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Artigo de Reviso

Corticosterides sistmicos na prtica dermatolgica. Parte II Estratgias para minimizar os efeitos adversos* Systemic corticosteroids in dermatological practice. Part II Strategies to minimize adverse effects*
Thais Helena Proena de Freitas 1 Daniella Abbruzzini Ferreira de Souza 2

Reumo: Os efeitos benficos dos corticosterides sistmicos no tratamento e/ou controle de inmeras dermatoses inquestionvel. No entanto, o dermatologista deve conhecer os principais efeitos adversos destas drogas e adotar medidas apropriadas com o intuito de evitar danos maiores sade do paciente. Este artigo discorre sobre as medidas pr-corticoterapia e o seguimento clnico do paciente durante o tratamento, de modo que as complicaes possam ser diagnosticadas e controladas prontamente. Palavras-chave: Diabetes mellitus; Estrongiloidase; Glucocorticides; Glucocorticides/efeitos adversos; Hipertenso; Insuficincia adrenal; Osteonecrose; Osteoporose; Tuberculose Abstract: The beneficial effects of systemic corticosteroids in treatment and/or control of several skin diseases are unquestionable. Nevertheless, dermatologists should be aware of the main adverse effects of these drugs and do what is necessary to avoid any harm to patients. The authors report the measures physicians should take before and during glucocorticoid therapy, so that any complications be immediately diagnosed and treated. Keywords: Adrenal insufficiency; Diabetes mellitus; Glucocorticoids; Glucocorticoids/adverse effects; Hypertension; Osteonecrosis; Osteoporosis; Strongyloidiasis; Tuberculosis

Aprovado pelo Conselho editorial para publicao em 27.03.2007. * Trabalho realizado na Clnica de Dermatologia do Hospital Santa Casa de So Paulo - So Paulo (SP), Brasil. Conflito de interesse declarado: Nenhum.
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Mestre em Dermatologia pela Universidade Federal de So Paulo (UNIFESP) - So Paulo (SP), Brasil. Chefe do Servio de Dermatologia do Departamento de Clnica Mdica Hospital Central da Santa Casa de So Paulo - So Paulo (SP), Brasil. Mdica Dermatologista da Clnica de Dermatologia do Hospital Central da Santa Casa de So Paulo - So Paulo (SP), Brasil.

2007 by Anais Brasileiros de Dermatologia

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INTRODUO A indicao de corticoterapia sistmica para o tratamento e/ou controle clnico de vrias doenas dermatolgicas muito comum em nosso meio. No entanto, quanto maior a dose da medicao e a durao do tratamento, maior a freqncia de efeitos indesejveis. Desta forma, imprescindvel que o especialista conhea a farmacologia e farmacocintica dos corticosterides, as vias de administrao e dosagens, bem como as principais complicaes decorrentes do seu uso na prtica diria, que j foram mencionadas na primeira parte deste artigo. Nesta segunda parte sero abordadas as medidas que visam preveno dos efeitos colaterais dos corticosterides sistmicos. AVALIAO PR-TRATAMENTO Devem ser avaliados antecedentes familiares e pessoais prvios, como predisposio a diabetes, hipertenso, hiperlipidemia, glaucoma e outras doenas em que a corticoterapia pode interferir. A medida da presso arterial e a verificao do peso corporal so importantes. Nos casos em que se prev o uso prolongado do corticosteride, deve-se realizar exame oftalmolgico, teste tuberculnico, radiografia de trax, contagem de clulas CD4, exame das fezes para pesquisa de Strongyloides stercoralis, densitometria ssea da coluna lombar e/ou cabea do fmur. Glicemia de jejum, funes renal e heptica, hemograma completo e perfil lipdico so teis para excluso de alteraes prvias. AVALIAO DURANTE O TRATAMENTO Durante as consultas, o paciente em tratamento com corticosterides deve ser interrogado sobre sintomas como poliria, polidipsia, dor abdominal, distrbios do sono e alteraes psicolgicas. O peso e a presso arterial devem ser verificados. Nveis de eletrlitos sricos, glicemia ps-prandial, colesterol e triglicrides devem ser monitorados. A pesquisa de sangue oculto nas fezes tambm deve ser realizada. O exame oftalmolgico peridico importante para identificar o desenvolvimento de catarata e glaucoma. MEDIDAS PREVENTIVAS As medidas preventivas e os exames necessrios para excluir o diagnstico de algumas doenas associadas corticoterapia sistmica1 esto resumidas no quadro.1 Dieta: deve restringir calorias, gordura e sdio e ser rica em protena, potssio e clcio. O uso de lcool, caf e nicotina deve ser minimizado. Deve-se orientar atividade fsica regular (trs vezes por semana).
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Infeces: 1. Tuberculose: est universalmente comprovado o efeito protetor da quimioprofilaxia com isoniazida contra a tuberculose, por reduzir entre 40% a 80% o risco de indivduos infectados com o M. tuberculosis e tuberculino-positivos desenvolverem tuberculose-doena. A droga de escolha para a quimioprofilaxia da tuberculose a isoniazida, na dose de 10mg/kg/dia, com dose mxima de 300mg, via oral, diria, por seis meses consecutivos.2 Seus principais efeitos colaterais so hepatotoxicidade e neuropatia perifrica. Considerando-se que a tuberculose uma doena endmica no Brasil, importante investigar se o paciente foi vacinado (BCG), se teve tuberculose no passado ou se reator forte ao teste tuberculnico. Pacientes com histria de tuberculose-doena no passado podem reativar a doena endgena quando submetidos imunossupresso; portanto, a quimioprofilaxia est indicada nestes casos. Tambm reatores fortes tuberculina (PPD maior ou igual a 10mm), sem sinais de tuberculose ativa, mas com condies clnicas associadas a alto risco de desenvolv-la, como os pacientes em programao de uso de corticosterides sistmicos por longos perodos, devem receber profilaxia. E por ltimo, os pacientes contactantes intradomiciliares de tuberculosos devem receber quimioprofilaxia sob criteriosa deciso mdica.3 Finalmente, importante lembrar que mesmo com os cuidados preventivos para evitar a emergncia de tuberculose nos pacientes que usam imunossupressores, esta pode ocorrer. Recomenda-se que os pacientes sejam avaliados periodicamente para identificao precoce de sinais e sintomas do desenvolvimento da doena. 2. Estrongiloidase: os pacientes devem ser investigados e tratados antes do incio da corticoterapia e periodicamente avaliados devido ao risco de reinfeco e possibilidade de disseminao da doena. Devem, ainda, evitar andarem descalos. A droga tradicionalmente usada no tratamento da estrongiloidase o tiabendazol, apesar dos freqentes efeitos colaterais gastrointestinais e do ndice de falha teraputica (aproximadamente 30% dos casos).4 A ivermectina a droga de escolha nos casos de estrongiloidase crnica. A dose preconizada de 200mcg/kg por dois dias sendo que a taxa de cura parasitolgica superior a 90%. Uma vez que a pesquisa de larvas de Strongyloides stercoralis pode resultar negativa em indivduos infectados (baixa sensibilidade do exame direto), alguns autores sugerem o uso profiltico de tiabendazol (50mg/kg de peso 2x/dia por dois dias, mximo de 3g/dia) ou ivermec-

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QUADRO 1: Preveno dos efeitos colaterais decorrentes do uso crnico de corticosterides (superior a trs meses)
Efeito colateral Hipertenso arterial Ganho ponderal Medidas preventivas Verificar presso arterial em repouso a cada visita. Pesar paciente na consulta/ orientar dieta e atividade fsica.

Alteraes metablicas Nveis sricos de lipdeos, eletrlitos e glicose (pr-tratamento; repetir no incio da corticoterapia e depois anualmente). Monitorao freqente se houver fator de risco para diabetes e hiperlipidemia. Osteoporose Densitometria ssea (basal; repetir anualmente). Orientar dieta e exerccio fsico Repor clcio e vitamina D Iniciar bifosfonatos para homens, mulheres menopausadas Avaliar possibilidade dreposio hormonal em mulheres menopausadas. Verificar nvel srico de testosterona aps incio da corticoterapia em homens; se menor que 300 ng/ml, repor testosterona aps dosagem de PSA e exame da prstata (descartar neoplasia). Exame com lmpada de fenda a cada 6-12 meses. Verificao da presso intra-ocular (no primeiro ms e a cada seis meses). Em pacientes com dois ou mais fatores de risco, considerar profilaxia com antagonista de receptor H2 ou inibidor da bomba de prton. Checar cortisol srico s 8h, antes de atingir dose inferior a 3mg/dia: se menor que 10 mcg/dL, repetir exame a cada 1-2 meses e manter a dose de prednisona at atingir nveis basais adequados de cortisol.

Olhos catarata Olhos glaucoma lcera pptica

Supresso do eixo hipotlamo-hipfise adrenal Infeces: 1. Tuberculose

Realizar teste tuberculnico pr-tratamento (ou at 12 dias aps incio da prednisona).

2. Estrongiloidase

Exame parasitolgico de fezes inicial e a cada seis meses. Tratar, se necessrio, com tiabendazol ou ivermectina.

Fonte: Werth VP Lazarus GS1 , tina um ms antes do incio da corticoterapia.5 Um estudo realizado na Espanha comparou a eficcia e os efeitos colaterais do tiabendazol e da ivermectina no tratamento da estrongiloidase e concluiu que esta ltima mais eficaz e bem tolerada pelos pacientes, com ndice de cura de 100% quando administrada na dose de 200mcg/kg por dois dias consecutivos.4 importante assegurar a completa erradicao do parasita aps o tratamento do mesmo. Complicaes gastrointestinais: apesar de existir controvrsia se um aumento da incidncia de lcera pptica ocorre em pacientes anteriormente hgidos, h um aumento de nove vezes em pacientes que fazem uso concomitante do corticosteride e antiinflamatrios no-hormonais.6 Em pacientes com dois ou mais fatores de risco (uso de antiinflamatrio no-hormonal, histria prvia de lcera pptica, doena maligna avanada ou dose total de corticosteride superior a 1.000 mg), deve-se iniciar profila-

xia com anticidos, bloqueadores de receptores H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina) ou inibidores da bomba de prton (omeprazol). Supresso adrenal: em pacientes que fazem uso do corticosteride por um perodo maior que trs a quatro semanas, deve-se proceder retirada gradual da medicao de modo que haja um restabelecimento do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal. Se possvel recomenda-se diminuir a dose em at 25% a cada quatro dias quando a dose diria > 20mg, 2,5 mg a cada sete a 10 dias quando a dose de 10 a 20 mg/dia e 2,5 mg a cada 15 dias quando a dose < 10 mg. Pode-se tambm optar por substituir a dose nica diria pela administrao em dias alternados, seguida pela reduo gradual da dose da medicao. Quando se atingir a dose de 5 mg de prednisona em dias alternados, deve-se avaliar a necessidade de manuteno da droga. Se a dosagem de cortisol srico (s 8 horas da manh) for inferior a 10mcg/dL, a dose alternada de prednisona deve ser reduzida em
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1 mg a cada uma a duas semanas at atingir 2mg/dia. O exame deve ser repetido a cada dois meses at que o nvel srico de cortisol seja superior a 10mcg/dL, quando finalmente pode-se suspender a droga.7 Mesmo aps a reduo da dose de corticosteride para nveis fisiolgicos, a supresso do eixo hipotlamico-hipofisrio-adrenal persiste por um perodo mdio de nove a 10 meses, mas pode estender-se por at um a dois anos. A qualquer momento durante a terapia de regresso do corticosteride pode ocorrer insuficincia adrenal aguda relacionada resposta inadequada ao estresse (por exemplo, aps trauma, cirurgia, diarria, febre alta). Nesta situao, geralmente recomenda-se a administrao de altas doses de corticosterides, 100 a 300mg/dia de cortisol ou 25 a 75 mg de prednisona. Possivelmente, doses menores de corticosterides so eficazes; no entanto, faltam estudos controlados sobre este tema.8 Osteoporose: a terapia na preveno da osteoporose consiste na administrao de dieta rica em clcio, exerccios fsicos, at a suplementao de clcio e vitamina D, e a terapia de reposio hormonal em mulheres menopausadas, quando indicada. O clcio, associado vitamina D, preserva a massa ssea em pacientes recebendo prednisona em doses iguais ou superiores a 15mg/dia por longo perodo.9 Os nveis de clcio no plasma e urina de 24 horas devem ser mensurados a cada trs meses ou sempre que houver alterao na dose do corticosteride. No se deve suplementar clcio em pacientes com histria prvia de nefrolitase ou calciria. Mulheres menopausadas ou pr-menopausadas que se tornaram amenorricas devido ao uso do corticosteride se beneficiam da terapia de reposio hormonal. As mulheres menopausadas devem receber derivados estrognicos. Mulheres com tero devem receber tambm medroxiprogesterona, a qual previne o carcinoma de endomtrio, que pode ocorrer em mulheres que fazem uso do estrgeno isolado.10 A terapia de reposio hormonal deve ser prescrita pelo ginecologista, sendo realizada avaliao a cada seis a 12 meses durante o uso de hormnios. Os corticosterides causam diminuio nos nveis sricos de testosterona em homens. Estudos sugerem que a testosterona reverte parcialmente os efeitos do corticosteride no osso. Homens em uso de corticosterides e com baixos nveis de testosterona (inferior a 300ng/dL) podem necessitar de suplementao.11 A reposio pode ser feita via intramuscular ou atravs de patchs . Deve-se checar a testosterona srica aps reposio.

Drogas como os bisfosfonatos, capazes de inibir a reabsoro ssea, tambm so utilizadas em pacientes sob corticoterapia sistmica. Estes medicamentos aumentam a densidade ssea vertebral e diminuem a incidncia de fraturas vertebrais.12 Metaanlise recente demonstrou maior efeito teraputico dos bisfosfonatos em relao terapia com clcio ou vitamina D na osteoporose induzida por corticosterides.13 O alendronato e o risedronato so os mais recomendados para preveno e tratamento da osteoporose induzida por corticosterides. O tratamento com alendronato na dose de 5 a 10mg/dia por dois anos reduziu a incidncia de novas fraturas vertebrais; esta reduo foi mais evidente em mulheres ps-menopausa, pois o risco de fraturas devido aos corticosterides se soma perda ssea psmenopausa.12 Recomenda-se mensurar a densidade ssea basal e fazer reavaliao peridica anual para identificar os pacientes de maior risco (perda ssea rpida). A densidade ssea mensurada na coluna lombar e no colo femoral dos pacientes. Todos os homens e mulheres ps-menopausa em programao de uso prolongado corticosteride, na dose mnima de 5 mg/dia e que apresentem densidade ssea abaixo do normal, devem receber bisfosfonatos. Mulheres em idade frtil, tratadas com bisfosfonatos, devem fazer contracepo. Um algoritmo para o tratamento da osteoporose induzida por corticosterides foi proposto por Sambrook em 2004 14 (Figura 1). Aterosclerose: os nveis sricos de lipdeos e glicose e a presso arterial devem ser monitorados; quando houver alterao, orientar dieta adequada e medicao, se necessrio. Os hormnios sexuais femininos protegem contra o desenvolvimento de aterosclerose, portanto a terapia de reposio hormonal eficaz neste sentido. Nos casos de pacientes que desenvolvem a hiperlipidemia durante o tratamento com corticosterides, o uso das novas estatinas evita a ocorrncia de infarto do miocrdio e o desenvolvimento da aterosclerose. Necrose avascular: o diagnstico precoce importante para evitar a progresso da degenerao articular e necessidade de colocao de prtese. Aproximadamente 20% dos pacientes com necrose avascular apresentam radiografia normal. A cintilografia ssea e a ressonncia magntica so exames mais sensveis para investigao da necrose avascular. Se o exame de imagem evidenciar necrose avascular, deve-se encaminhar o paciente para cirurgia

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FIGURA 1: Algoritmo para diagnstico e tratamento da osteoporose induzida por corticosterides

Quadro clnico Paciente recebendo dose >7,5mg de prednisona ou equivalente por mais de trs meses Fatores de risco: - Fratura traumtica anterior - Suspeita de fratura vertebral - Mulheres psmenopausa - Homens > 50anos - Baixo peso corporal - Altas doses de corticosterides - Baixa ingesta de clcio - Imobilizao por doena subjacente - Histria familiar de osteoporose - Presena de doena com perda ssea (artrite reumatide)

Investigao Densitometria ssea para avaliar risco de fratura, monitorar perda ssea pelo corticide e resposta teraputica

Tratamento Tratamento para restaurar massa ssea ou evitar perda 1. linha: Bisfosfonatos potentes (alendronato/ risendronato) 2. linha: - Bisfosfonatos endovenosos ou etidronato - Vitamina D - Testosterona, se hipogonadal - PTH Preveno de perda ssea 1. linha: - alendronato/risendronato 2. linha: - bisfosfonatos endovenosos ou etidronato - vitamina D Suplementao de clcio e vitamina D. Repetir densitometria ssea em 12 meses se a corticoterapia for mantida

Confirmar fratura vertebral (radiografia)

T Score abaixo de - 2.5 desvios-padro

T Score entre - 1.5 at -2.5 desvios-padro

T Score acima de 1 desvio-padro

Fonte: Sambrook PN

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descompressiva; h possibilidade de acometimento de vrias articulaes. 15 Olhos: medir presso intraocular (glaucoma) e fazer exame com lmpada de fenda (catarata) a cada seis meses. CONSIDERAES FINAIS Graas introduo da corticoterapia sistmica na prtica mdica, inmeras dermatoses outrora

consideradas graves e de prognstico reservado hoje so tratadas com xito; no entanto, os efeitos indesejveis dos corticosterides so to ou mais ameaadores vida do paciente do que as doenas por eles tratadas. Cabe ao dermatologista conhecer estas possveis complicaes e tentar evit-las e minimiz-las nos casos em que a corticoterapia se impe, acompanhando o paciente sempre de modo interdisciplinar.

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REFERNCIAS
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ENDEREO PARA CORRESPONDNCIA: Thais Helena Proena de Freitas Rua dos Mors, 782, ap. 62 Vila Madalena 05434 020 So Paulo SP Telefone/Fax: (11) 3032-4633 E-mail: thais_proenca@hotmail.com

Como citar este artigo: Proena de Freitas TH, Souza DAF. Corticosterides sistmicos na prtica dermatolgica. Parte II Estratgias para minimizar os efeitos adversos. An Bras Dermatol. 2007;82(2): 177-82.
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