensivas de repetio com necessidade de associao de drogas, incluindo um diurtico tiazdico. Posteriormente, j com o diagnstico confirmado, necessitou de doses progressivas de espironolactona para obteno de controle pressrico, que lhe trouxeram como efeito indesejvel ginecomastia dolorosa. Essa apresentao incomum poderia ser explicada por uma doena subjacente que justificasse o quadro clnico. Certamente, deveria-se pensar em pseudorresistncia, o que foi afastado. Feocromocitoma, embora represente causa rara de HA seria outra tima hiptese diagnstica, j que ele apresentava variabilidade pressrica associada trade de sua suspeio, composta por cefaleia, sudorese e taquicardia especialmente durante as crises. Ocorre que os exames laboratoriais (metanefrinas e catecolaminas) e de imagem (TC) foram negativos9. Recentes estudos indicam que o hiperaldosteronismo doena muito mais comum do que se pensava outrora10, respondendo por 6,1% em 600 pacientes estudados por Mosso e colaboradores11. Neste estudo, a prevalncia chegou a 13% nos hipertensos graves (PA > 180/110 mmHg) e, de modo interessante e consistente, a maioria no apresentava hipopotassemia. Estudos subsequentes em clnicas especializadas de diferentes continentes confirmaram que a prevalncia de hiperaldosteronismo alta e chega a 23%1, quando se utiliza de rotina a relao aldosterona/renina como teste de screening, com valor suspeito para hiperaldosteronismo > 30. As recomendaes para a coleta adequada dos hormnios esto descritas no Clinical Practice Guideline da Endocrine Society12. Exames confirmatrios adicionais devem ser realizados antes da deciso teraputica. Testes de supresso com sobrecarga de sdio intravenosa

de 500 mL de soro fisiolgico infundido em 4 horas, ou a administrao de fludrocortisona na dose de 0,1 mg por via oral de 6/6h por trs dias, ou ainda sobrecarga oral de sdio (6 a 10 g) podem ser teis. Revelam-se positivos quando a aldosterona plasmtica for > 5 a 10 ng/dL e/ou a aldosterona urinria > 10 a 14 ng/dL. Lembrar que necessrio retirar os hipotensores, desde que o benefcio se mostre superior ao risco, podendo ser mantidos ou introduzidos em substituio os seguintes frmacos: verapamil, hidralazina, prazosina e/ou metildopa. A tomografia computadorizada (TC) de suprarrenais o exame de imagem mais sensvel e mandatrio na distino entre comprometimentos uni ou bilaterais. Ressalte-se que a ressonncia nuclear magntica mais cara e, neste caso, apresenta menor resoluo espacial, no distinguindo incidentalomas de microadenomas12. O cateterismo venoso seletivo das adrenais com coleta de aldosterona e cortisol, por radiologista experiente, costuma mostrar lateralizao no lado comprometido, complementando o diagnstico de forma acurada13. No paciente L.A.V. no restaram dvidas, aps a realizao da relao aldosterona/renina (41 e 85), de que estvamos diante de forte suspeita de adenoma de suprarrenal produtor de aldosterona (APA), confirmada posteriormente pela TC. Levando-se em conta a boa resposta pressrica com o uso de espironolactona, optou-se pela no-realizao de testes adicionais e pelo encaminhamento para adrenalectomia laparoscpica esquerda, que foi curativa em relao hipertenso e normalizao da relao aldosterona/renina. Mesmo aps o procedimento cirrgico, o paciente mantevese ansioso e foi encaminhado ao psiquiatra para acompanhamento. Curiosamente, o diagnstico de transtorno de ansiedade era esperado porque a ocorrncia desse tipo de doena muito mais prevalente em pacientes portadores de aldosteronismo primrio do que na populao em geral, sendo que essa associao tambm foi comprovada em estudos experimentais prvios14. Atualmente est sentindo-se bem melhor com o uso de antidepressivo e tratamento psicoterpico. Em resumo, trata-se de um paciente portador de HA resistente, secundria a hiperaldosteronismo primrio por adenoma de suprarrenal produtor de aldosterona, sem hipopotassemia, com sndrome metablica inicial e manifestao por crises hipertensivas e transtorno de ansiedade. Apresentou boa evoluo clnica com a resseco laparoscpica do tumor, normalizando a PA sem qualquer uso de anti-hipertensivos. Esse caso nos mostra que a histria e o exame clnicos so fundamentais, quer com pacientes mdicos ou no. So eles os balizadores das condutas diagnsticas e teraputicas a serem tomadas. A suspeio de causa secundria deve ser pensada em casos de refratariedade ao tratamento e, ainda que na ausncia de hipocalemia, o hiperaldosteronismo primrio deve ser rastreado por meio da relao aldosterona/renina.

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CASO CLNICO
Referncias
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ENFERMAGEM

Aderncia teraputica
Therapeutic compliance
Hercules Ferreira Ribeiro Mestre em Nefrologia Disciplina de Nefrologia Universidade Federal de So Paulo UNIFESP/EPM, Enfermeiro do Hospital Geral do Graja UTI neonatal Frida Liane Plavnik Mestre e Doutora em Nefrologia Universidade Federal de So Paulo UNIFESP/EPM Nrcia Elisa Bellucci Kohlmann Mestre em Nefrologia Universidade Federal de So Paulo UNIFESP/EPM, Coordenadora do Departamento de Enfermagem da Sociedade Brasileira de Hipertenso

Resumo
A falta de aderncia do paciente ao tratamento da hipertenso arterial continua sendo um importante desafio para os profissionais que trabalham nessa rea. O controle inadequado da presso arterial acarreta aumento no s nos custos como tambm nos riscos de eventos cardiovasculares. Provavelmente o fator responsvel mais importante por um controle reduzido da presso seja a baixa aderncia do paciente ao tratamento medicamentoso. Vrios estudos foram feitos para avaliar quais problemas influenciam na menor aderncia ao tratamento medicamentoso, mas talvez o prprio desconhecimento dos riscos da doena e suas consequncias precisem ser mais trabalhados.

Abstract
Non-compliance to hypertension treatment remains an important challenge for healthcare professionals. The inadequate blood pressure control leads to an increase in public health costs as well as in the risk of cardiovascular events. Probably the most important factor for a reduced pressure control is the low compliance to drug treatment. Several studies have evaluated which problems affect this low compliance, however, inadequate awareness of diseases risk and its consequences need to be further studied.

Key words Compliance, high blood pressure, therapeutic approach, anti-hypertensive agents.

Palavras-chave Aderncia, hipertenso arterial, teraputica, anti-hipertensivos.

Endereo para correspondncia: Rua Leandro Dupret, 365 Vila Clementino 04025-011 So Paulo SP Tel: (11) 5904-0400 narcia@hrim.com.br

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ENFERMAGEM
O principal objetivo do tratamento da hipertenso reduzir a incidncia de eventos cardiovasculares. Na populao de pacientes hipertensos, apenas 59% recebem tratamento regular e, mais importante, cerca de 31% a 34% desses alcanam o controle adequado da presso arterial1,2. Os pacientes com hipertenso tm um aumento nas taxas de eventos coronarianos, acidente vascular enceflico, doena renal em fase final, e insuficincia cardaca3,4. Assim, a concomitncia dos fatores de risco associados hipertenso suporta a importncia da aderncia ao tratamento crnico da hipertenso. Os agentes anti-hipertensivos, por sua vez, j demonstraram reduo no risco de eventos cardiovasculares, com subsequente reduo na morbidade e mortalidade cardiovascular5,6. Parte dessa falta de controle, no entanto, deve-se no-aderncia ao tratamento e, assim, importante uma ao mais efetiva nos fatores que interferem na no-aderncia para prevenir, alm da mortalidade cardiovascular, uma srie de efeitos adversos, como hospitalizao por causas cardiovasculares, procedimentos de revascularizao7, dilise, e o alto custo associado8. As evidncias demonstram que o controle da presso alta pode ser alcanado, em muitos pacientes, com duas ou mais medicaes9,10. A no-aderncia um importante fator de risco, mas muitas vezes no reconhecida pela populao, e se o paciente no tomar regularmente a medicao prescrita para atenuar a doena cardiovascular, os ganhos em potencial da teraputica no existiro. Barreiras adeso ao medicamento so multifatoriais, e incluem regimes complexos de medicao e fatores de convenincia, como, por exemplo: a frequncia das dosagens, fatores comportamentais, isso aliado ao tratamento de outras doenas assintomticas11. vados em considerao, quando se refere adeso, alm do sexo14, como efeitos adversos e tolerabilidade da droga1517 e o custo, que para o paciente pode ser um fator relevante1820. Lessa e Fonseca21 avaliaram 200 pacientes em um estudo transversal, comparando diferenas raciais no controle da hipertenso arterial e adeso ao tratamento, e constataram que apenas 11% aderiram ao tratamento; a no-adeso em brancos foi de 10,7%; em pardos 22,0%, e em negros, 24,7%. No trabalho feito por Gehi et al., que avaliou prospectivamente o risco de desenvolver eventos cardiovasculares associados ao abandono de medicao atravs do autorrelato de 1.015 pacientes com doena coronariana estabelecida, os participantes, em uma nica questo, respondiam: No ms passado, quantas vezes voc tomou sua medicao como o seu mdico receitou?. Os eventos cardiovasculares (como morte por doena coronariana, infarto do miocrdio ou acidente vascular cerebral) foram avaliados durante 3,9 anos de acompanhamento. Identificou-se que participantes no-aderentes foram mais propensos que os participantes aderentes a desenvolver eventos cardiovasculares durante o seguimento (22,9% vs. 13,8%)22.

Fatores de aderncia relacionados ao nmero de medicaes, horrio da tomada e/ou doses dirias
Uma metanlise de Iskedjian et al.23 demonstrou que a mdia da aderncia para as drogas anti-hipertensivas era significativamente maior para quem tomava dose nica, em comparao com os que tomavam mais do que uma dose (91,4% vs. 83,2%, p < 0,001)23. Haynes et al. avaliaram diversas estratgias para promover a adeso do paciente medicao anti-hipertensiva. Os esforos para minimizar os efeitos adversos das drogas, a simplificao dos regimes teraputicos, as intervenes para melhorar a motivao dos pacientes e as abordagens como educao do paciente, conforme demonstrado em recente reviso no Cochrane Collaboration, levaram concluso de que as intervenes mais eficazes so complexas, incluindo combinaes de estratgias individuais24. Um aspecto de grande importncia sobre a adeso do paciente ao tratamento est relacionado ao nmero de tomadas dirias da medicao. Diversos estudos tm demonstrado que o nmero de tomadas dirias exerce forte impacto na adeso ao tratamento, que se reduz de forma drstica quando a administrao de duas ou trs doses ao dia. A eficcia dos dispositivos eletrnicos sobre a adeso tambm foi investigada por Claxton et al.25, que revisaram estudos em que a medida da aderncia foi avaliada por meio de monitoramento eletrnico e no baseada apenas na informao passada pelo paciente. Os autores verificaram que quanto maior o nmero de doses dirias de um medicamento, menor era a taxa de adeso do paciente ao tratamento. Assim, para regimes teraputicos com uma dose diria a taxa de adeso foi de 79% e reduziu-se progressivamente para 69%,

Fatores de aderncia relacionados a idade, sexo e etnia


Estudos sobre adeso examinaram o efeito de diferentes fatores, como idade, etnia, sexo e fatores externos, tais como classe das drogas, o tipo de efeitos adversos e custos dos medicamentos12. O efeito da idade em estudos realizados com pacientes idosos (> 65 anos) mostrou que apenas 20% desses pacientes apresentam aderncia ao tratamento. Um estudo feito por Monane et al. mostrou que idade mais avanada (75 a 84 anos, quando comparados com pacientes com idade entre 65 a 74 anos) e raa branca esto associadas com melhor adeso ao tratamento. Pacientes mais idosos esto mais motivados a aderir, devido gravidade da doena, e os mais idosos mais ainda, por terem um cuidador em casa que lhes administra as medicaes. Diferenas de nvel educacional, acesso s vias de comunicao e possibilidade de ter um cuidador podem tambm explicar os achados para raa neste estudo13. Vrios outros fatores envolvidos so leJULHO / SETEMBRO 2010

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ADERNCIA TERAPUTICA

Tabela 1 Nmero de doses e taxa de adeso Nmero de doses dirias 1 dose 2 doses 3 doses 4 doses Nmero de estudos que avaliaram a frequncia das doses 29 32 13 11 Taxa de adeso (%) 79 69 65 51 Intervalo de variao da taxa de adeso 35 97 38 90 40 91 33 81

Tabela 2 Intervalo entre as doses e taxa de adeso Nmero de estudos que avaliaram a frequncia dos intervalos das doses 4 6 3 1 Intervalo de variao da taxa de adeso 27 89 22 79 40 55 --------

Frequncia de intervalos 1 dose / 24hs 1 dose / 12hs 1 dose / 8hs 1 dose / 6hs

Taxa de adeso (%) 74 58 46 40

65% e 51% nos regimes com duas, trs ou at quatro doses dirias respectivamente (tabela 1). O autor tambm avaliou nesse estudo a adeso do paciente com relao ao correto cumprimento do intervalo de tempo entre as tomadas. Os autores observaram que quanto maior a frequncia de intervalos de tempo para a ingesto do medicamento, menor a adeso do paciente. Para medicamentos a serem ingeridos a cada 24 horas a taxa de adeso foi de 74%, declinou para 58% quando a ingesto era a cada 12 horas, para 46% para regimes a cada 8 horas e para apenas 40% quando os medicamentos foram prescritos para serem ingeridos a cada 6 horas (tabela 2). Identificou-se, assim, que a simplificao do regime teraputico pareceu melhorar a adeso do paciente26 e, quando possvel, a reduo na frequncia da dose pode oferecer resultados de sade e benefcios de custo para os pacientes27.

Mtodos propostos para melhorar a aderncia


Vrios questionrios foram desenvolvidos com o objetivo de averiguar a adeso medicao anti-hipertensiva2830. Giuffrida et al., revisando 11 estudos clnicos randomizados, nos quais os pacientes foram remunerados em dinheiro ou recebiam bonificaes como presentes ou vales pela adeso, verificaram que os resultados mostraram uma melhora da aderncia em dez dos 11 estudos31. Os autores argumentaram que os incentivos podem ser rentveis, se os benefcios substanciais acumularem, no s para o paciente, mas tambm para a sociedade em geral. Van Eijken et al. avaliaram a aderncia atravs do uso de lembretes informatizados e identificaram que estes podem ser altamente valiosos. Percebeu que um telefonema como

Tabela 3 Mtodos indiretos de medida da aderncia com a medicao Mtodo Relatrio do paciente Opinio do mdico Dirio do paciente Vantagens Fcil, indcios sobre barreira de aderncia Fcil, barato, frequentemente de alta especificidade Permite simples correlao com eventos externos e/ou efeito do remdio Fornece taxa mdia de aderncia Fcil, barato Avalia tanto a taxa mdia quanto dinmica da aderncia, no est sujeito a manipulao pelo paciente Desvantagens Reproduo limitada, superestima a taxa real de aderncia Baixa sensibilidade, superestima a aderncia total Nem sempre possvel obter a cooperao do paciente com documentao completa e consistente Trabalhoso, requer programa de computao e de centralizao dos registros e das farmcias A resposta clnica no pode ser baseada apenas na aderncia Muito caro, requer retorno pelo paciente dos frascos especiais e anlise pelo computador dos dados acumulados

Contagens de comprimidos Resposta clnica Monitorizao eletrnica da medicao

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ENFERMAGEM
Tabela 4 Mtodos indiretos de medida da aderncia medicao

Mtodo Anlise biolgica

Vantagens Permite a determinao da concentrao do medicamento

Desvantagens Anlise quantitativa nem sempre disponvel, dispendiosa, requer amostra de diferentes fluidos do organismo, pode ser afetada por fatores biolgicos Nem sempre fcil combinar o traador com index da medicao, requer amostragem de fluidos corporais (sangue e urina), medicao

Composto traador

Permite anlise semiquantitativa do estado fixo do medicamento

sistema de lembrete aumenta a aderncia medicao em idosos32. Outros revisores encontraram que a educao tambm teve efeitos positivos para o controle da presso arterial33. Schroeder et al. compararam quatro tipos de intervenes de adeso em pacientes com hipertenso, a partir de 38 estudos, e observaram que a interveno mais eficaz no era na educao, mas sim na simplificao da dosagem. A reduo do nmero de doses dirias dos medicamentos anti-hipertensivos aumentou a adeso de oito a vinte por cento34. Por outro lado, anlises mostraram a falta de consistncia em relao simplificao dos horrios e dosagens das medicaes35. As estratgias usadas para melhorar a adeso do paciente incluem a ao de uma equipe multiprofissional habilitada e capacitada para o atendimento do paciente hipertenso. A presena de enfermeiras, farmacuticos, assistentes sociais, nutricionistas, pedagogos e psiclogos desempenha um papel fundamental nesse mecanismo, sendo que a interveno atravs de ps-consulta com enfermeiras mostra-se importante na prtica para aumentar os ndices de controle da presso arterial36.

Em um artigo de reviso, Oigman37 lista os principais mtodos de avaliao de aderncia ao tratamento, suas vantagens e desvantagens, como mostram as tabelas 3 e 4.

Concluso
A no-aderncia um importante obstculo para se alcanar o controle adequado da presso arterial. Muitos fatores podem afetar potencialmente a aderncia do paciente ao regime teraputico da hipertenso. Ainda h um elevado desconhecimento sobre os riscos da doena e as suas consequncias. Muitos indivduos s tomam a medicao quando se sentem mal ou acreditam que a presso est alta, outros acreditam que esto curados, mas a grande maioria desconhece que o tratamento para o resto da vida. O apoio contnuo ao paciente essencial, assim como o envolvimento dos familiares. H consenso de que pesquisas futuras devem focalizar o uso consistente de medidas vlidas e seguras para avaliar o perfil do paciente no que se refere aderncia e ao conhecimento do problema.

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EDUCAO FSICA

Mecanismos hipotensores do exerccio fsico


Hypotensive mechanisms of physical exercise
Ivana Cinthya de Moraes da Silva
Instituto do Corao InCor, Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo, SP

Michelle Sartori
Laboratrio do Movimento Humano, Universidade So Judas Tadeu So Paulo, SP

Ktia De Angelis
Laboratrio do Movimento Humano, Universidade So Judas Tadeu So Paulo, SP

Resumo
fato que o exerccio fsico aerbico dinmico, agudo ou crnico, provoca uma diminuio da presso arterial em aproximadamente 75% das pessoas. Por isso, o exerccio fsico tem sido utilizado como uma abordagem no-farmacolgica no tratamento e na preveno da hipertenso arterial. Apesar dos efeitos do exerccio fsico resistido na presso arterial terem sido pouco investigados, estudos realizados em hipertensos evidenciam que a reduo da presso arterial ps-exerccio agudo ou crnico aerbico dinmico normalmente est associada reduo da resistncia vascular perifrica, exceto em hipertensos idosos, nos quais observouse reduo do dbito cardaco no perodo de recuperao de uma sesso de exerccios. Mecanismos neuro-humorais, vasculares e estruturais parecem contribuir para essas alteraes ps-exerccio fsico e sero abordados neste artigo.

Abstract
It is well known that acute or chronic dynamic aerobic exercise induces a decrease in arterial pressure in approximately 75% of individuals. For this reason, physical exercise has been used as a non pharmacological approach in the hypertension treatment and prevention. Although the arterial pressure effects of resistance exercise have not been well investigated, studies performed in hypertensive individuals showed that the acute or chronic aerobic exercise-induced reduction on arterial pressure was usually associated with peripheral vascular resistance decrease, except in older hypertensives subjects that presented reduction in cardiac output after an acute bout of exercise. Neurohumoral, vascular and structural mechanisms appear to contribute for these post exercise changes and will be discussed in this work.

Palavras-chave Exerccio fsico, hipertenso, atividade nervosa simptica, barorreflexo, dbito cardaco.

Key words Physical exercise, hypertension, sympathetic activity, baroreflex, cardiac output.

Endereo para correspondncia: Profa Dra. Ktia De Angelis. Ps-Graduao Stricto Sensu em Educao Fsica da Universidade So Judas Tadeu Rua Taquari, 546 03166-000 So Paulo SP E-mail: prof.kangelis@usjt.br
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MECANISMOS HIPOTENSORES DO EXERCCIO FSICO

Introduo
Considerando que a hipertenso arterial (HA) um dos principais fatores de risco para morbidade e mortalidade cardiovascular1, a busca de alternativas para o manejo dos fatores de risco e disfunes associados a essa doena torna-se cada vez mais importante. Neste aspecto, diversos estudos tm demonstrado benefcios hemodinmicos, autonmicos e metablicos induzidos pelo exerccio fsico26, sugerindo que o mesmo teria um importante papel como conduta nofarmacolgica na preveno e no tratamento da HA. Entre os benefcios, o mais importante e estudado a hipotenso ps-exerccio, definida como a reduo da presso sistlica e/ou diastlica abaixo dos nveis encontrados antes da sesso de exerccio8. A reduo da PA pode ser observada aps uma nica sesso de exerccio como tambm aps um programa de treinamento fsico2,5,6. Porm, os mecanismos envolvidos na diminuio da presso arterial aps a realizao de exerccio, agudo ou crnico, ainda so controversos. Este artigo tem por objetivo apresentar uma breve reviso sobre os mecanismos envolvidos na reduo da PA ps-exerccio tanto na normo quanto na hipertenso.

Mecanismos hipotensores do exerccio fsico agudo


Existem evidncias de que uma nica sesso de exerccio fsico promove reduo da PA2,710, que pode permanecer por at 22 horas aps a realizao do exerccio10. Considerando que a PA o produto do dbito cardaco (DC) pela resistncia vascular perifrica (RVP), a reduo da PA depois de uma nica sesso de exerccio tem sido atribuda reduo do DC10,11 ou da RVP12,13, ou at mesmo da somatria desses dois mecanismos. Essas alteraes, por sua vez, foram associadas diminuio da atividade nervosa simptica9,12,14, melhora da sensibilidade barorreflexa15,16, a mudanas na responsividade vascular1719 e reduo do volume sistlico10,20. Em um trabalho de Rondon et al. (2002)10, pacientes hipertensos idosos apresentaram diminuio da PA associada diminuio do DC aps a realizao de uma sesso de exerccio. Alm disso, alguns resultados sugerem que pode haver uma relao entre capacidade aerbica e reduo do DC ps-exerccio, j que foi demonstrado que indivduos treinados ou com maior consumo de oxignio apresentavam hipotenso ps-exerccio aerbico associada diminuio do DC20. O menor DC ps-exerccio decorrente da reduo do volume sistlico em funo da diminuio da pr-carga, j que a frequncia cardaca (FC) em muitos casos encontrase aumentada no perodo de recuperao11. Os mecanismos envolvidos na reduo da pr-carga foram muito pouco estudados nesta condio, mas podem ser decorrentes de alteraes no volume diastlico final ou da presso venosa central relacionados, por sua vez, reduo do volume plasmtico e/ou ao aumento da complacncia venosa11,19.

Entretanto, a grande maioria dos estudos em normotensos e hipertensos jovens e de meia-idade tem observado que a reduo da PA ps-exerccio est relacionada com a reduo da RVP. Floras et al. (1989)14 demonstraram reduo da PA sistlica de at 10 mmHg e reduo da atividade nervosa simptica em pacientes com PA limtrofe, submetidos a 60 minutos de exerccio. Hara e Floras (1992)13 demonstraram diminuio da PA diastlica, da PA mdia, da RVP e da resistncia vascular da panturrilha em sujeitos normotensos aps a realizao de uma nica sesso de exerccio submximo. Alm disso, em um estudo de Legramante et al. (2002)21, no qual sujeitos com hipertenso foram submetidos a uma sesso de exerccio aerbico mximo, o principal mecanismo hemodinmico para sustentar a reduo da PA aps o exerccio foi atribudo diminuio da RVP, j que no se observou nenhuma diferena no DC nem no volume sistlico. Interessantemente, um resultado que confirmou a hiptese desse estudo foi o fato de apenas dois indivduos (total de 15 sujeitos estudados) no apresentarem diminuio da RVP e consequentemente no apresentarem diminuio da PA21. De fato, quando a reduo da RVP observada no perodo ps-exerccio, tem sido associada manuteno da vasodilatao no territrio muscular ativo e inativo9,13,17,2123, com inalterao da resistncia vascular em regies como a esplncnica e renal22,24. Os mecanismos envolvidos na reduo da atividade nervosa simptica aps o exerccio agudo permanecem pouco estudados. A atividade nervosa simptica muscular reduzida no perodo aps o exerccio poderia ser evidenciada por diminuio nos nveis plasmticos de norepinefrina ou pela reduo da variabilidade da PA sistlica; todavia, esses dois parmetros no tm tido consenso nos achados da literatura. Adicionalmente, mudanas na responsividade vascular a estimuladores alfa-adrenrgicos, que podem estar ou no associados facilitao de agentes vasodilatadores musculares como NO, prostaglandinas, adenosina, histamina, entre outros, tm sido observadas aps uma nica sesso de exerccio1719. Alguns autores tm sugerido que a reduo da participao do sistema nervoso simptico mediada pela melhora da sensibilidade barorreflexa, tambm induzida pelo exerccio agudo15,16,21,25,26. Nesse aspecto, Chandler e DiCarlo (1998)27 evidenciaram que a deaferentao dos barorreceptores, atravs da desnervao sinoartica, aboliu a hipotenso psexerccio em SHR. Convertino et al. (1991)16 demonstraram que, aps serem submetidos ao exerccio mximo, sujeitos normotensos tiveram uma melhora do controle barorreflexo. Resultados semelhantes foram encontrados em pacientes hipertensos25. Porm, alguns estudos evidenciaram diminuio25,26 da sensibilidade desse reflexo, alm de reduo do ponto de ajuste dos barorreceptores ps-exerccio28. Apesar da hipotenso ps-exerccio aerbico j estar bem estabelecida na literatura, os efeitos dos exerccios resistidos na PA foram bem menos estudados, no havendo consenso se tal tipo de exerccio provoca hipotenso e quais meca-

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EDUCAO FSICA
nismos fisiolgicos seriam responsveis por esse fenmeno. Alguns estudos, no entanto, tentaram preencher esta lacuna29,30. Melo et al. (2006)29 verificaram diminuio da PA sistlica e diastlica por at dez horas ps-sesso em mulheres hipertensas em uso de captopril aps uma sesso de exerccios resistidos para membros superiores e inferiores. Os mecanismos especulados nesse trabalho para a hipotenso ps-exerccio, embora no estudados, foram uma possvel vasodilatao muscular provocada pelo acmulo de metablitos (o que caracterstico de exerccios resistidos31), provocando diminuio da RVP e/ou uma possvel reduo do volume plasmtico em funo do extravasamento deste para o lquido intersticial em funo da execuo de exerccios resistidos, induzindo diminuio do volume sistlico e do DC31. Rezk et al. (2006)30 demonstraram diminuio da PA sistlica (sesso de exerccios resistidos de alta e baixa intensidade) e diastlica (sesso de exerccios resistidos de baixa intensidade) associada a reduo do DC mediada por reduo do volume sistlico, apesar do aumento da FC determinado pelo aumento da ativao simptica e reduo da atividade vagal cardaca no perodo de recuperao do exerccio resistido em indivduos normotensos. teno da HA. Dessa forma, o treinamento fsico aerbico tem sido demonstrado com uma abordagem capaz de produzir reduo da atividade simptica, o que pode explicar, em grande parte, a vasodilatao ps-treinamento que contribui para a diminuio da RVP e consequentemente da PA. Recentemente, Laterza et al. (2007)34 evidenciaram reduo da atividade simptica muscular em hipertensos ps-treinamento fsico aerbico. Alm disso, estudos demonstraram reduo dos nveis plasmticos de norepinefrina ps-treinamento fsico em hipertensos37,38. Acompanhando a disfuno autonmica presente na HA, a sensibilidade barorreflexa diminuda responde pelo aumento da variabilidade da PA e, consequentemente, das flutuaes da atividade simptica, com consequente leso de rgosalvo39. Neste sentido, a atenuao na hiperatividade simptica ps-treinamento tem sido relacionada ao aumento da sensibilidade barorreflexa15,34,36,40. Vale destacar que recentemente estudos demonstraram que as respostas hemodinmicas e autonmicas benficas do treinamento fsico, inclusive a hipotenso, no ocorreram em SHR submetidos deaferentao dos barorreceptores pela desnervao sinoartica, evidenciando a importncia desse mecanismo de reflexo cardiovascular para a diminuio da PA ps-treinamento fsico41,42. Descries prvias de que a sensibilidade da via aferente barorreflexa aumenta significativamente com o treinamento fsico, podem ser consideradas como um dos mecanismos responsveis pelas adaptaes neurognicas induzidas pelo treinamento fsico15,40. Assim, a melhora da via aferente barorreceptora est associada a maior frequncia de descarga das fibras aferentes e, portanto, a maior nmero de informaes recebidas pelo sistema nervoso central. Esses achados justificam um melhor controle da PA, com aumento da variabilidade da FC e diminuio da variabilidade da PA, dando suporte ideia de que as adaptaes do reflexo comandado pelos barorreceptores pelo treinamento fsico induzem reduo da atividade simptica e, consequentemente, contribuem de maneira significativa para a diminuio da PA. Alm da melhora na aferncia desse reflexo ps-treinamento, alteraes na complacncia vascular tm sido investigadas como possveis mecanismos envolvidos nesse benefcio, j que tais efeitos poderiam aprimorar a transduo mecnica dos pressorreceptores. Neste sentido, estudos de nosso grupo mostraram que o treinamento fsico em SHR e em ratas fmeas, que apresentavam aumento da PA induzido pela privao dos hormnios ovarianos, provocou diminuio da PA e melhora da sensibilidade dos barorreceptores associada a uma diminuio do estresse oxidativo cardaco e na aorta36,43. Higashi et al. (1999)44 verificaram que o treinamento fsico atenuou a reduzida vasodilatao dependente do endotlio devida a maior biodisponibilidade de NO em pacientes hipertensos, evidenciando influncia da funo endotelial na complacncia arterial em hipertensos. Recentemente, observou-se, em sujeitos velhos portadores de HA, diabetes e hipercolesterolemia, que o treinamento fsico aerbico por trs meses foi capaz de atenuar a rigidez arterial45.

Mecanismos hipotensores do treinamento fsico


O exerccio fsico crnico, ou treinamento fsico, tambm traz diversos benefcios por provocar adaptaes importantes nos sistemas. Por ser realizado cronicamente, essas adaptaes provocadas pelo treinamento fsico so mais duradouras e podem, inclusive, atuar como adjuvantes no tratamento da HA26. Os mecanismos envolvidos na reduo da PA ps-treinamento fsico tm sido relacionados principalmente reduo da RVP mediada por adaptaes neurohumorais, vasculares e estruturais, havendo poucos estudos que evidenciaram diminuio do DC em hipertensos2,5. Na HA experimental, a reduo da PA em ratos treinados foi associada diminuio do DC27 determinada pela bradicardia de repouso em decorrncia da normalizao do exacerbado tnus simptico para o corao32. De fato, entre os principais efeitos hemodinmicos do treinamento fsico podemos destacar a bradicardia de repouso e diminuio da PA, da qual se beneficiam, primordialmente, os hipertensos15,3234. No entanto, em outros estudos em pacientes hipertensos a diminuio da PA e do DC ps-treinamento fsico foi explicada por uma diminuio de volume sistlico, sendo este ltimo consequncia da reduo do volume plasmtico34. No entanto, conforme comentado anteriormente, um fator comumente associado queda da PA em indivduos hipertensos a reduo da RVP, que tem sido relacionada diminuio da atividade simptica perifrica (muscular e renal) e para o corao32,34,36. Nesse aspecto vale lembrar que a hiperatividade simptica contribui na gnese e/ou na manuJULHO / SETEMBRO 2010

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MECANISMOS HIPOTENSORES DO EXERCCIO FSICO

Adicionalmente, o treinamento fsico pode induzir um remodelamento das arterolas da musculatura perifrica, reduzindo a relao parede/luz, e diminuindo, dessa forma, a resistncia circulao sangunea, o que pode contribuir para a reduo da PA46. Outras alteraes vasculares que podem intermediar a diminuio da PA ps-treinamento fsico so aquelas relacionadas aos receptores adrenrgicos vasculares e s substncias vasodilatadoras. Foi observada atenuao da responsividade dos receptores adrenrgicos do tipo alfa noradrenalina, o que contribuiu para a manuteno da PA em nveis mais baixos em ratos47. No entanto, tal atenuao no foi confirmada em humanos23. Alm disso, verificou-se diminuio de endotelina, um importante vasoconstritor48 e um aumento de xido ntrico, um potente vasodilatador, aps um perodo de treinamento fsico49. Alteraes na regulao pelo sistema nervoso central tambm foram observadas em ratos hipertensos treinados e associadas melhora da regulao cardiovascular, em especial do controle barorreflexo. Nesse sentido, aumento da produo do NO decorrente da maior expresso da enzima NO sintase endotelial foi demonstrado na regio bulbar de SHR ps-treinamento fsico50. Somando-se a isso, considerando que h evidncias de que a ativao do sistema renina-angiotensina participa na regulao cardiovascular no somente na musculatura lisa vascular, mas tambm na regulao central51, foi demonstrado que o treinamento fsico pode normalizar a expresso de angiotensinognio cerebral em SHR52. importante enfatizar que h algumas evidncias na literatura de que a resposta da PA aps treinamento fsico pode sofrer influncia gentica. Um estudo de Hagberg et al. (1999)53 evidenciou que indivduos hipertensos com gentipo DD (polimorfismo que est associado a maiores nveis de enzima de converso da angiotensina circulante) aps nove meses de treinamento fsico apresentaram atenuao da queda da PA sistlica e diastlica em comparao com hipertensos com gentipo II (controle) ou ID. Mais recente-

mente, polimorfismos dos genes apolipoprotena E e da NO sintase tambm foram relacionados com respostas da PA ao treinamento ou ao nvel de atividade fsica2. Em conjunto esses resultados podem abrir perspectivas para o entendimento futuro de diferenas em magnitudes de respostas e mecanismos de indivduos hipertensos ao exerccio fsico. Em relao ao treinamento fsico resistido, ainda no h um consenso sobre sua segurana e eficcia em reduzir a presso arterial, sobretudo em hipertensos. Em uma metanlise contendo nove estudos sobre reduo da PA ps-treinamento resistido, apenas trs foram conduzidos em hipertensos e os mtodos e resultados diferem bastante54. Adicionalmente os possveis mecanismos envolvidos nas eventuais alteraes da PA ps-treinamento resistido no so conhecidos. Vale ressaltar que, diferentemente dos resultados observados aps o treinamento fsico aerbico, o resistido parece no provocar alteraes na atividade e/ou modulao simptica55,56.

Consideraes finais
O exerccio fsico, agudo ou crnico, provoca ajustes e adaptaes cardiovasculares responsveis pela diminuio da PA cujos mecanismos no so nicos, interagem entre si e parecem depender de fatores como a populao (normotensos ou hipertensos), a idade, a etnia, a herana gentica e o tipo de exerccio (aerbico dinmico, resistido dinmico ou resistido esttico). O exerccio aerbico o melhor estudado na literatura, sendo que, em hipertensos, mecanismos neuro-humorais relacionados principalmente diminuio da atividade nervosa simptica, alm de adaptaes vasculares e estruturais (crnicas) foram associados reduo da PA ps-treinamento. No entanto, estudos sobre os mecanismos de hipotenso ps-exerccio resistido ainda so escassos e controversos.

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EDUCAO FSICA
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MECANISMOS HIPOTENSORES DO EXERCCIO FSICO

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ATUALIZAO

Crise hipertensiva aspectos atuais


Hypertensive crisis update
Luciano Ferreira Drager Mdico Assistente Doutor da Unidade Clnica de Hipertenso do Instituto do Corao InCor, do Hospital das Clnicas da FMUSP Dante Marcelo Artigas Giorgi Mdico Assistente Doutor da Unidade Clnica de Hipertenso do Instituto do Corao InCor, do Hospital das Clnicas da FMUSP

Resumo
Um dos principais motivos de admisso de pacientes nos servios de emergncia de hospitais gerais a elevao repentina e intensa da presso arterial. De maneira geral, crise hipertensiva significa uma elevao crtica da presso arterial ou um estado hipertensivo crtico que requer ateno imediata. importante que seja feito o diagnstico diferencial das condies clnicas que exijam tratamento anti-hipertensivo imediato, com o objetivo de diminuir as complicaes relacionadas ao uso de hipotensores. As emergncias hipertensivas requerem tratamento imediato, com internao em UTI, com uso de drogas hipotensoras parenterais. As urgncias hipertensivas podem, muitas vezes, serem controladas com o uso de hipotensores orais, mas, em alguns casos, podem necessitar do uso de medicaes endovenosas. A pesquisa exaustiva de hipertenso secundria deve ser realizada em pacientes com urgncias e emergncias hipertensivas. O uso de associao de 3 ou mais anti-hipertensivos orais frequentemente necessrio para o controle da presso arterial a longo prazo.

Abstract
Intense and sudden increase in blood pressure is often seen in the emergency ward of general hospitals. Hypertensive crisis means a sharp increase in blood pressure or a critical hypertensive status that requires immediate treatment. In order to avoid complications related to the use of antihypertensive agents, it is very important the differential diagnosis of clinical conditions that demand immediate high blood pressure treatment. Hypertensive emergencies demand immediate treatment, generally with intravenous antihypertensive drugs and ICU recovery. Hypertensive urgencies regularly can be controlled with oral antihypertensive agents in most cases, but some patients can need intravenous medications. The intensive search of secondary hypertension must be conducted in patients presenting true hypertensive crisis. The outpatient chronic blood pressure treatment and control of such patients must need 3 or more antihypertensive agents.

Key words Hypertension, antihypertensive treatment, hypertensive emergency, hypertensive urgency.

Palavras-chave Hipertenso arterial, tratamento anti-hipertensivo, emergncia hipertensiva, urgncia hipertensiva.

Endereo para correspondncia: Av. Dr. Enas Carvalho de Aguiar, 44 Cerqueira Csar 05403-000 So Paulo SP E-mail: hipdante@incor.usp.br
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CRISE HIPERTENSIVA ASPECTOS ATUAIS

Introduo e conceitos bsicos


Um dos principais motivos de admisso de pacientes nos servios de emergncia de hospitais gerais a elevao repentina e intensa da presso arterial. A definio de crise hipertensiva e de situaes que verdadeiramente exigem tratamento anti-hipertensivo rpido muito importante, sendo motivo de controvrsia (tabela 1). De maneira geral, crise hipertensiva significa uma elevao crtica da presso arterial ou um estado hipertensivo crtico que requer ateno imediata. Do ponto de vista operacional utilizam-se as definies abaixo: Crise hipertensiva uma situao resultante de presso arterial elevada que apresenta ameaa de vida ou de leso orgnica irreversvel. As crises hipertensivas podem ser divididas em urgncias e emergncias hipertensivas: Emergncia hipertensiva: definida como uma rpida descompensao da funo de rgos vitais (corao, rim, crebro, vasos) secundria a uma elevao extrema e inapropriada da presso arterial. Nessas ocasies a reduo da presso arterial, com o objetivo de diminuir a morbidade e a mortalidade, deve ser imediata, isto , dentro de uma hora, conforme orientaes do VII Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. As emergncias hipertensivas se apresentam mais frequentemente com acidente vascular cerebral, edema agudo dos pulmes ou encefalopatia hipertensiva. Urgncia hipertensiva: uma importante elevao da presso arterial sem sintomas graves ou evidncias de sria ou progressiva disfuno de rgos-alvo, devendo, entretanto, ser reduzida dentro de perodo varivel de poucas horas at 48 horas, a fim de evitar progresso para complicaes ainda mais graves.

Tabela 1 Crises hipertensivas definies

Crise hipertensiva

Elevao rpida e sintomtica da presso arterial (geralmente PAD>120 mmHg);

Risco de deteriorao rpida de rgos-alvo;

Pode haver risco de vida imediato ou potencial

Emergncias hipertensivas

Risco iminente de morte ou de deteriorao rpida da funo de rgos-alvo;

Requer reduo imediata da presso arterial (minutos ou poucas horas).

Urgncias hipertensivas

Risco remoto de deteriorao da funo de rgosalvo;

Risco de morte potencial;

Reduo mediata da presso arterial (at 24 horas).

Falsas crises hipertensivas Tem sido frequente o atendimento, em servios de emergncia, de pacientes assintomticos com presso arterial diastlica acima de 120 mmHg, nos quais duvidoso e questionvel que a presso arterial deva ser reduzida agudamente. Possivelmente metade dos atendimentos dos servios de emergncia rotulados como crise hipertensiva podem ser considerados como elevaes da presso arterial assintomticas ou com sintomas no-relacionados ao nvel da presso arterial. Estas situaes so frequentemente tratadas de maneira discutvel com anti-hipertensivos orais ou injetveis, com consequente reduo rpida da presso arterial, sem que haja real necessidade para tal conduta. Os anti-hipertensivos mais utilizados para essas situaes tm sido os vasodilatadores de uso sublingual (bloqueadores dos canais de clcio de ao rpida) e os diurticos endovenosos. Por serem usados muitas vezes inapropriadamente, podem ocasionar hipotenses acentuadas, com risco para o prprio paciente.

Pseudocrise hipertensiva

Elevao acentuada da presso arterial desencadeada por dor, desconforto, ansiedade ou abandono do tratamento;

Ausncia de sinais de deteriorao da funo de rgos-alvo;

Tratamento dos sintomas e uso de medicamentos de uso crnico.

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ATUALIZAO

Fisiopatologia
Do ponto de vista fisiopatolgico sabe-se que as crises hipertensivas so geralmente desencadeadas por aumentos sbitos da resistncia perifrica, por qualquer mecanismo, que provocam rpidas elevaes da presso arterial, impedindo adaptaes hemodinmicas. Nos hipertensos crnicos ocorre com menor intensidade porque alteraes vasculares, como hipertrofia e remodelao, elevam o limiar de auto-regulao do fluxo sanguneo e permitem a adaptao dos rgos-alvo. Por outro lado, alteraes endoteliais provocadas pela agresso mecnica da hipertenso crnica aumentam a produo local de vasoconstritores, determinando uma hiper-reatividade vascular que pode provocar aumento adicional da resistncia perifrica com elevaes abruptas da presso arterial, como em um crculo vicioso. Embora ainda pouco conhecidas, essas alteraes endoteliais podem envolver tambm aumento da produo de substncias pr-inflamatrias indutoras do crescimento celular, como citocinas e molculas de adeso celular, que determinam fenmenos proliferativos, de agregao celular e trombticos microvasculares, aumentando mais ainda a resistncia perifrica, agravando a hipertenso e exacerbando a isquemia e a deteriorao dos rgos-alvo14.

A segunda fase consiste em identificar as crises hipertensivas com risco imediato de vida ou de deteriorao rpida de rgos-alvo, emergncias hipertensivas, e aquelas nas quais o risco de vida ou de deteriorao de rgos-alvo remoto ou potencial, urgncias hipertensivas.

Urgncias hipertensivas
Como descrito anteriormente, as urgncias hipertensivas incluem as situaes nas quais existe importante elevao da presso arterial sem evidncias de acometimento agudo, grave ou progressivo de rgos-alvo. Na tabela 2 esto listadas as principais urgncias hipertensivas.

Condutas clnicas gerais


A abordagem das crises hipertensivas, do ponto de vista prtico, envolve duas fases sequenciais. A primeira consiste em excluir os pacientes com pseudocrise hipertensiva. Nesses pacientes, independente dos nveis pressricos, no h evidncias de deteriorao rpida de rgos-alvo nem risco de vida imediato quando se empregam as medidas usuais (anamnese, exame fsico, fundo de olho, bioqumica, eletrocardiograma e radiografia). Os pacientes com pseudocrises hipertensivas compem um grupo heterogneo de hipertensos, que apresentam elevao transitria da presso arterial diante de algum evento emocional, doloroso ou desconfortvel, como enxaqueca, tontura rotatria, cefaleias vasculares ou de origem musculo-esqueltica, ps-operatrio imediato, manifestaes da sndrome do pnico etc. Frequentemente, esse grupo constitudo por hipertensos estgios I e II, no controlados ou que abandonaram o tratamento e tiveram tambm algum evento deflagrador, conforme citado anteriormente1,5,6. importante ressaltar que, nesses casos, a abordagem da causa que levou o paciente ao servio de emergncia e o tratamento sintomtico por si s acompanham-se de substancial reduo ou normalizao dos nveis de presso arterial, sendo necessria apenas a instituio do tratamento crnico. O tratamento anti-hipertensivo agressivo nessas situaes pode trazer mais riscos do que benefcios.
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Tratamento das urgncias hipertensivas O tratamento das urgncias hipertensivas deve ser iniciado assim que o diagnstico feito, e deve visar o controle da presso arterial em at 2448 horas. A teraputica farmacolgica pode ser feita imediatamente ou aps um curto perodo (de 30 minutos a duas horas) em repouso em um local silencioso e escuro. Esta ltima medida permite uma reduo da presso arterial a nveis aceitveis (15% a 20% de reduo da presso diastlica) sem a necessidade de interveno farmacolgica em uma grande porcentagem dos pacientes7. Para algumas urgncias hipertensivas, principalmente em indivduos mais idosos, drogas parenterais podem ser preferidas ao uso de drogas por via oral. A administrao dos agentes parenterais mais bem controlada e seus efeitos so mais previsveis e rpidos, bem como a cessao de sua ao hipotensora, do que os agentes orais (tabela 5). Complicaes cardiovasculares do tratamento, como AVC e infarto do miocrdio, so descritas com o uso de medicaes por via sublingual ou oral em pacientes com histria prvia de angina, episdios isqumicos transitrios ou infarto do miocrdio810. Assim, deve-se ter cautela com pacientes que apresentam fatores de risco para doena vascular aterosclertica e com os idosos que no toleram hipotenso relativa. A maioria dos pacientes deve ser internada por alguns dias para realizar tratamento adequado. A alta hospitalar destes pacientes deve ser baseada em alguns critrios: a) pelo menos seis horas de observao aps o controle adequado da presso arterial; b) histria clnica de presso arterial previamente controlada; c) reconhecimento de causas precipitantes reversveis; d) a existncia de condies para um seguimento ambulatorial apropriado e) possibilidade de acompanhamento em um curto perodo de tempo (dois a trs dias). Se possvel deve-se manter a medicao previamente utilizada, aumentando as suas doses ou acrescentando outras drogas. Se o paciente no recebia tratamento anterior crise, a orientao a ser seguida a existente no ltimo JNC, que

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CRISE HIPERTENSIVA ASPECTOS ATUAIS

Tabela 2 Urgncias hipertensivas (algumas dessas formas podem evoluir para emergncias)

Hipertenso acelerada (presena de exsudatos e hemorragias, sem edema de papila fundoscopia)

recomenda como drogas de primeira escolha os diurticos ou betabloqueadores adrenrgicos desde que no existam contraindicaes ao uso das mesmas e caso no haja indicao para o uso de outro anti-hipertensivo.

Hipertenso associada a:

Insuficincia coronria crnica Insuficincia cardaca congestiva Aneurisma de aorta (sem sinais de disseco) AVC isqumico no-complicado Queimaduras extensas Epistaxe importante Estados de hipocoagulabilidade (plaquetopenias, uso de anticoagulantes etc.)

Hipertenso peri-operatria:

Pr-operatrio de cirurgias de emergncia Intraoperatrio de cirurgias vasculares, cardacas, neurolgicas etc. Hipertenso grave em ps-operatrio (neurocirurgias, cirurgias cardacas etc.)

Medicaes de uso por via oral Vrias medicaes tm sido usadas para o tratamento das urgncias hipertensivas, propiciando reduo da presso dentro de minutos ou poucas horas. O objetivo inicial da teraputica reduzir 20% a presso arterial mdia ou a presso diastlica para 120 mmHg1. As drogas que, segundo VII Relatrio do JNC11, podem ser usadas para o tratamento das urgncias hipertensivas so diurticos de ala, betabloqueadores, inibidores da ECA, agonistas alfa2 ou bloqueadores de canais de clcio. Os mais utilizados e suas caractersticas principais esto mostradas na tabela 3. Estas drogas so recomendadas por serem as mais amplamente estudadas para este propsito e por apresentarem segurana quando administradas corretamente. Em urgncias hipertensivas, e principalmente em casos com hipertenso resistente podese utilizar o minoxidil, sempre associado a diurtico de ala e a simpaticolticos (de ao central ou betabloqueadores). Eventualmente, em situaes especiais, podem ser utilizadas drogas de uso parenteral (tabela 5). Nifedipina: bloqueador de clcio da classe dos dihidropiridnicos, a droga oral mais largamente usada para a rpida diminuio da presso arterial em urgncias hipertensivas. A grande maioria dos pacientes tem boa resposta hipotensora com 10 a 20 mg, que pode ser repetida se necessrio aps 30 a 60 minutos. O efeito adverso mais comum a taquicardia reflexa devido vasodilatao. Hipotenso grave pode ocorrer em pacientes hipovolmicos ou em idosos. Estes efeitos podem ser responsveis pelo aparecimento de graves complicaes descritas com o uso da nifedipina, principalmente em idosos (isquemia retiniana, acidente vascular cerebral e infarto agudo do miocrdio). Devido a essas e a outras complicaes810, o uso da nifedipina no tratamento de urgncias hipertensivas no foi aprovado pelo FDA Food and Drug Administration e considerado inaceitvel pelo VI Relatrio do JNC. Tambm considerado inapropriado o seu uso rotineiro sempre que a presso arterial supere um determinado limite em situaes de ps-operatrio. Em um estudo9 sobre administrao de cpsulas de nifedipina para pacientes hospitalizados, os autores relatam que 63% das prescries da droga foram por telefone (para elevaes arbitrrias e assintomticas da presso arterial) e que em 98% das prescries no havia relato da avaliao clnica dos pacientes. Clonidina: Droga de ao agonista alfa2-adrenrgica central, a clonidina apresenta um rpido incio de ao (3060 minutos) e um efeito mximo dentro de duas a quatro horas, tendo sido uma das primeiras medicaes

Hipertenso na gestao:

Pr-eclmpsia Hipertenso estgio II

Doenas renais:

Glomerulonefrites agudas Crise renal do escleroderma Sndrome hemoltico urmica

Vasculites sistmicas:

Crises adrenrgicas de intensidade leve a moderada Hipertenso rebote suspenso abrupta de medicamentos (inibidores adrenrgicos de ao central, betabloqueadores)

Interao medicamentoso-alimentar (Inibidores da MAO vs. tiramina) Consumo excessivo de estimulantes (anfetaminas, tricclicos)

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ATUALIZAO
Tabela 3 Drogas usadas por via oral para o tratamento de urgncias hipertensivas

Droga

Dose (mg)

Repetio da dose

Incio (min)

Pico (h)

Durao (h)

Efeitos adversos

Cuidados

Nifedipina

1020

12 h

1530

36

taquicardia reflexa, hipotenso, rubor facial,

Usar com cautela em idosos e em pacientes desidratados ou com aterosclerose vascular;

evitar em estenose artica

Captopril

6,2525

12 h

1530

46

Hipotenso

Evitar em pacientes com hipertenso renovascular bilateral

Clonidina

0,10,2

0,1 mg a cada 12h at 0,6 mg

3060

24

68

Tonturas, boca seca, hipotenso

Evitar em pacientes com afeces neurolgicas

Propranolol

1080

4h

60

24

68

Bradicardia, broncoespasmo, bloqueio AV

Evitar em pacientes com bronquite,BAV 2o e 3o grau

Minoxidil

5-10

4h

30-120

2-4

8-24

Taquicardia reflexa, reteno de lquido

Evitar em pacientes coronarianos;

Prescrever em associao com diurticos e betabloqueadores

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orais a ser utilizada em urgncias hipertensivas. Tem-se demonstrado boa eficcia da clonidina em controlar a presso arterial de pacientes com urgncia hipertensiva, de forma similar a outros agentes, tanto por via oral quanto por via endovenosa12. O esquema teraputico recomendado pela maioria dos autores iniciar com um comprimido de 0,2 mg seguido de uma dose de 0,1 mg a cada hora at controlar a presso arterial (diminuio de cerca de 30% da presso mdia), com dose mxima de 0,6 mg. O efeito indesejvel mais referido sonolncia, embora tonturas e boca seca tambm possam ser encontrados. Raros casos de acidente vascular cerebral devido hipotenso mais grave so relatados. Captopril: O uso deste inibidor da enzima conversora da angiotensina em urgncias hipertensivas tem se mostrado eficaz na reduo da presso arterial com boa tolerncia pelo paciente13. A administrao pode ser via oral, na dose inicial de 25 mg, a qual pode ser repetida aps uma a duas horas, ou at mesmo sublingual, cujo efeito se inicia em dez minutos atingindo o mximo aps duas horas. O seu uso tem indicaes mais apropriadas em pacientes que apresentam congesto pulmonar importante em consequncia de insuficincia cardaca congestiva. Betabloqueadores: O betabloqueador mais utilizado em urgncias hipertensivas no Brasil o propranolol, iniciando-se com dose oral de 40 mg, que pode ser repetida aps duas a trs horas. Em outros pases utiliza-se tambm o labetalol. Esse grupo farmacolgico usado, principalmente, quando o paciente apresenta-se muito taquicrdico. Nestas situaes pode, eventualmente, ser usado por via endovenosa. Os efeitos colaterais que podem surgir com o uso de betabloqueadores, bradicardia e o broncoespasmo, so bastante conhecidos. Minoxidil: um vasodilatador arterial potente de ao direta sobre a musculatura lisa vascular. efetivo na dose de 5 a 20 mg, reduzindo a presso arterial aps cerca de quatro horas de sua administrao. Devido aos efeitos colaterais de reteno de lquido e taquicardia, essa medicao deve, sempre que possvel, estar associada a bloqueadores adrenrgicos e diurticos, estando contraindicado para pacientes com doena coronariana ou disseco de aorta. Diurticos: Em algumas urgncias hipertensivas, principalmente naquelas que cursam com congesto pulmonar e edema, ou mesmo nos pacientes com insuficincia renal, os diurticos de ala, como a furosemida e a bumetanida, so usados com adequada eficcia como auxiliar no controle da presso arterial. O uso destes diurticos tambm se faz necessrio quando o controle da presso arterial est sendo feita com vasodilatadores diretos ou com antagonistas adrenrgicos centrais, onde existe re-

teno de sdio e gua. A dose mais utilizada de furosemida 40 mg por via oral uma vez por dia, mas pode ser aumentada conforme a necessidade.

Emergncias hipertensivas
As principais emergncias hipertensivas esto descritas na tabela 4. A encefalopatia hipertensiva a mais importante e mais frequente emergncia hipertensiva, sendo decorrente apenas da elevao da presso arterial. Esta complicao pode ser a primeira manifestao da doena hipertensiva ou ocorrer em pacientes com hipertenso arterial crnica no-controlada e, se no tratada adequadamente, pode levar a leses irreversveis no crebro ou at mesmo morte. Para o entendimento dos seus mecanismos e as possveis implicaes teraputicas, deve-se levar em considerao a fisiologia da perfuso cerebral14,15. O fluxo sanguneo cerebral funo direta da presso arterial mdia e inversa da presso intracraniana. O mecanismo de autorregulao deste fluxo permite que a presso intracraniana se mantenha constante apesar de oscilaes na presso arterial mdia. Assim, quando a presso arterial mdia aumenta, ocorre vasoconstrio enquanto que, com a queda da presso arterial, produz-se vasodilatao, mantendo-se a perfuso cerebral constante. Geralmente, em adultos jovens a autorregulao se mantm entre presses arteriais mdias de 50 a 150 mmHg (70/40 a 190/130 mmHg). Em indivduos hipertensos, existe um desvio da curva da autorregulao fazendo com que o fluxo cerebral permanea constante para presses arteriais mdias entre 120 e 180 mmHg (160/100 a 240/150 mmHg). Quando a presso arterial se eleva de forma significativa, excedendo os limites superiores, ocorre um rompimento deste mecanismo, resultando em vasodilatao e consequente aumento absoluto ou relativo do fluxo sanguneo cerebral. Esse fato produz extravasamento de fludo e edema cerebral, levando aos principais sinais e sintomas da encefalopatia hipertensiva14,15. Reduzindo-se a presso arterial com o tratamento, o extravasamento de fluidos diminui, o estiramento dos vasos desaparece e a autorregulao cerebral retorna ao normal16,17. Na encefalopatia hipertensiva os sintomas mais comuns, embora os menos especficos, so cefaleia holocrnica intensa, nuseas e vmitos. Outros sintomas, no to frequentes, incluem agitao psicomotora, confuso, convulses, coma, alm de hemiparesia e perda visual transitrias. Se no tratada, a encefalopatia hipertensiva leva a leso cerebral irreversvel ou morte. O exame fundoscpico pode mostrar papiledema uni ou bilateral, e algumas vezes hemorragias ou exsudatos. O diagnstico diferencial principal feito com afeces neurolgicas que incluem algumas complicaes neurolgicas da hipertenso arterial, entre as quais a hemorragia cerebral. Em alguns casos necessria a tomografia computadorizada de crnio para esclarecer o diagnstico1820.

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ATUALIZAO
Entre as doenas neurolgicas no-secundrias hipertenso, destacam-se: hemorragia subaracnide, vasculites cerebrais secundrias a colagenoses (lupus eritematoso em mulheres), quadro ps-convulsivo em epilpticos. A hemorragia intracraniana pode ser ocasionada por ruptura dos aneurismas de CharcotBouchard enquanto o acidente vascular isqumico est associado ruptura de placas de ateroma presentes nas artrias cerebrais destes pacientes. Das emergncias cardacas, o edema agudo dos pulmes causado por hipertenso arterial grave pode acontecer com o corao em trs situaes diferentes: anatomicamente normal, intensamente hipertrfico com funo normal, em coraes com funo sistlica deprimida. Para os pacientes com edema agudo dos pulmes e que apresentam hipertrofia ventricular importante sem depresso da funo sistlica, pode-se utilizar betabloqueadores adrenrgicos, visando a melhora da funo diastlica do ventrculo esquerdo que est prejudicada nestes pacientes. Por outro lado, para os pacientes com funo sistlica deprimida, onde o edema agudo dos pulmes pode ocorrer com uma presso inferior s das demais situaes, haver mais benefcios com o uso dos inibidores da ECA associados a diurticos. O infarto agudo do miocrdio com grave elevao da presso arterial deve ser encarado de forma particular. Nesses casos, devido ao maior risco de acidentes vasculares cerebrais hemorrgicos com uso de trombolticos, a tromblise s dever ser feita aps melhor controle da presso arterial. Alm disso, a maioria destes indivduos apresentam uma condio hemodinmica hipercintica, quase sempre com taquicardia importante, sendo por isso beneficiados pelo uso concomitante de betabloqueadores. A disseco aguda de aorta apresenta como principal fator determinante de sua fisiopatologia, as modificaes do P/t. Dessa forma, o controle da presso arterial deve incluir drogas que, alm de diminuir a presso arterial, reduzem a relao P/t, como fazem os betabloqueadores em associao com o nitroprussiato de sdio. As emergncias hipertensivas por excesso de catecolaminas, que incluem crises de feocromocitoma ou aquelas precipitadas por uso de cocana, apresentam como diagnstico diferencial principal a pseudoemergncia decorrente de distrbio neurovegetativo. Nesta ltima situao, os pacientes se apresentam-se extremamente ansiosos com hiperventilao, podendo ocorrer grave hipertenso devido a um aumento importante do tono simptico. O diagnstico das emergncias hipertensivas deve ser baseado na histria, exame fsico e alguns testes laboratoriais. A histria deve ser centralizada sobre os sistemas cardiovasTabela 4 Emergncias hipertensivas

Hipertenso maligna (presena de edema de papila fundoscopia) Hipertenso estgios II e III associada a complicaes agudas:

Cerebrovasculares

Encefalopatia hipertensiva Hemorragia cerebral Hemorragia subaracnide AVC isqumico com transformao hemorrgica ou em uso de anticoagulantes ou trombolticos.

Cardiovasculares

Edema agudo dos pulmes Disseco aguda de aorta Angina instvel (dor no momento da crise) Infarto agudo do miocrdio Ps-operatrio de revascularizao miocrdica ou cirurgia vascular

Renais

Insuficincia renal rapidamente progressiva

Crises adrenrgicas graves


Crise de feocromocitoma, Interao medicamentoso-alimentar: inibidores da MAO vs. tiramina

Hipertenso rebote (inibidores adrenrgicos de ao central, betabloqueadores),

Abuso de drogas (cocana, fenilpropanolamina, crack, LSD etc)

Hipertenso na gestao

Eclmpsia Sndrome HELLP Hipertenso estgio III em final de gestao

Cirurgia e trauma

Trauma crnio enceflico Hemorragias cirrgicas (cirurgias vasculares, videolaparoscpicas e endoscpicas etc)

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cular, nervoso e renal, alm de incluir informaes sobre as medicaes em uso corrente, com o objetivo de estabelecer a aderncia ao tratamento anti-hipertensivo prvio e possvel uso de drogas que possam elevar a presso arterial (descongestionantes nasais, anfetaminas, cocana etc.). O exame fsico deve ser orientado para os sinais de disfuno ou leses neurolgicas, cardiovasculares, renais ou oculares. Em pacientes com dor torcica ou lombar, deve-se realizar a medida da presso arterial ou a palpao dos pulsos nos quatro membros para afastar a possibilidade diagnstica de uma disseco de aorta. Os testes laboratoriais auxiliares na elucidao diagnstica incluem: anlise de eletrlitos, ureia e creatinina, sedimento urinrio, eletrocardiograma e radiografia de trax. Dependendo da natureza da emergncia hipertensiva, outros testes diagnsticos, como tomografia ou arteriografia, podem ser necessrios. Apesar da importncia desses exames complementares, a terapia em emergncias hipertensivas deve ser iniciada precocemente conforme a suspeita clnica, e posteriormente orientada conforme os achados dos exames auxiliares. Tratamento das emergncias hipertensivas Para o tratamento das emergncias hipertensivas deve-se estabelecer o nvel de presso arterial a ser atingido e em quanto tempo. A maioria dos agentes farmacolgicos pode normalizar instantaneamente a presso arterial na maioria das situaes, no entanto a rpida normalizao da presso pode conduzir a graves complicaes. Para maior segurana, aconselha-se uma reduo gradual da presso arterial sendo o valor pressrico a ser atingido dependente de vrios fatores clnicos destacando-se: a idade do paciente, o estado volmico, o tratamento anti-hipertensivo prvio, as condies clnicas basais e o tempo de hipertenso. Dessa forma, os pacientes idosos, apresentam maiores riscos de uma reduo aguda da presso arterial e maior sensibilidade aos efeitos dos agentes farmacolgicos utilizados. Pacientes com emergncias hipertensivas acompanhadas de hipervolemia (glomerulonefrite difusa aguda, edema agudo dos pulmes, insuficincia renal) so mais beneficiados com o uso associado de potentes diurticos de ala, enquanto indivduos com hipovolemia intravascular relativa, tais como os portadores de hipertenso maligna e eclmpsia, no devem receber diurticos potentes na fase mais aguda. Baseados nestas consideraes, a droga ideal para o tratamento das emergncias hipertensivas deve incluir as seguintes caractersticas: a) rpido incio e interrupo dos efeitos clnicos; b) uma relao dose-resposta previsvel e facilmente controlada;

c) capacidade de restaurar a curva de autorregulao cerebral; d) ausncia de efeitos colaterais; e) convenincia do uso. Alm da escolha da droga ideal e das consideraes discutidas acima, recomendvel que todo o paciente admitido com diagnstico de emergncia hipertensiva seja internado em Unidade de Terapia Intensiva ou Pronto Socorro, com monitorizao contnua da presso arterial, alm de acesso venoso para introduo de medicao atravs de bomba de infuso. Do ponto de vista prtico, a presso arterial deve ser reduzida em curto espao de tempo (30 a 60 min) em cerca de 20% a 30% da presso mdia de admisso, com reduo gradual e progressiva at que a presso arterial diastlica esteja em torno de 100 a 110 mmHg. Concomitantemente, devem ser introduzidas drogas de uso oral com as quais os pacientes iro prosseguir o tratamento a longo prazo, ambulatorialmente.

Drogas recomendadas
As principais drogas recomendadas para o uso em emergncias hipertensivas esto resumidas na tabela 5, e sero discutidas brevemente a seguir. A preferncia do uso de drogas nas diferentes emergncias hipertensivas baseada nos seus principais mecanismos de ao e nas caractersticas clnicas de cada situao so expostas na tabela 6. Nitroprussiato de sdio: um medicamento com ao direta no msculo liso vascular, promovendo dilatao de vasos arteriolares e venosos e consequente reduo da pr-carga e da ps-carga. Devido esta ao dupla, o fluxo sanguneo cerebral mantm-se relativamente estvel. O incio de ao imediato e a suspenso do seu efeito ocorre em um a trs minutos aps a interrupo da infuso. Por apresentar essas caractersticas o nitroprussiato de sdio tem sido recomendado como primeira droga para o tratamento de emergncias hipertensivas, principalmente na encefalopatia hipertensiva e no edema agudo dos pulmes. A dose inicial habitual 0,3 g/kg/min, equivalente a 100 ml de nitroprussiato diludos em 250 ml de soro fisiolgico, infundidos a uma velocidade de 2 a 5 ml/h. Alguns cuidados devem ser tomados ao se administrar o nitroprussiato de sdio. Em primeiro lugar, os frascos e as vias de administrao devem ser protegidos da luz para se evitar a inativao da droga. Alm disso, a administrao da droga deve ser contnua, evitandose a interrupo ou variaes bruscas na velocidade de infuso, de forma que no haja elevaes rpidas da presso arterial ou mesmo hipotenses mais graves. O principal e mais grave dos seus possveis efeitos a toxicidade pelo seu metablito tiocianato que excretado pelos rins. Esta toxicidade mais observada aps

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ATUALIZAO
Tabela 5 Drogas usadas via parenteral para o tratamento das emergncias hipertensivas

Droga

Via

Dose inicial

Repetio da dose

Incio (min)

Pico (min)

Durao Efeitos adversos / cuidados

Nitroprussiato Infuso de sdio EV

0,5 g/kg/ min

0,510 g/kg/min Imediato 12

23 min Toxicidade pelo tiocianato, proteger da luz

Diazxido

Bolus EV

50100 mg

50100 mg aps 510 min (mximo 600 mg)

12

35

315 h

Hipotenso, hiperglicemia, reteno de lquido, taquicardia reflexa

Infuso EV

10 mg/min

10-30 mg/min

Enalaprilato

Bolus EV

1,255 mg

624 horas

15

60

624 h

Resposta varivel, hipotenso arterial acentuada, piora de filtrao glomerular

Hidralazina

Bolus EV

10 mg

1050 mg em 1020 min

510

515

26 h

Taquicardia reflexa

IM

1025 mg

1050 mg em 20-30 min

1020

1020

26 h

Propranolol

EV

1 mg

1 mg a cada 10 min at 10 mg ou se bradicardia

15

10

1h

Bradicardia, broncoespasmo, bloqueio AV

Furosemida

EV

20 mg

20-60 mg aps 30 min

25

15

3060 min

Hipocalemia

Nitroglicerina

EV

5 g/min

5-200 g/min

25

25

5 min

Taquicardia reflexa, cefaleia, flushing

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Tabela 6 Tratamento especfico das emergncias hipertensivas

Emergncia

Droga escolha

Contra-indicao

Encefalopatia hipertensiva

Nitroprussiato de sdio Diazxido

Clonidina Hidralazina

Hemorragia subaracnide, AVC hemorrgico ou emblico

Nitroprussiato de sdio

Diazxido, Nifedipina, Hidralazina

Edema agudo dos pulmes

Nitroprussiato de sdio Nitroglicerina Furosemida

Betabloqueadores

Isquemia miocrdica

Nitroglicerina Betabloqueadores Nitroprussiato de sdio

Diazxido Hidralazina

Disseco Aorta

Nitroprussiato de sdio + Betabloqueadores

Diazxido Hidralazina

Crise adrenrgica

Fentolamina Betabloqueadores + Nitroprussiato de sdio

Betabloqueador isoladamente

Eclmpsia

Hidralazina + Sulfato de magnsio

Nitroprussiato de sdio

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ATUALIZAO
o uso prolongado (mais de 48 horas), em altas doses (acima de 300 mg), e nos pacientes com insuficincia renal. O sinal mais precoce desta toxicidade acidose metablica, seguido posteriormente de confuso mental, hiperreflexia, tremores e convulso1,2,21,22. Portanto, a introduo concomitante de hipotensores de uso oral importante com o objetivo de abreviar o tempo de uso das drogas parenterais. Nitroglicerina: um vasodilatador de ao direta com efeito preferencial sobre o territrio venoso. Em baixas doses causa apenas venodilatao, enquanto em doses mais altas causa dilatao arterial e venosa, mas com predomnio do efeito venoso (tabela 5). a droga de escolha para o tratamento das emergncias hipertensivas que cursam com isquemia miocrdica, como o infarto agudo do miocrdio e a angina instvel. Tambm pode ser usada no tratamento de edema agudo dos pulmes. Os efeitos indesejveis incluem cefaleia, rubor cutneo e taquicardia sintomtica. Nos pacientes com infarto agudo do miocrdio, que cursam com grave elevao da presso arterial, observa-se frequentemente taquicardia (hipercinticos). Nesta situao recomenda-se a sua associao com betabloqueadores, de forma cautelosa, pois pode ocorrer bradicardia isolada com o uso de nitroglicerina. Diazxido: um vasodilatador arterial de ao direta. Seu uso deve ser cauteloso por ter efeito hipotensor duradouro e de difcil titulao. Atualmente recomenda-se o uso de mini-bolus endovenosos de 30 a 150 mg em 30 segundos a cada 5 a 15 minutos ou na forma de infuso de 15 a 30 mg/min. Aps 15 minutos do ltimo bolo, a presso permanecer geralmente controlada por 3 a 12 horas. Sua principal indicao est nas crises hipertensivas de pacientes com insuficincia renal crnica, em dilise, nos quais a hipotenso prolongada e outros efeitos colaterais so mais raros. Clinicamente, o diazxido produz significantes aumentos da frequncia cardaca, do dbito cardaco e do P/t, sendo contra-indicado em pacientes com isquemia miocrdica e disseco de aorta. Outros efeitos indesejveis so reteno de lquido, hiperglicemia e, eventualmente, grave hipotenso. Hidralazina: um vasodilatador de ao direta que produz importante vasodilatao arterial e mnima vasodilatao venosa. Pode ser dado em injeo endovenosa lenta (trs a cinco minutos) de 5 a 20 mg ou via intramuscular, 10 a 50 mg. Tem ao menos potente que o diazxido mas tambm pode precipitar hipotenses imprevisveis. Pode tambm causar taquicardia, rubor, vmitos e cefaleia. A hidralazina atualmente a droga de primeira escolha apenas na eclmpsia, sendo contra-indicada em
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isquemia miocrdica e disseco de aorta pelos mesmos motivos citados para o diazxido. Betabloqueadores: Em nosso meio os betabloqueadores mais utilizados so o propranolol, o metoprolol e o atenolol. O propranolol deve ser dado em bolus endovenoso de 1 a 10 mg (0,1 mg/kg), que pode ser repetido a cada cinco a dez minutos at que a frequncia cardaca se reduza para 60 e 70 batimentos por minuto ou at que se atinja uma dose de 10 mg. O metoprolol deve ser administrado em bolus endovenoso de 5 a 15 mg, cujo incio de ao ocorre em um a cinco minutos. Estes medicamentos so preferencialmente utilizados nas situaes em que a emergncia hipertensiva ocorre com infarto agudo do miocrdio, angina instvel ou na disseco de aorta. Especialmente na disseco de aorta, os betabloqueadores devem ser usados em associao com o nitroprussiato j que promovem importante reduo no p/t, que fundamental para a manuteno dos pacientes com esta patologia. Enalaprilato: a forma injetvel do enalapril pode ser til em situaes como nas emergncias hipertensivas associadas com insuficincia cardaca grave. Como particularidade, destacamos o efeito dos inibidores da ECA na circulao cerebral, onde podem atuar de forma benfica, corrigindo o desvio da curva de auto-regulao do fluxo sanguneo cerebral e reduzindo o risco de isquemia cerebral com a reduo da presso arterial sistmica. apresentado em ampolas de 5 ml com concentrao de 1 mg/ml. A dose inicial depende da funo renal e varia de 1,25 mg a 5 mg, em bolus, podendo ser repetida a cada seis horas. Outras drogas: Alguns outros medicamentos tm sido recomendados e descritos como teis no tratamento de emergncias hipertensivas. Uma destas drogas, a fentolamina, um bloqueador alfa adrenrgico competitivo e no seletivo, usado como droga de primeira escolha na crise hipertensiva secundria a feocromocitoma, geralmente associado a um betabloqueador, e tambm recomendado nas crises secundria a estado hipercatecolaminrgico associados com suspenso de clonidina, cocana, anfetaminas e inibidores da monoaminoxidase. As doses iniciais so 2 a 10 mg de bolus endovenoso, com incio de ao de um a dois minutos, com durao varivel de 30 a 120 minutos. Os efeitos colaterais mais comuns so gastrintestinais, como diarria, nuseas, vmitos e dor abdominal. Outras drogas utilizadas so: trimetafam (bloqueador ganglionar), urapidil (antagonista adrenrgico perifrico), nicardipina (bloqueador de clcio), fenoldopam (antagonista seletivo do receptor dopaminrgico ps-sinptico).

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Tratamento aps as medidas de emergncia


Aps a retirada do paciente do quadro de risco, o tratamento crnico da hipertenso deve ser iniciado, com associao de vrios anti-hipertensivos, e os pacientes devero ser encaminhados para servio de atendimento e acompanhamento ambulatorial da presso arterial. Alm disso, o clnico dever pesquisar exaustivamente uma possvel causa de hipertenso secundria. Causas de hipertenso arterial secundria, principalmente a renovascular e a nefropatia primria, so mais prevalentes em pacientes com hipertenso grave.

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ARTIGO DE REVISO

Microalbuminria na hipertenso arterial primria: significado e valor prognstico


Microalbuminuria in essential hypertension: significance and prognostic value
Dante Marcelo Artigas Giorgi
Assistente-Doutor da Unidade de Hipertenso Instituto do Corao Hospital das Clnicas da FMUSP

Resumo
Alguns pacientes com hipertenso arterial primria apresentam aumento da excreo urinria de albumina. O significado desse dado no est ainda bem estabelecido. Pacientes hipertensos com microalbuminria, quando comparados com hipertensos com excreo urinria de albumina normal, apresentam maiores valores de presso arterial, principalmente durante o sono, e maiores nveis sricos de colesterol, triglicrides e cido rico. Por outro lado, os nveis de HDL-colesterol so menores nos pacientes com microalbuminria do que nos normoalbuminricos. Hipertensos com microalbuminria apresentam, ainda, maior incidncia de resistncia insulina e de espessamento da parede das artrias cartidas do que os pacientes com excreo urinria de albumina normal. Os nveis de excreo urinria de albumina esto relacionados, tambm, com a presena de hipertrofia de ventrculo esquerdo ao ecocardiograma em hipertensos essenciais. A ocorrncia de eventos cardiovasculares mais freqente em pacientes com microalbuminria do que nos pacientes com normoalbuminria. Excreo urinria de albumina, colesterol srico e presso arterial diastlica so fatores de risco independentes para a ocorrncia de eventos cardiovasculares. A queda da filtrao glomerular ao longo do tempo maior em hipertensos que apresentam microalbuminria. Em concluso, pacientes hipertensos com microalbuminria apresentam, concomitantemente, diversas alteraes bioqumicas e hormonais. Essas alteraes os levam a apresentar maior incidncia de eventos cardiovasculares e maior perda de funo renal ao longo do tempo do que hipertensos com excreo urinria de albumina normal.

Abstract
Some patients with essential hypertension manifest greater than normal urinary albumin excretion. The significance of this association is not well established. Hypertensive patients with microalbuminuria manifest greater levels of blood pressure, particularly at night, and higher serum levels of cholesterol, triglycerides, and uric acid than patients with normal urinary albumin excretion. Levels of high-density lipoprotein cholesterol were lower in patients with microalbuminuria than in those with normal urinary albumin excretion. Patients with microalbuminuria manifested greater incidence of insulin resistance and thicker carotid arteries than patients with normal albuminuria. Levels of urinary albumin excretion are related to echocardiographic data on left ventricular hypertrophy in essential hypertensive patients. Cardiovascular events occur more often among patients with microalbuminuria than in patients with normal urinary albumin excretion. Albuminuria, cholesterol level, and diastolic blood pressure were independent predictors of the cardiovascular outcome. Rate of creatinine clearance from patients with microalbuminuria decreased more than that from those with normal albumin excretion. In conclusion, hypertensive individuals with microalbuminuria manifest a variety of biochemical and hormonal derangements with pathogenic potential, which results in hypertensive patients having a greater incidence of cardiovascular events and a greater decline in renal function than patients with normal urinary albumin excretion.

Key words Microalbuminuria, hypertension, stroke, left ventricular hypertrophy. Palavras-chave Microalbuminria, hipertenso arterial, acidente vascular enceflico, hipertrofia de ventrculo esquerdo. Endereo para correspondncia: Av. Dr. Enas Carvalho de Aguiar, 44 Cerqueira Csar 05403-000 So Paulo SP E-mail: hipdante@incor.usp.br
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Introduo
O termo microalbuminria indica a quantidade de albumina urinria maior do que o percentil 95 de excreo urinria de albumina observada na populao normal sendo, contudo, menor do que a quantidade detectvel pelos mtodos quantitativos. Assim, os valores de excreo urinria de albumina compreendidos entre 30 a 300 mg/24 horas (ou 20 a 200g/min) definem a presena de microalbuminria1. Em pacientes com diabetes mellitus insulino-dependente, a microalbuminria indica a fase da nefropatia diabtica caracterizada no pela presena de insuficincia renal e proteinria declarada e sim pelo aumento da filtrao glomerular e da excreo urinria de albumina2. Alm disso, a presena de microalbuminria preditora de mortalidade e morbidade cardiovascular tanto no diabetes mellitus insulino-dependente quanto no no insulino-dependente35. Em hipertenso primria, existem evidncias indicando que a microalbuminria pode ser preditora de eventos cardiovasculares e de leso renal inicial68. O mesmo parece ocorrer tambm na populao geral9,10.

ou elevao da creatinina srica21. Outros estudos, em populaes selecionadas, mostram grande variao nos valores de prevalncia de microalbuminria em hipertensos, com frequncias variando de 5% a 37%2227. Em um estudo com 11.343 pacientes hipertensos no diabticos, a microalbuminria esteve presente em 32% dos homens e 28% das mulheres, aumentando com a idade e a gravidade e durao da hipertenso28. Existem estudos que sugerem melhor correlao entre a excreo urinria de albumina e a presso arterial obtida pela MAPA do que com a presso casual2325,29,30.

Patognese da microalbuminria na hipertenso essencial


Dois mecanismos tm sido propostos para o aparecimento de microalbuminria em alguns hipertensos essenciais: o aumento da presso hidrosttica do capilar glomerular ou o aumento da permeabilidade da membrana basal a protenas.

Mtodos de medida da excreo urinria de albumina: fatores que influenciam a dosagem


Diversos mtodos so utilizados para a medida da excreo urinria de albumina: radioimunoensaios11, imunoturbidometria12, ensaio imunoadsorvente enzyme linked13. Todos esses mtodos apresentam sensibilidade semelhante e tm resultados similares. A preservao prolongada da urina parece no alterar o resultado da dosagem obtida com a urina fresca14. A obesidade15, o exerccio fsico16,17, postura ortosttica18, fumo e consumo excessivo de lcool19 podem aumentar a excreo urinria de albumina. Alm disso, a excreo de albumina tende a ser 25% maior durante o dia do que durante a noite20.

Prevalncia de microalbuminria em hipertensos essenciais


Existem poucos estudos populacionais sobre a frequncia da microalbuminria. Os dados do NHANES sobre a prevalncia da microalbuminria em populao geral norte-americana mostram uma prevalncia de 6,1% em homens e de 9,7% em mulheres. A prevalncia de microalbuminria atingiu 28% em indivduos com histria de diabetes, 16% em hipertensos e 5,1% em indivduos sem diabetes, hipertenso
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Hemodinmica glomerular A presso hidrosttica glomerular regulada pela relao vasoconstrio/vasodilatao das arterolas glomerulares aferentes e eferentes. Uma grande variedade de substncias endcrinas, parcrinas e autcrinas, alm de agentes farmacolgicos, podem influenciar a hemodinmica glomerular, independente de aes sobre a presso arterial sistmica. Normalmente, uma elevao da presso arterial sistmica associada, no glomrulo, vasoconstrio da arterola aferente, prevenindo a transmisso da presso hidrosttica aumentada para o tufo glomerular, mantendo inalterada a presso hidrosttica do glomrulo31. Se houver defeito na adaptao autorregulatria das arterolas aferentes, pode haver aumento na presso hidrosttica glomerular. Alm disso, uma vasoconstrio exagerada da arterola eferente pode aumentar a presso hidrosttica glomerular, mesmo na presena de presso arterial sistmica normal. Em modelos experimentais de hipertenso, a funo renal deteriora-se mais rapidamente em modelos sal-sensveis do que em modelos sal-resistentes. Assim, comparando-se o modelo de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) com o modelo de ratos Dahl sal-sensveis, constatou-se que, enquanto os ratos SHR apresentam aumento da resistncia da arterola aferente, adaptando-se elevao da presso arterial sistmica e protegendo o glomrulo renal32,33, os ratos Dahl sal-sensveis apresentam uma reduo na resistncia arteriolar aferente, resultando em aumento na presso do capilar glomerular, proteinria e glomerulosclerose32. Existe controvrsia se indivduos com hipertenso arterial mostram os mesmos desarranjos na hemodinmica renal observados nos modelos experimentais. Alguns autores, baseados em que a sensibilidade a sal mais frequente em algumas categorias de hipertensos com maior prevalncia

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de insuficincia renal (negros, idosos, obesos e diabticos), propem que as anormalidade na adaptao da hemodinmica renal alta ingesto de cloreto de sdio da dieta podem ser a base para a maior prevalncia de insuficincia renal em pacientes sensveis a sal. A presena de maior excreo urinria de albumina em pacientes sal-sensveis pode ser interpretada como um marcador de maior leso renal e, potencialmente, ser usada como indicador prognstico de doena renal progressiva. Vrios mecanismos podem interligar a reteno de sdio e as alteraes hemodinmicas observadas em animais ou pacientes hipertensos sensveis a sal. Dessa forma, o aumento da atividade do sistema nervoso simptico e do sistema renina-angiotensina-aldosterona, hiperinsulinemia e diminuio da produo local de hormnios vasodilatadores.

em pacientes com nefropatia diabtica e no-diabtica4951. Os mecanismos responsveis pelos efeitos deletrios dos lpides sobre o glomrulo ainda no esto estabelecidos.

Microalbuminria e doena cardiovascular


A associao em pacientes hipertensos entre microalbuminria e aumento da incidncia de complicaes cardiovasculares como hipertrofia de ventrculo esquerdo, isquemia miocrdica e retinopatia hipertensiva. Em um grupo de 149 hipertensos sem microalbuminria e 18 com microalbuminria, observou-se maior incidncia de doena arterial coronria (74%) e doena arterial perifrica (44%) em pacientes com do que nos sem microalbuminria (32,9% e 9%, respectivamente). Em seguimento de mais de trs anos houve trs bitos (2%) entre os indivduos sem microalbuminria e seis bitos (33%) nos microalbuminricos52. Em pacientes idosos tambm mostrou-se maior incidncia de acidente vascular cerebral e de outros eventos cardiovasculares nos que apresentavam microalbuminria em relao aos normoalbuminricos53. Em um estudo com 11.343 hipertensos no-diabticos a prevalncia de doena arterial coronria (31% vs. 22%), de hipertrofia ventricular esquerda (24% vs. 14%), de acidente vascular cerebral (6% vs. 4%) e de doena arterial perifrica (7% vs. 5%) foi mais elevada nos pacientes com microalbuminria quando comparados com os normoalbuminricos28. Outros autores mostraram, em seguimento de sete anos de 141 hipertensos, que ocorreram 12 eventos cardiovasculares entre os 54 pacientes com microalbuminria contra apenas dois eventos nos 87 pacientes com excreo urinria de albumina normal54. Existe, ainda, associao entre a microalbuminria e alteraes ecocardiogrficas da massa e geometria do ventrculo esquerdo em pacientes hipertensos que apresentam sobrecarga de ventrculo esquerdo ao eletrocardiograma55. Entretanto, nem todas as evidncias existentes so favorveis associao entre doena cardiovascular e microalbuminria. Em estudo com 870 hipertensos jovens (< 45 anos de idade) no se demonstrou correlao entre a excreo urinria de albumina e ndice de massa de VE, sugerindo que, nas fases iniciais da hipertenso, as leses cardacas e renais podem no se desenvolver paralelamente56. Alm disso, outros autores no encontraram diferenas na funo endotelial vascular entre hipertensos com e sem microalbuminria57. Mais recentemente, em estudo de coorte com 1.458 mulheres, apesar de haver relao entre a microalbuminria e a presena de hipertenso arterial, a mortalidade observada no foi relacionada presena ou no de microalbuminria, mas dependente da presena de hipertenso arterial58. Em concluso, a presena de microalbuminria em pacientes com hipertenso essencial se relaciona a um maior ris-

Fatores no hemodinmicos A excreo urinria de albumina no depende apenas de fatores hemodinmicos, podendo ser devida, tambm, a alteraes de permeabilidade da membrana basal glomerular. A alterao da permeabilidade da membrana basal albumina consequncia da perda de sua carga aninica. Estudos recentes mostraram associao entre microalbuminria e alteraes da seletividade glomerular, dependente da carga da membrana basal, mesmo em indivduos sadios34,35. O aumento da permeabilidade albumina pode, ainda, depender do aumento de produo de fatores locais (fator de crescimento do endotlio vascular e fator de permeabilidade vascular) pelas clulas mesangiais e endoteliais3640. O fator de permeabilidade vascular est implicado na patognese da microalbuminria em pacientes com diabetes41 e com glomerulopatias42.

Microalbuminria e lpides sricos Em pacientes hipertensos essenciais, frequente a associao de hiperlipidemia e microalbuminria. Nesses pacientes, a excreo urinria de albumina correlaciona-se significativa e diretamente com nveis sricos de triglicrides, de apolipoprotena B e de lipoprotena(a) e inversamente com os nveis de colesterol-HDL26,43. Existem vrias explicaes para essa associao. Alguns autores sugerem haver correlao entre microalbuminria e contedo de colesterol na dieta ingerida pelo indivduo44,45. Entretanto, a associao entre microalbuminria e hiperlipemia frequentemente independe da dieta e do peso do paciente. Outra possvel explicao a evidncia de que a perda urinria de grande quantidade de protena pode levar ao aumento dos nveis sricos de colesterol total, de colesterol-LDL e de lipoprotena(a)4648. A leso renal causada pela hiperlipidemia, com aumento da excreo urinria de albumina, pode ser uma explicao alternativa para a associao entre a microalbuminria e hiperlipidemia. Alguns estudos mostraram que a hiperlipidemia pode desempenhar um papel na progresso da doena renal tanto em animais com nefropatia experimental como

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co de eventos cardiovasculares. Entretanto, so necessrios mais estudos longitudinais para estabelecer se a presena de microalbuminria pode identificar os pacientes em risco de desenvolver eventos cardiovasculares. Embora os mecanismos que interligam a microalbuminria aos eventos cardiovasculares ainda no estejam claros, parece provvel e plausvel que a presena de alteraes hormonais e metablicas com potencial aterognico possam causar o aumento da incidncia de eventos cardiovasculares nos pacientes com microalbuminria. A dosagem rotineira de microalbuminria em hipertensos essenciais deve estar reservada para pacientes com fortes antecedentes familiares de doena cardiovascular e nos que apresentem dislipidemia ou sinais de intolerncia glicose, podendo identificar, nessas ocasies, os pacientes com maior risco de desenvolvimento de eventos cardiovasculares.

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RESUMOS

Resumos de artigos publicados na literatura mundial


Responsvel:
Dr. Dante Marcelo Artigas Giorgi Editor-Chefe Revista Hipertenso Doutor em Nefrologia Mdico Assistente da Unidade de Hipertenso Instituto do Corao (InCor) HCFMUSP

Revascularization versus Medical Therapy for Renal Artery Stenosis


ASTRAL Investigators, Wheatley K, Ives N, Gray R, Kalra PA, Moss JG, Baigent C, Carr S, Chalmers N, Eadington D, Hamilton G, Lipkin G, Nicholson A, Scoble J. JAMA 2010; 303(20): 20432050

Realizado no Reino Unido, Nova Zelndia e Austrlia, o estudo ASTRAL (Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions) incluiu 806 participantes com estenose de artria renal que foram randomizados para receber apenas tratamento medicamentoso ou tratamento por angioplastia de artria renal com implante de stent mais tratamento medicamentoso. O desfecho primrio foi a mdia da inclinao da reduo da recproca da creatinina plasmtica (1/Cr plasmtica) em seguimento de at cinco anos. Os autores mostraram no ter havido diferena estatstica no ritmo de diminuio da funo renal entre os grupos (p=0,06). Embora a velocidade de reduo do inverso da creatinina do grupo com tratamento clnico isolado tenha sido quase o dobro do observado no grupo tratado com implante de stent, o ritmo de reduo de funo renal foi muito menor do que o esperado em ambos os grupos e, alm disso, os nveis sricos de creatinina no diferiram entre os grupos em nenhum momento do estudo e tambm no houve alterao significativa de seus valores entre o momento inicial e o trmino do estudo. Diferenas na presso arterial, eventos cardiovasculares e renais e as anlises de subgrupos tambm no foram significantes, mesmo para o subgrupo de alto risco que inclua pacientes com diminuio progressiva da funo renal. Deve-se salientar que houve complicaes graves relacionadas ao procedimento de angioplastia com stent, incluindo embolia por colesterol que levou a amputaes em trs pacientes e a duas mortes. Os autores concluram que a revascularizao renal com stent foi associada com risco substancial, sem

evidncias de um benefcio clnico vantajoso. Por outro lado, os critrios de seleo para o estudo ASTRAL devem ser destacados e podem ter influenciado o resultado observado. A elegibilidade para o estudo era subjetiva, com os potenciais participantes sendo considerados para a incluso apenas se o seu mdico considerasse que o paciente no poderia se beneficiar definitivamente do procedimento de revascularizao. Dessa forma, apesar de as caractersticas clnicas da populao do estudo parecerem similares quelas de pacientes frequentemente submetidos a revascularizao, os pacientes foram selecionados especificamente por se considerar que eles tinham menor probabilidade de se beneficiar do tratamento invasivo. Os investigadores argumentam que esse critrio foi baseado no princpio do equilbrio, que requer haver incerteza quanto aos mtodos de tratamento a serem comparados. Esses aspectos utilizados no estudo ASTRAL podem limitar as concluses referentes aos dados obtidos. Como resultado, os participantes foram submetidos a risco com menor probabilidade de gerar dados conclusivos, ou, pior ainda, embasando um resultado incorreto, prejudicando o manejo de toda a populao afetada. Existem, ainda, outras falhas no estudo ASTRAL. Tanto o mtodo da revascularizao quanto o esquema de tratamento medicamentoso foram deixados a critrio dos clnicos locais e, portanto, foram variados e mal definidos. No havia um laboratrio central para rever as angiografias renais e evitar que houvesse superestimao das leses pelos investigadores, o que levou incluso de cerca de

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RESUMOS
40% de pacientes com estenoses de 50%70%, as quais podem no ser hemodinamicamente significativas. A incluso de tantos pacientes com leses menos importantes da artria renal poderia explicar a reduo menor do que a esperada observada na piora da funo renal. No grupo que foi randomizado para tratamento com stent, o procedimento foi tentado em apenas 83%, com sucesso em apenas 79% dos pacientes. Finalmente, embora os eventos clnicos importantes, como mortalidade e eventos cardiovasculares, tenham sido analisados, o estudo no tinha poder estatstico suficiente para detectar diferenas nesses importantes desfechos clnicos. refratria, presena de insuficincia cardaca, edema agudo pulmonar de repetio ou quando h piora da funo renal, com falha do tratamento medicamentoso. Mesmo nessas situaes, os riscos potenciais do procedimento, e seus benefcios incertos, devem ser discutidos claramente com o paciente. O tratamento medicamentoso uma opo razovel inclusive para pacientes instveis at que dados convincentes mostrem o contrrio. Independentemente da realizao da revascularizao renal, os pacientes com estenose de artria renal devem ser submetidos a tratamento medicamentoso intensivo para controle rigoroso da presso arterial. Isso tipicamente requer o uso de associao de mltiplos agentes e pode incluir uma droga que bloqueie o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Quando do seu uso, dever haver um monitoramento rigoroso dos nveis sricos de creatinina e potssio, pois pode ocorrer, mesmo que em baixa frequncia, diminuio importante da filtrao glomerular e hiperpotassemia nesses pacientes. A administrao de estatinas e antiagregantes plaquetrios est tambm indicada, bem como o tratamento do diabetes e das sequelas da doena renal crnica, conforme as respectivas diretrizes. Os pacientes tratados dessa maneira podem chegar a um bom controle da presso arterial e permanecerem estveis, mesmo na presena de importante estenose das artrias renais.

Como proceder na prtica clnica? Os dados publicados at o momento sobre revascularizao da artria renal ainda so insuficientes para delinear uma concluso definitiva. Nesse contexto, existem poucas justificativas para o uso em larga escala da avaliao invasiva da artria renal em populaes com risco de estenose de artria renal ou mesmo de intervenes em pacientes com estenoses de artria renal que esto clinicamente estveis. Com base nos dados existentes, a revascularizao deve ser reservada para pacientes que apresentem estenose importante (>70%) da artria renal associada a hipertenso

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RESUMOS DE ARTIGOS PUBLICADOS NA LITERATURA MUNDIAL

Usual versus tight control of systolic blood pressure in non-diabetic patients with hypertension (Cardio-Sis): an open-label randomised trial
Verdecchia P, Staessen JA, Angeli F et al.; on behalf of the Cardio-Sis Investigators Lancet 2009; 374(9689): 525533.

Estudos epidemiolgicos mostraram que a hipertenso arterial est associada a aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular e que seu tratamento e controle diminuem a incidncia de doena arterial coronariana, insuficincia cardaca e acidente vascular cerebral. As atuais diretrizes para tratamento da hipertenso arterial recomendam a reduo da presso arterial para valores inferiores a 140/90 mmHg, exceto para pacientes com diabetes, doena renal crnica e doena cardiovascular estabelecida, para os quais o objetivo do tratamento atingir valores inferiores a 130/80 mmHg. Nos ltimos anos, com base na extrapolao de dados de estudos observacionais que sugerem aumento da incidncia de eventos cardiovasculares em indivduos com presso normal-alta (PAS/PAD=130 139 mmHg/ 80-89 mmHg), tem havido aumento na tendncia em se avaliar a obteno de menores valores alvo de presso arterial no tratamento da hipertenso nas populaes em geral. Nesse contexto deve-se destacar o estudo clnico randomizado Cardio-Sis que qual o objetivo de tratamento benfico para hipertensos no-diabticos. Cardio-Sis foi um estudo aberto, multicntrico, que incluiu 1.111 participantes, no-diabticos, maiores de 55 anos de idade, com presso arterial sistlica maior ou igual a 150 mmHg e um fator de risco cardiovascular adicional. Os participantes foram randomizados para dois objetivos de tratamento da presso arterial sistlica: <140 mmHg (controle convencional) e <130 mmHg (controle estrito). O desfecho primrio foi a presena de sobrecarga de ventrculo esquerdo ao eletrocardiograma aps dois anos de seguimento, e o desfecho secundrio foi a ocorrncia de eventos cardiovasculares. Na avaliao inicial, a idade mdia foi de 67 anos, todos os participantes eram brancos, 21% apresentavam sobrecarga de ventrculo esquerdo ao ECG e a presso arterial mdia era 163/90 mmHg. Ao final do seguimento (dois anos), as mdias de presso arterial foram 135,6/78,7 mmHg e 131,9/77,4 mm Hg respectivamente nos grupos de controle convencional e estrito. A presena de sobrecarga de ventrculo esquerdo ao ECG foi observada em 17% e 11,4%, respectivamente nos grupos de controle convencional e estrito (odds ratio 0,63; IC 95%: 0,43-0,91). O risco de eventos cardiovasculares foi significativamente menor no

grupo de controle estrito (4,8%) quando comparado ao controle convencional (9,4%; razo de risco: 0,50; IC 95%: 0,310,79), devendo-se a menores taxas de revascularizao miocrdica e menor incidncia de fibrilao atrial no grupo de controle estrito da presso arterial. A incidncia de outros eventos adversos foi similar entre os grupos. Os participantes do grupo de controle estrito receberam diurticos mais frequentemente e o uso de bloqueadores dos receptores de angiotensina foi 17% maior nesse grupo em comparao com o grupo de controle convencional. Os investigadores concluram que, para hipertensos no-diabticos com um fator de risco adicional, o controle estrito da PAS para <130 mmHg diminuiu a probabilidade de sobrecarga de ventrculo esquerdo e de eventos cardiovasculares quando comparado ao controle convencional da PAS para <140 mmHg. Como proceder na prtica clnica? O estudo Cardio-Sis o segundo maior ensaio clnico randomizado para avaliar diferentes objetivos de presso arterial sistlica em indivduos no-diabticos. O estudo, embora vlido e bem executado, tem algumas limitaes. Isso inclui a impossibilidade de generalizao dos resultados para pacientes de outras etnias, uso de um desfecho primrio substituto e um tempo relativamente curto de acompanhamento para a ocorrncia de eventos cardiovasculares. Alm disso, a diferena nos desfechos cardiovasculares compostos deveu-se principalmente a diferenas em revascularizao miocrdica e na incidncia de fibrilao atrial. Isso, quando associado ao fato de ser um estudo aberto e reconhecido na publicao pelos investigadores, pode ter introduzido um vis nas decises clnicas, principalmente no que concerne revascularizao miocrdica. Finalmente, o maior uso de bloqueadores do receptor da angiotensina no grupo de controle estrito pode ter tido impacto na reduo da sobrecarga ventricular esquerda preexistente ou, ainda, na sua incidncia, independentemente do efeito hipotensor da droga. Portanto, embora encorajadores, os resultados do estudo Cardio-Sis precisam ser confirmados por ensaios clnicos maiores e que tenham eventos cardiovasculares maiores como desfechos primrios duros, antes de se recomendarem alteraes nas diretrizes existentes.

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RESUMOS

Prognostic value of reading-to-reading blood pressure variability over 24 Hours in 8938 subjects from 11 populations
Hansen TW, Thijs L, Li Y, Boggia J, Kikuya M, Bjrklund-Bodegrd K, Richart T, Ohkubo T, Jeppesen J, Torp-Pedersen C, Dolan E, Kuznetsova T, Stolarz-Skrzypek K, Tikhonoff V, Malyutina S, Casiglia E, Nikitin Y, Lind L, Sandoya E, Kawecka-Jaszcz K, Imai Y, Wang J, Ibsen H, OBrien E, Staessen JA, for the International Database on Ambulatory Blood Pressure in Relation to Cardiovascular Outcomes Investigators Hypertension 2010; 55: 10491057

Os estudos j publicados relacionando a ocorrncia de eventos cardiovasculares variabilidade da presso arterial obtida pela MAPA, alm de no possurem poder estatstico, mostram resultados inconsistentes. Os autores analisaram a ocorrncia de eventos em 8.938 indivduos (idade mdia: 53 anos; 46,8% mulheres) recrutados aleatoriamente de 11 populaes. No incio do acompanhamento, foi avaliada a variabilidade da presso arterial pelo clculo do desvio-padro (DPdn) e da variabilidade real mdia das medidas (VRM24) obtidas em 24 horas de MAPA. A VRM24 foi obtida pelo clculo da mdia dos valores absolutos das diferenas entre medidas consecutivas, considerando desta maneira, a ordem e o tempo em que as medidas de presso arterial foram obtidas. Por seu lado, o DPdn a mdia dos DP do dia e da noite, corrigido pela durao desses perodos, tendo sido obtido pela frmula DPdn = (DPdia x horas includas na viglia) + (DPnoite x horas includas no sono)/(horas viglia + horas sono). Os autores calcularam a razo de risco (HR), estratificando pela coorte e ajustando para a mdia da presso arterial de 24 horas e outros fatores de risco. Em uma mediana de seguimento de 11,3 anos, ocorreram 1.242 mortes (487 de causa cardiovascular). Os totais de eventos circulatrios fatais e no-fatais observados foram: 1049 eventos cardiovasculares, 577 cardacos, 421 coronarianos e 457 acidentes vasculares enceflicos. Maiores VRM24 da presso diastlica da MAPA predisseram significativamente (p 0,03) a mortalidade total (HR: 1,14) e cardiovascular (HR: 1,21) e todos os eventos fatais e no-fatais combinados (HR: 1,07), com a exceo de eventos coronarianos e cardacos (HR 1,02; p 0,58). Maiores VRM24 da presso sistlica da MAPA predisseram significativamente (p 0,05) a mortalidade total (HR: 1,11) e cardiovascular (HR: 1,16) e todos os eventos fatais e no-fatais combinados (HR:

1,07), com a exceo de eventos coronarianos e cardacos (HR 1,03; p 0,54). O DPdn pode predizer significativamente apenas a mortalidade total e a cardiovascular. Quando se consideram os nveis mdios de presso arterial sistlica e diastlica de 24 horas observados na MAPA, os valores de VRM24 acrescentam menos de 1% na predio de evento cardiovascular. Os autores concluem que, para essa ampla coorte populacional, com suficiente poder estatstico, a variabilidade da presso arterial, obtida por medidas intermitentes da MAPA, no contribui significativamente para a estratificao de risco cardiovascular mais do que o j obtido pelos valores mdios de presso arterial nas 24 horas.

Como proceder na prtica clnica? Do ponto de vista clnico, os achados deste estudo sugerem que, embora haja significncia estatstica entre a variabilidade da presso arterial e a ocorrncia de eventos, a sua aplicao na estratificao de risco limitada. Primeiro, o tratamento anti-hipertensivo farmacolgico pode influenciar a variabilidade da presso arterial. Segundo, a reprodutibilidade da variabilidade da presso arterial obtida em registros de MAPA pequena.

Finalmente, e mais importante, o valor adicional em termos de risco absoluto observado no estudo foi modesto. Por exemplo, numa anlise ajustada para outras variveis, o aumento no risco absoluto em dez anos de um evento cardiovascular composto associado ao aumento da VRM24, da mediana para o percentil 75, foi de 0,21% para a variabilidade da presso sistlica e de 0,16% para a variabilidade diastlica.

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Dessa forma, apesar de o estudo mostrar que a variabilidade da presso arterial um fator de risco independente, o estudo tambm mostra a grande importncia dos valores de presso arterial das 24 horas. Os autores destacam que, na prtica clnica, as mdias das presses arteriais sistlica e diastlica permanecem como as principais variveis da MAPA relacionadas ao risco cardiovascular. Alm disso, pesquisas futuras com a utilizao de registros de MAPA devem utilizar os clculos de DPdn e de VRM24 para a estimativa da variabilidade da presso arterial, em detrimento utilizao do DP computado sobre as 24 horas.

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ARTIGO COMENTADO

Proteo cardiovascular com telmisartana um avano no manejo de pacientes de alto risco


Cardiovascular protection with telmisartan an advance in high risk patients management
Luis Henrique Wolff Gowdak Instituto do Corao Hospital das Clnicas da FMUSP

Identificando e manuseando o paciente de alto risco cardiovascular pelo bloqueio do sistema renina-angiotensina

A doena cardiovascular pode ser definida como um processo contnuo que tem incio com os fatores de risco, como hipertenso, tabagismo, dislipidemias ou diabetes, determinando conjuntamente disfuno endotelial, aterosclerose e doena arterial coronria1. Estas ltimas podero levar ao infarto agudo do miocrdio e insuficincia cardaca progressiva, com enorme impacto sobre a qualidade de vida dos pacientes e reduo da expectativa de vida. Em se tratando de processo generalizado, a doena aterosclertica poder igualmente afetar o territrio cerebrovascular e o arterial perifrico, e a disfuno endotelial determinar alteraes da fisiologia renal caracterizadas por micro/macroalbuminria, reduo progressiva da filtrao glomerular e doena renal terminal. Atualmente, dentro do continuum cardiovascular, uma grande parcela de pacientes reconhecida como de alto risco cardiovascular por j ter experimentado e sobrevivido a um evento vascular em qualquer territrio (coronariano, cerebrovascular e/ou arterial perifrico) ou apresentar diabetes com leso de rgos-alvo ou ainda mltiplos fatores de risco cardiovascular. Com o conhecimento de que a ativao do sistema reninaangiotensina tem papel central na morbimortalidade cardiovascular2, j h quase duas dcadas os moduladores do sistema tm sido explorados no tratamento de pacientes em diversas fases do continuum cardiovascular, desde as fases iniciais pelo controle pontual de fatores de risco, como a hipertenso arterial, ou nas fases finais aps a instalao de disfuno ventricular esquerda. Assim, demonstrou-se que o uso de inibidores da enzima de converso (IECA) em ensaios clnicos controlados e randomizados previne a ocorrncia de eventos como morte cardaca, infarto do miocrdio (IAM) ou acidente vascular enceflico (AVE) em pacientes com insuficincia cardaca ou disfuno sistlica do ventrculo esquerdo35, em pacientes com histria de doena vascular6 e em pacientes de alto risco cardiovascular7. Dentre os inmeros estudos conduzidos com os IECA, destacamos o estudo HOPE pela proposta de proteo cardioJULHO / SETEMBRO 2010

vascular em pacientes de alto risco cardiovascular. Resumidamente, o estudo HOPE envolveu 9.297 pacientes com doena cardiovascular estvel (sem disfuno ventricular) ou diabetes com mais um fator de risco adicional e mostrou inequivocamente que 10 mg de ramipril reduziu, em comparao com placebo, em 22% o desfecho primrio composto (morte cardiovascular, IAM no-fatal ou AVE) ou cada componente citado em 26%, 20% e 32%, respectivamente7. Com o surgimento dos bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA), no tardou para que o papel protetor dessa classe farmacolgica comeasse a ser igualmente explorado dentro do continuum cardiovascular. Dessa maneira, mostrou-se que a terapia baseada em losartana foi superior quela baseada em atenolol na reduo de eventos cardiovasculares em pacientes com hipertenso arterial e hipertrofia ventricular esquerda8. Em outros dois estudos conduzidos com pacientes com disfuno ventricular esquerda, documentou-se cardioproteo com o uso de candesartana9 e valsartana10 na reduo de eventos. No entanto, at a finalizao do estudo ONTARGET, no havia dados disponveis sobre o papel protetor dos BRA em pacientes de alto risco cardiovascular ou pacientes diabticos com leso de rgos-alvo mas sem falncia cardaca, a exemplo do demonstrado pelo estudo HOPE com ramipril.

O estudo ONTARGET
O estudo ONTARGET (The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)11 envolveu 25.620 pacientes com idade 55 anos e evidncia de doena aterosclertica em qualquer territrio (coronariano, arterial perifrico ou cerebrovascular) ou diabetes com leso de rgo-alvo. Os objetivos do estudo foram o de estabelecer se telmisartana seria to eficaz quanto (i.e., no-inferior a) ramipril e se a combinao dos dois agentes seria mais eficaz do que ramipril isoladamente. Deve-se destacar o cuidado de

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apenas incluir pacientes considerados IECA-tolerantes, identificados como tais aps um perodo inicial de run-in de trs a quatro semanas, antes da randomizao. Durante uma mediana de seguimento de 56 meses, a incidncia do desfecho composto primrio de morte cardiovascular, IAM, AVE ou hospitalizao por insuficincia cardaca foi de 16,5% no grupo ramipril e 16,7% no grupo telmisartana (p = 0,004 para o limite predefinido de no-inferioridade). Adicionalmente, no houve diferena significativa entre os grupos ramipril e telmisartana na incidncia de nenhum componente individual do desfecho composto ou em subgrupos pr-especificados. Do ponto de vista de tolerabilidade, o nmero de descontinuaes permanentes de tratamento foi significativamente maior no grupo ramipril do que no grupo telmisartana. Em resumo, os resultados do estudo ONTARGET confirmaram que telmisartana to eficaz quanto ramipril, considerado o padro ouro para proteo cardiovascular em pacientes de alto risco cardiovascular sem disfuno ventricular, porm com melhor perfil de tolerabilidade.

Proteo renal Reconhece-se atualmente que, medida que diminui a taxa de filtrao glomerular (TFG), aumenta a incidncia de eventos cardiovasculares17. Adicionalmente, refletindo a universalizao da disfuno endotelial em pacientes de alto risco, albuminria aceita como fator preditor de risco cardiovascular18. Mais uma vez, a angiotensina II exerce efeitos danosos agora sobre a funo renal, por diversos mecanismos19: leso renal secundria hipertenso arterial; vasoconstrio intrarrenal e diminuio do fluxo sanguneo renal; leso tubular secundria proteinria induzida por angiotensina e ativao de fibroblastos renais levando a estresse oxidativo, inflamao local e proliferao de clulas mesangiais e hipertrofia. Assim, o bloqueio do sistema renina-angiotensina deve conferir nefroproteo tanto por mecanismos hemodinmicos quanto no-hemodinmicos. De fato, nos estudos IRMA-220 e RENAAL21 foi demonstrado que irbesartana (150 mg ou 300 mg) e losartana (50 mg a 100 mg), respectivamente, reduziram a albuminria e a incidncia de doena renal crnica estgio V, em comparao com placebo. Modelos estatsticos permitiram isolar estes efeitos nefroprotetores daqueles antecipados apenas pelo controle da presso arterial, mostrando assim que o uso desses agentes oferece proteo cardiovascular adicional. No estudo AMADEO22, telmisartana e losartana foram estudados em pacientes diabticos hipertensos com nefropatia estabelecida. Como antecipado, ambos os agentes tiveram efeito benfico sobre a funo renal com reduo da albuminria; no entanto, telmisartana promoveu maior reduo da proteinria ao final do estudo (29,8%) do que losartana (21,4%; p = 0,027), a despeito de redues similares da presso arterial. Dessa forma, atribui-se esse maior efeito nefroprotetor de telmisartana, independentemente do controle pressrico, s diferenas estruturais entre as molculas estudadas, o que pode ter influenciado no componente no-hemodinmico de nefroproteo. Um outro exemplo de nefroproteo diferenciada vem do prprio estudo ONTARGET. Ao final do estudo, o aumento na taxa de excreo de albumina foi maior no grupo de pacientes alocados para ramipril do que naqueles tratados com telmisartana23.

Benefcios adicionais de telmisartana


Reduo sustentada (24h) da presso arterial Telmisartana possui uma meia-vida plasmtica longa e que se traduz clinicamente por uma prolongada durao do seu efeito anti-hipertensivo12. A eficcia de telmisartana no controle da presso arterial durante as 24 horas foi demonstrada em diversos estudos clnicos e em metanlises. Em pacientes com hipertenso leve a moderada, telmisartana e anlodipino causaram redues similares da presso arterial ao final de 12 semanas. No entanto, uma maior proporo de pacientes em uso de telmisartana alcanou controle pressrico nas 24 horas do que aqueles recebendo anlodipino13. Outro estudo mostrou que telmisartana (80 mg) determinou maior reduo da presso arterial (tanto sistlica quanto diastlica) durante as ltimas seis horas de monitorizao antes da dose seguinte, em comparao com valsartana (160 mg)14. Mais ainda, no dia seguinte aps uma intencional perda de dose, telmisartana promoveu maior reduo da presso arterial matutina e na mdia de 24 horas do que valsartana15. Recentemente, uma metanlise16 comparou a variabilidade da presso arterial de 24 horas obtida com diferentes estratgias teraputicas com os IECA/BRA. Comparativamente aos agentes estudados valsartana (80 mg e 160 mg), ramipril (10 mg) e losartana (50 mg), telmisartana associou-se a menor variabilidade no efeito anti-hipertensivo ao longo das 24 horas.

Efeitos metablicos Alm da ao cardioprotetora global e nefroprotetora aludida nas sees anteriores, identificou-se homologia estrutural e funcional (ao menos parcial) com a pioglitazona24, um ativador dos receptores intranucleares PPAR. Os receptores PPAR participam ativamente do metabolismo lipdico e de carboidratos e so reconhecidos alvos teraputicos no tratamento da sndrome de resistncia

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insulina, diabetes e sndrome metablica25. Esta propriedade parece ser exclusiva de telmisartana, conquanto outros representantes da classe dos BRA j testados em suas concentraes habituais careceram desta propriedade; aparentemente, irbesartana em altas concentraes poderia ter algum efeito sobre a ativao destes receptores26. Nos ensaios in vitro, a ativao dos receptores PPAR promovida por telmisartana cerca de 25% a 30% daquela obtida por pioglitazona, caracterizando-se assim a telmisartana como um agonista parcial dos receptores PPAR24. Essa caracterstica de agonista parcial tem implicaes clnicas importantes e merece ser destacada, pois promove melhora no metabolismo lipdico e glicdico, sem determinar os efeitos adversos tpicos dos agonistas plenos, como acmulo de gordura (adipognese), ganho de peso e reteno hdrica. As evidncias clnicas suportam esta ao metablica de telmisartana, embora sejam menos robustas do que aquelas obtidas em relao crdio/nefroproteo. Em um estudo de pacientes hipertensos, ao final de seis meses de uso de telmisartana, houve reduo da glicemia e da trigliceridemia em relao ao incio do tratamento27. Em um estudo28 prospectivo, duplo-cego, controlado por placebo, 119 pacientes hipertensos diabticos foram randomizados para telmisartana, eprosartana ou placebo. Aps 12 meses de tratamento, apenas os pacientes do grupo telmisartana apresentaram reduo significativa dos nveis de triglicrides. Em outro estudo29, telmisartana versus losartana em pacientes com sndrome metablica, telmisartana produziu redues significativas dos nveis de glicose, resistncia insulina e insulinemia, enquanto losartana no promoveu tais alteraes no perfil metablico. Finalmente, com o entendimento de que os receptores PPAR interferem de maneira benfica sobre o processo de aterognese, telmisartana, pelo bloqueio seletivo dos receptores AT1 de angiotensina II e pela ativao parcial dos receptores PPAR pode no apenas inibir o desenvolvimento/progresso de aterosclerose pelas vias mediadas pela angiotensina II mas tambm por meio do estmulo das vias dependentes dos receptores PPAR.

Concluses
Os benefcios cardiovasculares, cerebrovasculares e renais da reduo da presso arterial so fundamentados por grande nmero de ensaios clnicos. Para tanto, o controle consistente da presso arterial nas 24h de capital importncia associado a adequado perfil de tolerabilidade, propiciando que maior nmero de pacientes se mantenha aderente ao tratamento proposto. Extrapolando-se o conceito de proteo cardiovascular para pacientes de alto risco cardiovascular, representados por aqueles indivduos que sobreviveram a um primeiro evento vascular e pelos diabticos com leso de rgo-alvo associada, as estratgias teraputicas que se mostraram eficazes no manejo deste amplo espectro de pacientes deve merecer lugar de destaque dentro do arsenal teraputico contemporneo. Neste contexto, pelas evidncias clnicas disponveis e acumuladas at o momento, telmisartana atualmente a nica molcula dentro da classe dos BRA com reconhecida indicao pelas principais agncias regulatrias (FDA, EMEA e ANVISA) para proteo cardiovascular em pacientes de alto risco cardiovascular, alm, claro, da sua indicao original como agente anti-hipertensivo. O futuro do tratamento baseado em evidncias de pacientes hipertensos e/ou sob risco cardiovascular aumentado pressupe o uso de agentes no apenas eficazes no controle da presso arterial e com grande tolerabilidade, mas tambm com impacto comprovado na reduo de desfechos cardiovasculares.

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SBH em Foco
SBH XVIII Congresso Brasileiro de Hipertenso tem destaque na mdia
O principal evento da Sociedade teve ampla cobertura, alm dos temas habituais, como cuidado com a ingesto do sal e estudos.
O XVIII Congresso Brasileiro de Hipertenso foi uma tima oportunidade para abordar o tema hipertenso na mdia, explorando o evento e os temas discutidos nele. Frequente nos veculos de comunicao, a Sociedade Brasileira de Hipertenso (SBH) teve um artigo assinado pelo presidente Dr. Fernando Nobre publicado no Jornal da Tarde. Alm disso, tem aumentado a presena da entidade como referncia em matrias sobre consumo de sal e cuidados especficos no tratamento da doena. Alm disso, a divulgao do estudo Controlar Brasil, que teve o apoio da SBH, tambm ajudou a posicionar a entidade como fonte de informao. Veja a seguir:

Artigo publicado no Jornal Gazeta do Povo, de Curitiba, PR, em 4 de agosto de 2010.

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Notcia publicada no Dirio da Manh, de Goinia, GO, em 07 de agosto de 2010.

Artigo assinado pelo Dr. Fernando Nobre, no Jornal da Tarde, de So Paulo, SP em 14 de agosto de 2010. ,

Artigo publicado no Jornal A Crtica, de Manaus, AM, em 08 de agosto de 2010 (acima). Nota publicada na edio nmero 9, de agosto/2010 da Revista Vitta, de So Paulo, SP (ao lado).

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Expediente e Normas de Publicao


EXPEDIENTE Produo Grca e Editorial: BestPoint Editora Rua Ministro Nelson Hungria, 239 Conjunto 5 05690-050 So Paulo SP. Telefax: (11) 3758-1787 / 3758-2837. E-mail: bg@uol.com.br. Mdico / Jornalista Responsvel Benemar Guimares CRMSP 11243 / MTb 8668. Assessoria Editorial: Marco Barbato. Reviso: Mrcio Barbosa. As matrias e os conceitos aqui apresentados no expressam necessariamente a opinio da Boehringer Ingelheim do Brasil Qumica e Farmacutica Ltda. Revista HIPERTENSO rgo de divulgao cientfica da Sociedade Brasileira de Hipertenso. Publicao trimestral. ISSN 1809-4260. NORMAS PARA PUBLICAO A Revista Hipertenso uma publicao trimestral da Sociedade Brasileira de Hipertenso (SBH). Ao submeter o manuscrito, os autores respondem pelo fato de o trabalho no ter sido publicado ou analisado por outras revistas. O texto dos artigos solicitados pelos editores ou os encaminhados de forma espontnea deve ser indito e passar a ser propriedade da SBH, no podendo ser reproduzido sem o seu consentimento prvio. Os artigos devem ser enviados para sbh@uol.com.br. Sero encaminhados para publicao os artigos que estejam rigorosamente de acordo com as normas especificadas a seguir. Formatao dos artigos Os artigos devem ser digitados no Word, com configurao de tamanho do papel A4, fonte arial, corpo 12, entrelinhamento simples. As colunas devero ter 15 cm de largura, respeitando margem de 3 cm direita e esquerda e margem superior e inferior de 2,5 cm. Para orientar o autor quanto ao tamanho do texto diagramado, importante lembrar que, seguidas as orientaes acima, trs pginas completas de texto em word correspondem a uma pgina completa de texto da revista diagramada (cerca de 5.900 caracteres incluindo os espaos). Estrutura dos artigos Os artigos devem ser enviados da seguinte forma: Na primeira pgina Devem constar ttulo completo do artigo (em portugus e ingls) e nome completo dos autores e suas afiliaes institucionais. Na segunda pgina Deve constar o resumo em portugus (com cerca de 980 caracteres contando os espaos). Na terceira pgina Deve constar o abstract em ingls (com cerca de 980 caracteres contando os espaos). A partir da quarta pgina O autor deve redigir o artigo respeitando a quantidade de pginas solicitadas pelo editor, indicando as referncias bibliogrficas numericamente e formatadas sobrescritas. Caso forem citadas mais de duas referncias em sequncia, apenas a primeira e a ltima devem ser digitadas, sendo separadas por um trao (ex.: 710). Caso haja digitao alternada, todas as referncias devem ser digitadas, separadas por vrgula (ex.: 15,19,23,27). Tabelas Devem ser apresentadas em pginas separadas (uma tabela por pgina) configuradas em espao duplo e tabuladas de forma clara, evitando dvidas para a diagramao. Figuras e imagens Devem ter boa resoluo para serem reproduzidas (recomenda-se resoluo mnima de 300 DPI; devem ser enviadas em arquivos com extenso JPEG) e apresentadas em pginas separadas (uma por pgina). Referncias bibliogrcas As referncias devem ser numeradas sucessivamente segundo a ordem em que so mencionadas pela primeira vez no texto. Identificar seguindo as normas dos Requisitos de Uniformidade para Manuscritos Submetidos a Peridicos Biomdicos (estilo Vancouver). Os ttulos de peridicos devem ser abreviados como no Index Medicus, cuja lista de abreviaturas pode ser obtida na publicao da NLM List of Serials Indexed for Online Users, que est disponvel no endereo www.nlm.nih.gov/tsd/serials/ lsiou.html. de responsabilidade dos autores a exatido das referncias bibliogrficas. Exemplos Livro Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Albany (NY): Delmar Publishers, 1996. Captulo de livro Davidson JM. The psychobiology of sexual experience. In: Davidson JM, Davidson RJ, editors. The psychobiology of consciousness. New York: Plenum Press, 1980. p. 271332. Revista (artigos de peridicos) Arici M, Erdem Y. Dual blockade of the renin-angiotensin system for cardiorenal protection: an update. Am J Kidney Dis 2009; 53: 332345. Caso o artigo tenha vrios autores, citar no mximo seis, seguidos da expresso et al. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358(18): 18871898. In press ou no prelo Tian D, Araki H, Stahl E, Bergelson J, Kreitman M. Signature of balancing selections in Arabidopsis. Proc Natl Acad Sci USA. In press 2002. Dissertao (Mestrado) / Tese (Doutorado) Goulart FC. Efeitos da administrao pr-natal de um antagonista GABA A: avaliao comportamental, bioqumica e morfolgica da prole de ratos [dissertao]. Instituto de Cincias Biomdicas, Universidade de So Paulo; 1999. Nery JAC. Reao na hansenase: uma descrio epidemiolgica [tese]. Niteri (RJ): Universidade Federal Fluminense, 1995. 129 p. Revista em formato eletrnico Morse SS. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis [serial online] 1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5]; 1(1):[24 ecrans]. Disponvel em http://www.cdc.gov/ncidod/EID/eid.htm. Portal da internet Saude.gov.br [pgina da internet]. Prevalncia da hansenase no Brasil, macrorregies e estados, 19852003 [acesso 22 Fev 2005]. Disponvel em http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/hansen_prevalencia.pdf.

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