O Papel da Disperso Espacial da Repolarizao na Morte Sbita Cardaca

Charles Antzelevitch, Ph.D. Alejandra Guerchicoff, Ph.D. Guido D. Pollevick, Ph.D. RESUMO A disperso espacial da repolarizao na forma de disperso transmural, transeptal e pic o-basal da repolarizao cria gradientes de voltagem que so responsveis por produzir a onda J e a onda T do ECG. A amplificao desta disperso espacial da repolarizao leva ao desenvolvimento de arritmias ventriculares ameaadoras da vida, associada co m canalopatias inicas hereditrias incluindo as sndromes do QT longo, QT curto e Brugada, assim como a taquicardia ventricular Polimrfica Catecolaminrgica (TVPC). Na sndrome do QT longo, a amplificao da disperso transmural da repolarizao (DTR) com frequncia secundria ao prolongamento preferencial da durao do potencial de ao (DPA) das clulas M; enquanto que na sndrome de Brugada, se pensa que devida ao encurtamento seletivo do DPA do epicrdio do ventrculo direito (VD). O encurtamento preferencial do DPA do endocrdio parece ser responsvel pela amplificao da DTR na sndrome do QT curto. Na taquicardia ventricular polimrfica catecolaminrgica (TVPC), a inverso da direo da ativao da parede ventricular responsvel pelo aumento d a DTR. Em concluso, as sndromes do QT longo, QT curto e TV catecolaminrgica so patologias com fentipos muito diferentes, mas que compartilham um mecanismo comum responsvel por causar morte sbita. As heterogeneidades da repolarizao ventricular tm sido implicadas na arritmognese h muito tempo. Esta reviso enfoca o papel da disperso espacial da repolarizao na forma de DTR na inscrio da onda J e onda T do ECG e o papel da amplificao destas heterogeneidades no desenvolvimento de arritmias ventriculares que ameaam a vida, em associao com canalopatias inicas herdadas (Tabela I), como as sndromes do QT longo, QT curto e Brugada, assim como TVPC.

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Tabela 1. Trastornos genticos causados por canalopatias inicas

Abreviaturas: AD: autossmico dominante; AR: autossmico recesivo; JLN: Jervell y Lange Nielsen; LQT: QT longo, RW: Romano-Ward; TdP: Torsade de Pointes; FV: fibrilao ventricular; TV: taquicardia ventricular; TVP: TV polimrfica.

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Figura 1. Mecanismo celular proposto para o desenvolvimento de Torsade de Pointes em sndrome de QT prolongado.

Heterogeneidades eltricas intrnsecas ao miocrdio ventricular Atualmente est bem estabelecido que o miocrdio ventricular comprendido por pelo menos trs tipos de cluas eletrofisiologicamente e funcionalmente distintas: clulas epicrdicas, M e miocrdicas1,2. Estes trs tipos celulares principias do miocrdio ventricular diferem com respeito as caractersticas da repolarizao nas fases 1 e 3. As clulas ventriculares epicrdicas e M, mas no as endocrdicas, geralmente apresentam uma fase 1 proeminente, devido a uma grande corrente transitria de sada (Ito) sensvel a 4-aminopiridina (4-AP), dando ao potencial de ao uma configurao de espiga e cpula ou entalhada. Estas diferenas regionais na Ito, sugeridas em primeiro lugar com base nos dados do potencial de ao3, tm sido demonstradas diretamente em micitos ventriculares caninos4, felinos5, de coelhos6, ratos7 e humanos8,9. As diferenas na magnitude do encaixe do potencial de ao e das diferenas correspondentes em Ito tambm foram descritas entre as clulas epicrdicas e M dos ventrculos esquerdo e direito10,11. Considera-se que esta diferenciao o fundamento pela qual a sndrome de Brugada, uma morte sbita mediada por canalopatia, uma enfermidade do ventrculo direito. Entre as camadas superficiais epicrdicas e endocrdicas, se encontram camadas de clulas transicionais e M. As clulas M se distinguem pela capacidade de seu potencial de ao de prolongar-se em forma desproporcional em relao ao potencial de ao de outras clulas miocrdicas ventriculares em resposta a um alentecimento da freqncia e/ou em resposta a agentes que prolongam a DPA1,12,13. Nos cachorros, a base inica para estas caractersticas das clulas M incluem a presena de uma corrente lenta retificadora tardia de ativao lenta (IKs)14, uma maior corrente tardia de sdio (INa tardio)15 e uma corrente maior de intercmbio de Na -

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Ca16. No corao canino, as correntes retificadoras tardias de ativao rpida (IKr ) e retificadora de entrada (IK1) so similares nos trs tipos celulares transmurais ( Fig. 1). As diferenas transmurais e pico-basais na densidade de canais IKr foram descritas no corao dos fures17. A mensagem IKr e as protenas do canal so muito ma iores no epicrdio do furo. IKs maior nas clulas M isoladas dos ventrculos direitos vs. esquerdos caninos11. Foi demonstrado que a ICa similar entre as clulas isoladas das regies epicrdicas, M e endocrdicas da parede do ventrculo esquerdo18,19. No entanto, um estudo informou sobre as diferenas nas propriedades do canal de Ca2+ entre as clulas ventriculares caninas endocrdicas e epicrdicas. Nesse estudo, se encontrou que a ICa maior nos micitos endocrdicos que nos epicrdicos (3.4 0.2 vs. 2.3 0.1 pA/pF). Uma corrente de Ca2+ de limiar baixo e de ativao e inativao rpida, similar corrente tipo T, tambm se registrou em todos os micitos endocrdicos, porm era pouco importante ou estava ausente nos micitos epicrdicos. A corrente tipo T compreende dois componentes: uma corrente tipo T sensvel ao Ni2+ - e uma corrente de Ca2+ sensvel tetrodotoxina20. Ainda que histologicamente as clulas M sejam similares s clulas epicrdicas e endocrdicas, eletrofisiolgica e farmacologicamente, elas parecem ser um hbrido entre as clulas Purkinje e ventriculares21. Como as fibras de Purkinje, as clulas M mostram uma prolongao proeminente do DPA e desenvolvem ps-despolarizaes precoces (PDP) em resposta aos bloqueadores IKr, enquanto que as epicrdicas e endocrdicas no o fazem. Como as fibras de Purkinje, as clulas M desenvolvem ps-despolarizaes tardias (PDT) em resposta a agentes que carregam ou sobrecarregam as clulas cardacas com clcio; as epicrdicas e endocrdicas no. Dife rente das fibras de Purkinje, as clulas M apresentam um prolongamento do DPA em resposta a bloqueadores IKs; as epicrdicas e endocrdicas tambm mostram um aumento no DPA em resposta aos bloqueadores de IKs. As clulas de Purkinje e M tambm respondem de forma diferente aos a-agonistas adrenrgicos. A estimulao a1 adrenoreceptora produz prolongamento do DPA nas fibras de Purkinje, porm encurtamento nas clulas M e pouca ou nenhuma mudana nas clulas endocrdicas e epicrdicas22. Tem-se investigado a distribuio de clulas M dentro da parede ventricular em grande detalhe no ventrculo esquerdo do corao canino. Ainda que as clulas transacionais se encontrem em toda a parede do ventrculo esquerdo canino, as clulas M mostram os potenciais de ao mais prolongados (em BCLs > 2000 mseg) que com freqncia se localizam entre o subendocrdio profundo e o miocrdio na parede anterior23, o subepicrdio profundo e o miocrdio mdio na parede lateral12, e em toda a parede na regio do intervalo de sada do ve ntrculo direito (VD)2. As clulas M tambm esto presentes nas camadas celulares profundas das estruturas endocrdicas, incluindo msculos papilares, trabculas e septo interventricular24. A diferena das fibras de Purkinje, as clulas M no se encontram em feixes ou ilhas discretas24,25, ainda que haja evidncias de que podem localizar-se em camadas musculares discretas. Clulas com as caractersticas de clulas M esto descrita nos ventrculos caninos, de porquinhos-da ndia, coelhos, porcos e humanos4,12-14,23-43. Inscrio da onda T eletrocardiogrfica Se pensa que as heterogeneidades transmurais e pico -basais da repolarizao final do potencial de ao dentro do miocrdio ventricular so responsveis pela inscrio da onda T41,44. Os estudos que envolvem as cavidades perfundidas arterialmente, tm demonstrado que as correntes que fluem nos gradientes de voltagem a cada lado da regio M so em grande parte responsveis pela onda T41. O jogo entre estas foras opostas estabelece a altura e a largura da onda T e o ngulo em que o ramo que ascende ou descende da onda T se interrompe, resultando numa aparncia bifurcada ou com encaixe da onda T41. Os gradientes de voltagem resultam de um potencial em plat mais positivo na regio M que no epicrdio ou no e ndocrdio, assim como por diferenas no curso temporal da fase 3 do potencial de ao dos trs tipos celulares ventriculares predominantes.

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Em condies normais e na maioria dos QT prolongados, a resposta epicrdica a que repolariza de forma mais precoce e o potencial de ao das clulas M frequentemente o ltimo. A repolarizao total do potencial de ao epicrdico coincide com o pice da onda T e a repolarizao das clulas M coincide com o final da onda T. Deste modo, a repolarizao das clulas M cardacas geralmente determina o intervalo QT. Tem -se sugerido que o intervalo entre o pico e o fim da onda T (Tp-Te) oferece um ndice de disperso transmural de repolarizao, que pode ter valor prognstico41,45. Ainda que seja sugerido que os gradientes de repolarizao pico-basal tenham um papel proeminente no registro da onda T44,46, estudos que envolvem preparaes de cavidades perfundidas coronrias, sugerem pouca ou nenhuma contribuio41. Sndrome de QT prolongado A prolongao da durao do potencial de ao das clulas M geralmente subjaz prolongao do intervalo QT no ECG de superfcie, o intervalo entre a despolarizao e a repolarizao ventricular. A prolongao de QT pode ocorrer como conseqncia de defeitos congnitos ou em resposta a drogas que prolongam a DPA mediante reduo de IKs, IKr ou da corrente retificadora de entrada de potssio (IK1), o aumento na corrente de clcio (ICa) ou na corrente tardia de sdio (INa). As formas herdadas da sndrome de QT prolongado (SQTL) so fenotipicamente e genotipicamente diversas, porm tem em comum a aparncia do intervalo QT prolongado no ECG, taquicardia ventricular polimrfica atpica conhecida como Torsade de Pointes, e nem em todos os casos, um risco relativamente alto de morte sbita cardaca47-49. A SQTL congnita se subdivide em dez gentipos, caracterizados por mutaes em ao menos sete genes que codificam para canais inicos diferentes e por um gene que codifica para uma protena de ancoragem estrutural localizados nos cromossomos 3, 4, 6, 7, 11, 17 y 21 (Tabela 1)50-57. A sndrome de Timothy, tambm chamada LQT8, um transtorno congnito raro, que se caracteriza por disfuno multiorgnica, incluindo prolongao do intervalo QT, arritmias letais, membranas entre os dedos das mos e dos ps, cardiopatia congnita, deficincia imunolgica, hipoglicemia intermitente, anormalidades cognitivas e autismo. A sndrome de Timothy est vinculada com a perda da inativao dependente de voltagem devido a mutaes em Cav1.2, o gene que codifica a subunidade a do canal de clcio58. Os genes que mais recentemente esto associados SQTL, so CAV3 que codifica a caveolina-3 e SCN4B que codifica NaVB4, a subunidade auxiliar do canal de sdio cardaco. As mutaes em ambos os genes produzem um aumento de funo no INa tardio, que causa fentipo similar LQT356,57. Foram identificados dois padres de herana: 1) uma forma recessiva autnoma que se observa em poucos casos, associada surdez (Jervell y Lange -Nielsen), causada por mutaes em 2 genes que codificam o canal retificador tardio de potssio de ativao lenta (KCNQ1 e KCNE1); e 2) uma forma dominante autossmica muito mais comum, conhecida como sndrome de Romano Ward, causada por mutaes em 10 genes diferentes, incluindo KCNQ1 (KvLQT1; LQT1); KCNH2 (HERG;LQT2); SCN5A (Nav1.5; LQT3); ANKB (LQT4); KCNE1 (minK; LQT5); KCNE2 (MiRP1; LQT6); KCNJ2 (LQT7; sndrome de Andersen), CACNA1C (Cav1.2; LQT8; sndrome de Timothy), CAV3 (Caveolin-3; LQT9) e SCN4B (NaVB4, LQT10). Seis dos 10 genes codificam canais de potssio cardaco, um canal de sdio cardaco (SCN5A), uma subunidade b do canal de sdio, uma caveolina-3 e uma protena chamada Ankyrin B (ANKB), que est envolvida na ancoragem dos canais inicos membrana celular. A prevalncia deste transtorno se calcula em 1-2:10.000. O diagnstico ECG se baseia na presena de repolarizao prolongada (intervalo QT) e morfologia anormal de onda T59. Nos diferentes gentipos, os eventos cardacos podem precipitar-se por estresse fsico ou emocional (LQT1), um susto (LQT2) ou podem ocorrer em repouso ou durante o sono (LQT3). A base da terapia a interveno antiadrenrgica com b bloqueadores. Para os pacientes que no respondem a tal enfoque, o CDI e/ou a desenervao simptica cardaca podem ser alternativas terapeuticas60, 61.

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A SQTL adquirida se refere a uma sndrome similar forma congnita, porm causada por exposio a drogas que prolongam a durao do potencial de ao ventricular62 ou prolongao QT secundria a miocardiopatias como miocardiopatia dilatada ou hipertrfica, assim como prolongao QT anormal associada com bradicardia ou desequilbrio eletroltico63 -67. A maioria das drogas que causam SQTL adquirido bloqueiam IKr, mas tambm bloqueiam IKs, e algumas aumentam INa tardio, de maneira que muitos aspectos so similares s formas congnitas de SQTL. A forma adquirida da enfermidade muito mais prevalente que a forma congnita, e em alguns casos pode ter uma predisposio gentica. A capacidade das mutaes genticas e as drogas de amplificar a dispe rso espacial da repolarizao dentro do miocrdio ventricular so identificadas como o principal substrato arritmognico na forma adquirida e na congnita de SQTL. A acentuao da disperso espacial, tipicamente secundria a aumento de disperso transmural, trans-septal ou pico-basal de repolarizao, e o desenvolvimento de atividade fasciculada (AF) induzida por ps -despolarizaes precoces (PDP), subjazem ao substrato e desencadeiam o desenvolvimento de arritmias tipo Torsade de Pointes, observadas em condies de SQTL68,69. Foram desenvolvidos modelos das formas LQT1, LQT2, LQT3 e LQT7 da sndrome de QT prolongado, com o uso de preparao da cavidade do ventrculo esquerdo canino perfundida arterialmente70 -72. Estes modelos sugerem que nas primeiras trs formas de SQTL, a prolongao preferencial da DPA das clulas M pode levar a um aumento do intervalo QT, assim como a um aumento na disperso transmural de repolarizao (DTR), que contribui ao desenvolvimento de Torsade de Pointes (TdP) espontnea e induzida por estimulao34,39,73. As caractersticas distintivas das clulas M so o ncleo da sndrome de QT prolongado, especialmente, a capacidade de seu potencial de ao de prolongar -se mais que o do epicrdio ou o endocrdio, em resposta a um alentecimento da freqncia2,12,74. Como foi detalhado previamente, esta caracterstica das clulas M se deve a uma corrente repolarizante mais dbil durante as fases 2 e 3, secundria a uma menor corrente de IKs, a uma maior corrente tardia de INa assim como uma maior corrente de INa-Ca 14-16, em comparao com as clulas epicrdicas e endocrdicas. Estas distines inicas sensibilizam as clulas M a uma variedade de agentes farmacolgicos e estados fisiopatolgicos. Os agentes que bloqueiam IKr, IKs ou aumentam ICa ou INa tardio, geralmente produzem uma prolongao muito maior da DPA das clulas M, que das clulas epicrdicas ou endocrdicas. Os modelos experimentais que simulam as sndromes congnitas clnicas relativa prolongao do intervalo QT, morfologia da onda T, dependncia do QT da freqncia, tambm foram teis na elucidao da base das influncias do sistema nervoso simptico23,34,39 -41. O bloqueio IKs com uso de cromanol 293B, se emprega para simular LQT1. O bloqueio IKs s produz prolongao homognea de repolarizao e refratariedade atravs da parede ventricular e no induz arritmias. A adio de isoproterenol causa encurtamento de DPA epicrdico e endocrdico, porm prolongao ou nenhuma mudana na DPA das clulas M, o que resulta em um aumento marcado da disperso transmural da repolarizao (DTR) e o desenvolvimento de TdP espontnea e induzida por estimulao39. Estas mudanas originam as caractersticas da LQT1: onda T de base larga e intervalo QT prolongado. O desenvolvimento de TdP no model o requer estimulao b adrenrgica, consistente com a alta sensibilidade observada na SQTL congnita, LQT1 especialmente, estimulao simptica47 -49,75,76. O bloqueio IKr com uso de d-Sotalol foi empregado para simular LQT2 e oferecer um modelo da forma mais comum de SQTL adquirido (induzido por drogas). Uma maior prolongao do potencial de ao das clulas M e um alentecimento da fase 3 do potencial de ao dos trs tipos celulares, resultam em onda T de baixa amplitude, intervalo QT prolongado, grande disperso transmural de repolarizao e desenvolvimento de TdP espontnea e tambm induzida por estimulao. A adio de hipocalemia origina ondas T de baixa amplitude com uma aparncia com entalhe profundo ou bifurcada, similar s que se observam comumente em pacientes com sndrome de LQT234,41. O

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isoproterenol exagera ainda mais a disperso transmural de repolarizao, aumentando deste modo a incidncia de TdP73. O ATX-II, um agente que aumenta o INa tardio, se emprega para simular LQT334. O ATX-II prolonga marcadamente o intervalo QT, retarda o incio da onda T, em alguns casos tambm a alargando, e produz um aumento agudo da disperso transmural de repolarizao como resultado de uma maior prolongao da DPA das clulas M. possvel que o efeito diferen cial do ATX-II que prolonga o potencial de ao das clulas M, se deva a presena de uma maior corrente de sdio tardia nas clulas M15. O ATX-II produz um retardo marcado ao incio da onda T, por um efeito relativamente importante da droga sobre a DPA epicrdica e endocrdica. Esta caracterstica consistente com onda T de apario tardia (segmento ST isoeltrico prolongado), observada em pacientes com sndrome de LQT3. Ademais em concordncia com a apresentao clnica do LQT3, o modelo tem uma aguda dependncia do intervalo QT da freqncia e desenvolve TdP com freqncias lentas. A influncia b adrenrgica na forma de isoproterenol reduz a disperso transmural de repolarizao ao encurtar a DPA da clula M, mais que a do epicrdio ou do endocrdio, e assim reduz a incidncia de TdP. Enquanto que o bloqueador b adrenrgico propranolol tem um efeito protetor nos modelos de cavidades de LQT1 e LQT2, apresenta efeito oposto em LQT3, amplificando a disperso transmural e promovendo TdP73. interessante que a resposta ativao simptica apresenta um curso temporal muito diferente no caso de LQT1 e LQT2, tanto em modelos experimentais (Fig. 3) como clnicos69,77. No LQT1, a estimulao b adrenrgica induz um aumento na DTR que mais proeminente durante os primeiros dois minutos, mas que persiste, ainda que em um grau menor, durante o estado estvel. A incidncia de TdP aumenta durante o perodo inicial, assim como tambm durante o estado estvel. Em LQT2, o isoproterenol produz apenas um aumento transitrio n a DTR, que persiste por menos de 2 minutos. A incidncia de TdP aumenta ento, apenas por um breve perodo de tempo. Estas diferenas no curso temporal podem explicar as diferenas importantes na atividade autonmica e outros desencadeantes especficos ao gene, que contribuem aos eventos em pacientes com gentipos SQTL diferentes69,76,78.

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Figura 3. Mecanismo proposto para a sndrome de Brugada. Uma troca no equilbrio das correntes serve para amplificar as heterogeneidades existentes a causar perda do domo do potencial de ao em alguns stios epicrdicos, mas no endocrdicos. Desenvolve-se uma ventana vulnervel como resultado de disperso de repolarizao e refratariedade dentro do epicrdio assim como atravs da parede. A disperso epicrdica leva ao desenvolvimento de reentrada de fase 2, que prov a extrasstole que captura la ventana vulnervel e inicia TV/FV mediante um mecanismo de reentrada com movimento circular. Modificado de 170, con permisso.

Os b bloqueadores so considerados a terapia de primeira linha em LQT1 e LQT2, porm no demonstraram benefcios em LQT3. Os dados preliminares sugerem que os pacientes com LQT3 podem beneficiar-se com os bloqueadores do canal Na+, como a mexiletina e a flecainida, mas os dados a longo prazo ainda no esto disponveis79,80. Os dados experimentados demonstraram que a mexiletina reduz a disperso transmural e evita a TdP em LQT3 assim como LQT1 e LQT2, o que sugere que os agentes que bloqueiam a corrente de sdio tardia podem ser efetivos em todas as formas de SQTL34,39. Estas observaes sugerem que uma combinao de b bloqueadores e bloqueadores do canal de sdio tardio, podem oferecer uma maior proteo em LQT1 e LQT2 que o bloqueio b por si s. A ranolazina antianginosa, um potente bloqueador da INa tardia, provou ser muito efetiva na supresso de TdP em modelos experimentais de LQT1, 2 e 381 84. Os dados clnicos no esto disponveis ainda. Demonstrou-se que o intervalo Tp-Te oferece uma medida de disperso transmural de repolarizao na cavidade preparada2. No corao intacto, tal parmetro no esperado85, ainda assim apresentamos a hiptese de que Tp-Te pode oferecer um ndice no invasivo importante de mudanas na disperso espacial de repolarizao, especialmente a DTR. Os datos disponveis sugerem que melhor que as medies Tp-Te se limitem s derivaes precordiais (V1-V6), posto que estas derivaes reflitam com maior preciso a disperso transmural de repolarizao. Estudos recentes ofereceram guias para o clculo da disperso transmural de repolarizao no caso de ondas T mais complexas, incluindo ondas T bifsicas e trifsicas negativas86. Com estes

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complexos, o intervalo desde o nadir do primeiro componente da onda T at o fim da onda T, oferece uma aproximao eletrocardiogrfica precisa da disperso transmural de repolarizao. A aplicabilidade clnica destes conceitos ainda deve ser cuidadosamente validada. Foram conseguidos progressos significativos para a validao do intervalo Tp-Te como ndice de disperso transmural em certa quantidade de estudos. Lubinski e cols87 demonstraram que este intervalo aumenta em pacientes com sndrome de QT prolongado congnito. Estudos re centes sugerem que o intervalo Tp-Te pode ser um ndice til de disperso transmural e deste modo, pode ser prognstico de risco arrtmico em uma variedade de condies88-93. Takenaka e cols demonstraram recentemente uma acentuao induzida por exerccio, do intervalo Tp-Te em pacientes com LQT1, mas no em LQT292. Estas observaes somadas s de Schwartz e cols78, demonstram uma associao entre exerccio e risco de TdP em LQT1, mas no em LQT2, e uma vez mais assinalam o valor potencial de Tp-Te para predizer o risco de desenvolvimento de TdP. Yamaguchi e cols94, ofereceram evidncias diretas que respaldam Tp -Te como ndice para predizer TdP em pacientes com sndrome de QT prolongado. Estes autores concluram que Tp -Te mais valioso que QTc e a disperso QT como preditor de Torsade de Pointes (TdP) em pacientes com SQTL adquirido. Shimizu e cols demonstraram que Tp -Te, mas no QTc, prediz morte sbita cardaca em pacientes com miocardiopatia hipertrfica91. Recentemente, Watanabe e cols demonstraram que Tp-Te prolongado se associa com inducibilidade, assim como desenvolvimento espontneo de TV em pacientes de alto risco com cardiopatia orgnica93. Enquanto que estudos adicionais so claramente necessrios para avaliar a utilidade destes ndices no invasivo s de heterogeneidade eltrica e seu valor prognstico na atribuio de risco arrtmico, se acumulam evidncias em respaldo da hiptese de que a DTR em vez da prolongao QT, subfaz ao substrato responsvel pelo desenvolvimento de TdP68,81,95 -97. A Fig. 1 apresenta uma hiptese de trabalho para nossa compreenso dos mecanismos que subjazem TdP relacionada com SQTL, baseada nos dados disponveis. A hiptese supe a presena de heterogeneidade eltrica em forma de disperso transmural ou trans -septal de repolarizao em condies basais e a amplificao da DTR por agentes que reduzem a corrente precisa de repolarizao mediante uma reduo de IKr ou IKs ou aumento de ICa ou INa tardio. As condies que causam uma reduo em IKr ou aumento de INa tardio levam a uma prolongao preferencial do potencial de ao das clulas M. Como conseqncia, o intervalo QT se prolonga e acompanhado por um aumento dramtico na disperso transmural de repolarizao, criando deste modo uma janela vulnervel para o desenvolvimento de reentrada. A reduo na corrente precisa de repolarizao tambm predispe o desenvolvimento de atividade trigada induzida por PDP em clulas M e Purkinje, que provm a extra-sstole que desencadeia TdP quando ocorre no perodo vulnervel. Os agonistas b adrenrgicos amplificam ainda mais a heterogeneidade transmural (transitoriamente) no caso de bloqueio IKr, porm a reduzem no caso de agonistas de INa32,73. Ainda que as condies que prolongam QT com freqncia se associem com um aumento de DTR, este no sempre o caso. A amiodarona, um potente agente antiarrtmico empregado no tratamento de arritmias auriculares e ventriculares, raramente se associa com TdP98. A administrao crnica de amiodarona produz uma maior prolongao de DPA no epicrdio e no endocrdio, mas um menor aumento na DPA ou inclusive uma diminuio em freqncias lentas, na regio M, reduzindo assim a DTR99. Num modelo canino de bloqueio auriculoventricular completo crnico e SQTL adquirido, se demonstrou que 6 semanas de amiod arona produziram uma prolongao QT importante sem produzir TdP. Pelo contrrio, aps 6 semanas de dronaderona, ocorreu TdP em 4 de 8 cachorros, com a maior disperso espacial de repolarizao (10520 ms)100. O fenobarbital sdico outro agente que prolonga o intervalo QT, mas reduz a DTR. Foi demonstrado que o fenobarbital produz uma prolongao dependente da dose do intervalo QT, acompanhada por uma reduo em DTR de 51 a 27 ms38. A TdP no se observa em tais condies, nem pode induzir-se com estimulao programada. A amiodarona e o fenobarbital tm em comum a capacidade de bloquear IKs, IKr e INa tardio. Esta combinao produz uma

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prolongao preferencial da DPA do epicrdio e endocrdio, de maneira que o intervalo QT se prolonga, mas a DTR na realidade se reduz e no ocorre TdP. A cisaprida, outro agente que bloqueia correntes de sada e entrada, produz uma prolongao do intervalo QT dependente de concentrao bifsica. Uma relao bifsica paralela de dose -resposta se observa para a DTR, chegando a um mximo de 0,2 mM, e s nesta concentrao se observa TdP. Concentraes mais altas de cisaprida prolongam ainda mais o QT, porm reduzem a DTR, evitando assim induo de TdP95. Este achado sugere que a disperso espacial de repolarizao mais importante que a prolongao do intervalo QT para determinar o substrato da TdP. O bloqueador de IKs, cromanol 293B, outro agente que aumenta o QT sem aumentar a TdP. O cromanol 293B prolonga a DPA dos 3 tipos celulares de forma homognea, nem aumentando a DTR nem alargando a onda T. No se observa TdP nestas condies. Ainda que no haja um substrato arritmognico com o bloqueio IKs nico, se desenvolve rapidamente com a introduo de estimulao b adrenrgica. O isoproterenol encurta a DPA das clulas epicrdic as e endocrdicas, mas no das clulas M, o que resulta numa marcada acentuao da DTR73. A TdP se desenvolve rapidamente em tais condies. Estas observaes fizeram avanar nossa compreenso do por que os pacientes com QT prolongado, LQT1 especialmente, so to sensveis influncias simpticas, e tm oferecido mais evidncias com respaldo da hiptese de que os riscos associados com o SQTL no se devem prolongao do intervalo QT, seno a um aumento na disperso espacial da repolarizao que geralmente, mas nem sempre, acompanha a prolongao do intervalo QT. Deste modo, os agentes que prolongam o QT, realizam um comportamento dependente de concentrao muito diferente. Os bloqueadores IKr puros, como o sotalol, a dofetilide e a eritromicina, produzem uma prolongao do intervalo QT dependente da dose, que se associa com uma prolongao de DTR dependente da dose. Quando a DTR alcana o limiar de reentrada, que na cavidade preparada canina aproximadamente 90 ms, ocorrer TdP. Com agentes mais complexos como a quinidina e a cisaprida, h uma relao bifsica dose -resposta. A DTR paralela ao QT, mas os dois chegam ao mximo em concentraes diferentes. A TdP ocorre quando e se a DTR alcana o valor de umbral. Existem outras drogas que produzem um prolongamento do intervalo QT dose dependente, mas produzem pequenas mudanas na DTR; portanto os valores umbrais para a TdP raramente se alcanam. Finalmente, os agentes que bloqueiam IKs preferencialmente, como o cromanol 293B, e agentes com efeitos mltiplos nos canais inicos incluindo o fenobarbital, a amiodarona e o novo agente antianginoso ranolazina, produzem uma prolongao do intervalo QT dose dependente que no se associa com aumento de DTR. A TdP ocorre raramente ou nunca nestas condies. Deste modo, a TdP no produzida por drogas que causam um prolongamento do intervalo QT dependente da dose, seno por uma reduo ou um menor ou ausncia de aumento da DTR. Se tomarmos estas descobertas e as unirmos elas nos indicam que a arritmognese nas sndrom es de QT prolongado no se deve ao prolongamento do intervalo QT, mas ao aumento na DTR, que com freqncia acompanha o prolongamento do intervalo QT. A capacidade das influncias simpticas de aumentar dramaticamente a DTR, tambm explica por que os pacie ntes com LQT1 e LQT2 so to sensveis estimulao simptica. Sndrome de QT curto Atualmente se reconhece que os intervalos QT em ambos extremos da faixa normal se associam com morte sbita cardaca. A sndrome do QT curto (SQTS), proposto em princpio como uma entidade clnica por Gussak e cols., no ano 2000101, uma sndrome hereditria caracterizada por QTc 320 ms e uma alta incidncia de TV/FV em lactantes, crianas e adultos jovens102. A natureza familiar desta sndrome de morte sbita foi enfatizada por Gaita e cols., no ano 2003103. Brugada e cols informaram sobre o primeiro defeito gentico responsvel pela sndrome de QT www.cardios.com.br

curto (SQTS1) no ano 2004, que envolvem duas mutaes missense diferentes (substituio de um aminocido por outro), ambas as mutaes resultam na substituio do aminocido Asparagina na posio 588 pelo aminocido Lisina, em HERG (N588K), causando um aumento na funo do canal retificador tardio de ativao rpida, IKr104. Bellocq e cols informaram sobre um segundo gene recentemente (SQTS2)105. Uma mutao missense em KCNQ1 (KvLQT1) causou um aumento na funo de IKs. Um terceiro gene (SQT3), identificado recentemente, envolvido com KCNJ2, o gene que codifica o canal retificador de entrada. As mutaes em KCNJ2 causaram um aumento na funo de IK1, o que resultou num encurtamento do intervalo QT. A SQT3 se associa com intervalos QTc <330 ms, no to curtos como na SQT1 e SQT2. A sndrome de QT curto tambm se caracteriza pela apario de ondas T simtricas e altas no ECG. O intervalo Tp-Te aumentado e associado com esta caracterstica eletrocardiogrfica da sndrome sugere que a DTR est significativamente aumentada. Os estudos que empregam o modelo de cavidade de ventrculo esquerdo da sndrome de QT curto ofereceram evidncias com respaldo da hiptese de que um aumento na corrente repolarizante de sada pode encurtar preferencialmente as clulas endocrdicas/M e assim aumentar a DTR e criar um substrato para a reentrada106. O pinacidil, um abridor do canal de potssio, empre gado neste estudo, causou um encurtamento heterogneo da DPA nos diferentes tipos celulares que se estendem na parede ventricular, criando deste modo o substrato para a gnese da TV em condies associadas com intervalos QT curtos. A TV polimrfica pode induzir-se rapidamente com estimulao eltrica programada. O aumento na DTR se acentuou ainda mais com o isoproterenol, chegando a uma induo mais fcil e TV/FV mais persistente. Um aumento da DTR at valores maiores a 55 ms, se associou com inducibilidade de TV/FV. Nos modelos de SQTL, se requerem DTR de >90 ms para induzir TdP. A inducibilidade mais fcil na SQTS se deve reduo na longitude da onda (produto do perodo refratrio e da velocidade de conduo) do circuito reentrante, que reduz a longitud e de via requerida para manter a reentrada106. Sndrome de Brugada Visto que se acredita que a sndrome de Brugada (SB) secundria a uma exagerao da onda J, parece adequado discutir primeiro o fundamento da onda J do ECG. A presena de um entalhe proeminente do potencial de ao no epicrdio, mas no no endocrdio, origina gradiente de voltagem transmural durante a ativao ventricular, que se manifesta como uma onda delta tardia depois do QRS, o que comumente chamamos onda J107 ou Osborn. Com freqn cia se observa onda J distintiva em condies basais no ECG de algumas espcies animais, incluindo cachorros e macacos. Os humanos apresentam geralmente, uma elevao do ponto J em vez de onda J distintiva. Se considera que a onda J proeminente no ECG huma no patognomnica de hipotermia108-110,110 ou hipercalcemia111,112. O gradiente transmural na distribuio de Ito responsvel pelo gradiente transmural na magnitude da fase 1 e entalhe no potencial de ao, que por sua vez origina um gradiente de voltagem atravs da parede ventricular, responsvel pela inscrio de onda J ou elevao do ponto J no ECG3,4,113. H evidncias diretas com respaldo da hiptese de que a onda J causada por um gradiente transmural na magnitude do entalhe do potencial de ao m ediada por Ito, derivadas de experimentos realizados em preparaes de cavidade de ventrculo direito perfundido arterialmente, que mostram correlao entre a amplitude do entalhe do potencial de ao epicrdico e a da onda J registrada em intervenes que alteram a aparncia da onda J eletrocardiogrfica, incluindo hipotermia, estimulao prematura (restituio) e bloqueio de Ito por 4-aminopiridina (4-AP)107. A base molecular para a distribuio transmural de Ito tem sido objeto de debate por longo tempo. O gradiente transmural de Ito em cachorros tem sido atribudo distribuio transmural do gene www.cardios.com.br

KCND3 (Kv4.3), que codifica a subunidade a do canal Ito114 e um gradiente transmural de KChIP2, uma subunidade b que se reagrupa com e serve de chaperona para o Kv4.3115. O gradiente transmural de Ito observado sugere que o padro espacial de Ito est altamente regulado nos micitos cardacos dos mamferos. Entretanto, se sabe muito pouco sobre a regulao da transcrio de Ito e seus componentes. Recentemente se descreveu um fator de transcrio, o Iroquois 5, e se demonstrou que regula a expresso KCND2116. Os genes homeobox Iroquois (Irx) codificam uma famlia conservada de fatores de transcrio que especificam a identidade de diversos territrios no corao. Demonstrou-se que um dos membros desta famlia, o fator 5 (IRX5) de transcrio do homeodominio, contribui com o gradiente de repolarizao cardaca. O IRX5 causa represso da expresso de Kv4.2 ao recrutar mBop (um repressor de transcrio cardaca), formando deste modo um gradiente inverso com Ito que contribui com a contrao coordenada da parede ventricular18. No corao canino, o IRX5 tambm se expressa num gradiente endocrdico a epicrdico, o que sugere que pode regular a expresso dos genes Kchip2 e/ou KCND3. Os micitos isolados da regio epicrdica da parede do ventrculo esquerdo do coelho, mostram uma maior densidade de corrente de cloreto ativada por cAMP, em comparao com os micitos endocrdicos117. Atualmente se pensa que Ito2, que inicialm ente se atribuiu a corrente de K+, uma corrente de cloro ativada por clcio (ICl(Ca)), e que tambm contribui com o entalhe do potencial de ao, mas se ignora se esta corrente difere entre os trs tipos celulares miocrdicos ventriculares118. A ativao transmural dentro da parede delgada do VD relativamente rpida, e provoca que a onda J fique coberta pelo QRS. Deste modo, ainda que o entalhe do potencial de ao seja mais proeminente no epicrdio do ventrculo direito, seria de esperar que o miocrdi o do ventrculo direito contribusse relativamente pouco com a manifestao da onda J em condies normais. Estas observaes so consistentes com a manifestao da onda J nas derivaes do ECG, nas quais o eixo do vetor mdio est orientado transmuralmente atravs do ventrculo esquerdo e o septo. Em conseqncia, a onda J no cachorro mais proeminente nas derivaes II, III, aVR, aVF e nas precordiais mdias a esquerdas V3 a V6. Se observa uma imagem similar no ECG humano112,119. Ademais, a vetocardiografia indica que a onda J forma uma ala extra que ocorre na unio das alas do QRS e T120. Dirige-se para a esquerda e na direo anterior, o que explica sua proeminncia nas derivaes associadas com o ventrculo esquerdo. At onde sabemos, a primeira descrio da onda J se realizou na dcada de 1920, em experimentos com animais com hipercalcemia111. A primeira descrio e caracterizao extensa apareceram 30 anos mais tarde, por Osborn, num estudo sobre hipotermia experimental em cachorros121. A aparncia de onda J proeminente na clnica, tipicamente se associa com condies fisiopatolgicas, incluindo a hipotermia108,119 e a hipercalcemia111,112. A onda J proeminente induzida por hipotermia o resultado de uma marcada acentuao da morfologia de espiga e cpula do potencial de ao das clulas M e epicrdicas (ou seja, aumento na largura e a magnitude do entalhe). Alm de produzir um entalhe mais proeminente, a hipotermia produz um alentecimento da conduo que permite que o entalhe epicrdico esclarea o QRS para que uma onda J distintiva se manifeste. A acentuao da onda J induzida por hipercalcemia111,112,122 tambm pode explicar-se sobre a base de uma acentuao do entalhe do potencial de ao epicrdico, possivelmente como resultado de um aumento da corrente de cloro ativada por clcio e uma diminuio na corrente ICa123. A acentuao do entalhe do potencial de ao tambm subjaz s manifestaes eletrocardiogrficas e arritmognicas da SB. A SB se caracteriza por supradesnvel acentuado do segmento ST ou onda J que aparece principalmente nas derivaes precordiais direitas (V1 -V3), com freqncia seguida por uma onda T negativa. A sndrome, descrita pela primeira vez em 1992, geralmente se associa com alta incidncia de morte sbita cardaca secundria a TV ou FV polimrfica rpida124. A idade mdia no momento do diagnstico inicial ou morte sbita 4022. O paciente mais jovem diagnosticado com a sndrome tinha 2 dias de idade, e o maior 84 anos.

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A prevalncia da SB se calcula em 1-5 por 10.000 habitantes em todo mundo. A freqncia mais baixa nos pases ocidentais e mais alta (>5 por 10.000) no sudeste asitico, especialmente Tailndia e Filipinas, onde a SB considerada a maior causa de morte sbita em indivduos jovens. Nestes pases, a sndrome com freqncia denominada Sndrome de Morte Sbita Noturna Inexplicvel ou SUNDS por suas siglas em ingls125,126. A SB herdada por modo autossmico dominante. O primeiro gene que se vinculou com a sndrome de Brugada foi o SCN5A, o gene que codifica a subunidade a do canal de sdio cardaco127. As mutaes em SCN5A so tambm responsveis pela forma LQT3 da sndrome de QT prolongado e da enfermidade de conduo cardaca. Se tem informado que uma certa quantidade de mutaes nesse mesmo gene, causam sndromes que se superpem; em alguns casos os trs fentipos esto presentes128. Mais de cem mutaes na SCN5A est vinculada com a sndrome nos ltimos anos (ver 129 nas referncias; tambm ver www.fsm.it/cardmoc). S uma frao destas mutaes foi estudada em sistemas de expresso e se demonstrou que resultam em perda de funo por diferentes mecanismos: 1) falta de expresso do canal de sdio; 2) mudana na dependncia de voltagem e tempo da ativao, inativao ou reativao da corrente de sdio (INa); 3) entrada do canal de sdio num estado de inativao intermediria do que se recupera mais lentamente, o 4) inativao acelerada do canal de sdio. Nos sistemas de expresso in vitro, a inativao prematura do canal de sdio se observa s vezes a temperaturas fisiolgicas, mas no a temperatura ambiente130. A acelerao da inativao de INa foi ainda mais acentuada em temperaturas mais altas que as fisiolgicas, o que sugere que a sndrome pode desmascarar-se, e que os pacientes com SB podem ter um risco aumentado durante estado febril130. Foi identificada certa quantidade de pacientes de Brugada que mostram TV polimrfica induzida por febre desde a publicao deste informe131-140. As mutaes no gene SCN5A so responsveis por aproximadamente 18 -30% dos casos de sndrome de Brugada. Foi informado sobre uma maior incidncia de mutaes SCN5A em casos familiares mais que espordicos141. Os resultados SCN5A negativos geralmente no descartam mutaes genticas causais, posto que a regio promotora, ou as regies intrnicas onde se tem descrito mutaes que afetam o processamento do mRNA (cryptic-splice), geralmente no so parte das anlises genticas de rotina. Um informe recente de Hong e cols.142, oferec eu o primeiro informe sobre um canal de sdio disfuncional criado por mutao intrnica, originando ativao de um stio que afeta o processamento do mRNA, cryptic splice no gene SCN5A em uma famlia com SB. A deleo, de certas regies dos segmentos 2 e 3 do Domnio IV de SCN5A, causou perda completa de funo. Bezzina e cols. ofereceram recentemente evidncias interessantes com respaldo da hiptese de que um polimorfismo na regio do promotor de SCN5A comum em asiticos, modula a variabilidade na conduo cardaca, e pode contribuir com a alta prevalncia da SB na populao asitica143. A seqncia do promotor SCN5A identificou uma variante de haplotipo que consiste em 6 polimorfismos em desequilbrio de ligao case completa, que ocorreu em uma freqnc ia allica de 22% em sujeitos asiticos e esteve ausente em controles com indivduos brancos e negros. Os resultados do estudo demonstraram que a transcrio do canal de sdio no corao humano pode variar consideravelmente entre indivduos e raas associa das com uma velocidade varivel de conduo y susceptibilidade arrtmica. Um segundo locus no cromossomo 3, prximo, mas distinto do locus onde se encontra o gene SCN5A, est vinculado com a sndrome144 com uma importante correlao genealgica, na qual a sndrome se associou com enfermidade progressiva de conduo, baixa sensibilidade procainamida e um prognstico relativamente bom. O gene identificou -se recentemente como: glicerol-3-fosfato-deshidrogenasa tipo 1 (GPD1L). Foi demonstrado que uma mutao em GPD1L resulta numa reduo parcial de INa145.

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O conhecimento obtido at agora mediante a anlise gentica, sugere que a identificao de mutaes especficas relativa ao formular um diagnstico ou oferecer um diagnstico. No h pontos quentes (hotspots) no gene SCN5A sobre os que se tenha informado. No claro se algumas mutaes esto associadas com um maior risco de eventos arrtmicos ou morte sbita. Os testes genticos so recomendados como ajuda para o diagnstico clnico, para a deteco precoce de familiares em risco potencial, e especialmente com propsito de avanar na investigao e em conseqncia, em nossa compreenso das relaes gentipo -fentipo. A amplificao da disperso epicrdica e transmural da repolarizao secundria presen a de defeitos genticos, fatores fisiopatolgicos e influncias farmacolgicas, leva a acentuao de onda J e possivelmente, perda da cpula de potencial de ao, originando atividade extra sistlica em forma de reentrada em fase 2. A ativao de Ito resulta numa prolongao paradoxal da DPA em tecidos ventriculares caninos146, mas em encurtamento da DPA ventricular em espcies que normalmente exibem potenciais de ao breves (por ex. ratos e ratazanas)147. As condies fisiopatolgicas (por ex., isquemia, inibio metablica) e algumas intervenes farmacolgicas (por ex. bloqueadores INa ou ICa ou ativadores IK-ATP, Ito, IKr ou IKs) podem levar a encurtamento marcado de DPA em clulas ventriculares caninas e felinas148 onde Ito proeminente. Em tais condies, o epicrdio ventricular canino exibe repolarizao tudo -ou-nada como resultado da troca no equilbrio das correntes que fluem ao final da fase 1 do potencial de ao. A repolarizao tudo-ou-nada do potencial de ao ocorre quando a fase 1 alcana aproximadamente -30 mV. Este resulta na perda da cpula do potencial de ao enquanto as correntes de sada superam s correntes de entrada. A perda da cpula ocorre geralmente em alguns stios epicrdicos, mas no em outros, resultando no desenvolvimento de uma marcada disperso de repolarizao dentro do epicrdio assim como transmuralmente, entre o epicrdio e o endocrdio. A propagao da cpula do potencial de ao desde o stio epicrdico no qual se mantm, at stios nos quais se elimina, pode causar uma reexcitao local da preparao. Este mecanismo, chamado reentrada de fase 2, produz batimento extra -sistlico capaz de iniciar reentrada em movimento circular (circus)149. Foi demonstrado que a reentrada em fase 2 ocorre quando o epicrdio do ventrculo direito se expe a: 1) abridores do canal K+ como pinacidil150; 2) bloqueadores do canal de sdio como a flecainida151; 3) [Ca2+] ou aumentado152; 4) bloqueadores do canal de clcio como o verapamil; 5) inibio metablica153; e 6) isquemia simulada149. As ondas J exageradas ou anormais foram vinculadas por um longo tempo com a fibrilao ventricular idioptica, assim como a SB124,154-158. A SB se caracteriza por onda J exagerada, que se manifesta como supradesnvel do segmento ST nas derivaes precor diais direitas124. Certa quantidade de estudos tem enfatizado as similitudes entre as condies que predispem a reentrada em fase 2 e aquelas que acompanham a apario da SB. A perda da cpula do potencial de ao no epicrdio, mas no no endocrdio, gera uma corrente transmural que se manifesta no ECG como supradesnvel do segmento ST, em forma similar ao que se encontra nos pacientes com SB107,153,159. Thomsen e cols.160,161, tem oferecido recentemente evidncias com respaldo do mecanismo de reentrada em fase 2 em humanos. Os agonistas parassimpticos como a acetilcolina facilitam a perda da cpula do potencial de ao162 ao suprimir ICa e/ou aumentar a corrente de potssio. Os agonistas b -adrenrgicos restauram a cpula ao aumentar ICa. Os bloqueadores do canal de sdio tambm facilitam a perda da cpula do potencial de ao do ventrculo direito canino mediante uma troca negativa na voltagem na qual inicia a fase 1151,163. Estas descobertas so consistentes com a acentuao do supradesnvel do segmento ST em pacientes com sndrome de Brugada, depois de manobras vagais ou agentes antiarrtmicos Classe I, assim como normalizao do supradesnvel do segmento ST depois de agentes b-adrenrgicos e inibidores de fosfodiesterasa III107,164,165. A perda da cpula do potencial de ao se induz mais rapidamente no epicrdio do ventrculo direito vs. esquerdo canino10,153,159, devido presena de uma fase 1 ms proeminente e mediada por Ito nos potenciais de ao desta regio do corao. Como observamos previamente, se cr que esta distino a base pela qual a SB uma enfermidade do ventrculo direito.

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No passado, boa parte do enfoque se encontrava na capacidade de reduo da corrente do canal de sdio para desmascarar a SB e criar um substrato arritmognico. Um informe recente mostra que a combinao de bloqueio INa e ICa mais efetiva que a inibio INa por se s para precipitar a SB em cavidades preparadas perfundidas arterialmente166. O supradesnvel do segmento ST associado com a SB tem sido atribuda a: 1) retardo na conduo na parede livre epicrdica da via de sada do ventrculo direito (VSVD)167 e/ou 2) acentuao do potencial de ao epicrdico do ventrculo direito que pode levar a perda da cpula do potencial de ao168. Os mecanismos celulares que so considerados responsveis do desenvolvimento do fentipo de Brugada mediante a hiptese 2, se ilustram esquematicamente na Fig. 2169,170.

Figura 2. Representao esquemtica das trocas no potencial de ao epicrdico do ventrculo direito que se propem como a causa subjacente da manifestao eletrocardiogrfica da sndrome de Brugada. Modificado de 169, com permisso.

O segmento ST geralmente isoeltrico pela ausncia de gradientes de voltagem transmural a nvel do plat do potencial de ao (Fig. 2A). A acentuao do entalhe do ventrculo direito sob condies fisiopatolgicas leva ao aumento dos gradientes de voltagem transmural e deste modo, a acentuao da onda J ou supradesnvel do ponto J. Quando a repolarizao epicrdica precede repolarizao das clulas nas regies M e endocrdica, a onda T permanece positiva. Este resulta em configurao de sela de cavalo (saddleback) da s ondas de repolarizao (Fig. 2B). Uma maior acentuao do entalhe pode estar acompanhada por prolongao do potencial de ao epicrdico, de tal maneira que a direo da repolarizao atravs da parede do ventrculo direito e os gradientes de voltagem transmural se invertem, levando ao desenvolvimento de supradesnvel www.cardios.com.br

do segmento ST tipo coved e inverso de onda T (Fig. 2C), observados tipicamente no ECG dos pacientes de Brugada. Um retardo na ativao epicrdica tambm pode contribuir com a inverso da onda T. O supradesnvel descendente do segmento ST observado em modelos em cavidades experimentais, aparece com freqncia como R', o que sugere que a aparncia de morfologia de bloqueio de ramo direito (BRD) em pacientes com Brugada, pode dever-se ao menos em parte a repolarizao precoce do epicrdio do ventrculo direito (VD), em vez do bloqueio importante da conduo do impulso no ramo direito. Gussak e cols. indicaram que a maioria das morfologias tipo BRD encontradas em casos de sndrome de Brugada no encaixam com os critrios de BRD171. Alm disso, os intentos de Miyazaki e cols., para registrar a ativao retardada do VD em pacientes de Brugada, fracassaram164. importante assinalar que ainda que a morfologia tpica de Brugada esteja presente na Fig. 2B e C, no h substrato arritmognico. Pensa-se que tal substrato se desenvolve quando uma maior troca no equilbrio das correntes leva a perda da cpula do potencial de ao em alguns stios epicrdicos, mas no em outros (Fig. 2D). A perda da cpula do potencial de ao no epicrdio, mas no no endocrdio, resulta no desenvolvimento de uma marcada disperso transmural de repolarizao e refratariedade, responsvel pelo desenvolvimento de uma janela vulnervel durante a qual, um impulso prematuro ou extra-sstole pode induzir arritmia reentrante. A conduo da cpula do potencial de ao desde stios nos quais se mantm, at stios nos que se perde, causa reexcitao local mediante mecanismo de reentrada em fase 2, o que conduz ao desenvolvimento de extra-sstole estreitamente acoplada, que captura a janela vulnervel atravs da parede, desencadeando assim reentrada com movimento circular (circus) em forma de TV/FV (Fig. 2E)149,172. O batimento reentrante em fase 2 se fusiona com a onda T da resposta b sica, acentuando deste modo a onda T negativa. Esta morfologia se observa com freqncia na clnica, antes do incio de TV polimrfica. Os estudos que envolvem cavidades preparadas de ventrculo direito perfundido arterialmente, oferecem evidncias com respaldo destas hipteses172. Aiba e cols.173, empregaram um sistema cartogrfico ptico de alta resoluo que permitiu o registro simultneo dos potenciais de ao transmembrana de 256 stios na superfcie transmural da cavidade preparada de ventrculo direito canino perfundido arterialmente, para demonstrar que um gradiente agudo de repolarizao entre a regio na qual a cpula se perde e a regio na qual se mantm essencial para o desenvolvimento de extra-sstole reentrante de fase 2 estreitamente acoplada. Este estudo mostrou que a reentrada inicialmente se inicia no epicrdio e muda gradualmente para uma orientao transmural, responsvel por TV ou FV polimrfica no sustentada. Kurita e cols. colocaram eletrodos de potencial de ao monofsico (PAM) nas superfcies epicrdicas e endocrdicas da via de sada do ventrculo direito (VSVD) em pacientes com SB, e demonstraram a presena de um entalhe acentuado na resposta epicrdica, oferecendo deste modo respaldo, para este mecanismo em humanos174,175. Deste modo, a acentuao do entalhe do potencial de ao epicrdico do ventrculo direito subjaz ao supradesnvel do segmento ST. A possvel perda da cpula do potencial de ao epicrdico do ventrculo direito exagera ainda mais o supradesnvel do segmento ST. Uma janela vulnervel se cria desde dentro do epicrdio e transmuralmente, o que serve como substrato para o desenvolvimento de reentrada (Fig. 3). A reentrada em fase 2 oferece a extra-sstole que serve como desencadeante que precipita episdios de taquicardia ventricular e fibrilao na SB. Recentemente foram apresentadas evidncias a favor desta hiptese em um modelo experimental de ventrculo direito canino perfundido arterialmente de SB172. A TV e FV gerada nestas preparaes com freqncia polimrfica, similar a uma forma rpida de Torsade de Pointes (TdP). provvel que esta atividade

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esteja relacionada com uma onda em espiral que migra, e que foi demonstrado gerar um padro semelhante a TV polimrfica176,177.

Papel da DTR na morte sbita mediada por canalopatia As trs sndromes hereditrias de morte sbita discutidas at agora diferem com respeito s caractersticas do intervalo QT (Figura 4). Na sndrome de QT prolongado, o intervalo QT aumenta em funo da enfermidade ou de concentrao da droga. Na sndrome de Brugada permanece principalmente sem alteraes, e na sndrome de QT curto, o intervalo QT diminui como uma funo de enfermidade ou de drogas. O que as trs sndromes tm em comum uma amplificao da DTR, que resulta no desenvolvimento de TdP quando a disperso alcana o umbral de reentrada. Este umbral diminui enquanto a DPA e a refratariedade se reduzem.

Figura 4. Papel da disperso transmural de repolarizao (DTR) na morte sbita induzida por canalopata. Na sndrome de QT prolongado, o QT aumenta como uma funo da enfermidade ou da concentrao da droga. Na sndrome de Brugada, permanece principalme nte sem mudanas e na sndrome de QT curto, o intervalo QT diminui como uma funo da enfermidade da droga. As trs sndromes tm em comum a capacidade de amplificar a DTR, que resulta no desenvolvimento de TdP quando a disperso alcana o umbral de reentr ada. O umbral de reentrada diminui enquanto a DPA e a refratariedade se reduzem. De 185. Com permisso.

A DTR tem um papel na TV polimrfica catecolaminrgica? A taquicardia ventricular polimrfica catecolaminrgica (TVPC) outra sndrome hereditrio d e morte sbita. A TVPC um transtorno hereditrio raro, autossmico dominante ou recessivo, que

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afeta predominantemente crianas ou adolescentes com coraes estruturalmente normais. Se caracteriza por taquicardia ventricular bidireccional (TVBi), TV polimrfica (TVP) e um alto risco de morte sbita cardaca (30-50% entre 20 a 30 anos de idade)178,179. Estudos genticos moleculares recentes tm identificado mutaes em genes que codificam o receptor da rianodina 2 cardaca (RyR2) ou calsequestrina 2 (CASQ2) em pacientes com este fentipo180-183. As mutaes em RyR2 causam TVPC autossmica dominante, enquanto que as mutaes em CASQ2 so responsveis pelas formas recessivas ou autossmicas dominantes de TVPC. Vrias linhas de evidncias tm implicado a atividade trigada (AT) induzida por psdespolarizaes tardias (PDT) no desenvolvimento de TV monomrfica ou bidirecional em pacientes com esta sndrome. Os mecanismos celulares que subjazem aos diversos fentipos do ECG, e a transio de TV monomrfica a TV ou FV polimrfica se elucidaram recentemente com a ajuda da cavidade preparada de ventrculo esquerdo perfundido coronrio184. A cavidade foi exposta a uma dose baixa de cafena para imitar homeostase deficiente do clcio encontrada em condies que predispe a TVPC. A combinao de isoproterenol e cafena levaram ao desenvolvimento de AT induzida por PDT no epicrdio, endocrdio ou regio M. A migrao da fonte de atividade ectpica foi responsvel pela transio de TV monomrfica a polimrfica lenta. A alternncia de fontes epicrdicas e endocrdicas de atividade ectpica originam TV bidirecional. Seria de se esperar que a TV monomrfica, bidirecional e polimrfica lenta induzida por atividade trigada fossem bem toleradas hemodinamicamente, pela freqncia relativamente lenta destes ritmos, e no provvel que seja a causa de morte sbita nestas sndromes. A ectopia epicrdica e a TV se associaram com intervalo Tp-Te aumentado e disperso transmural de repolarizao por inverso da seqncia normal de ativao transmural. O aumento de DTR foi suficiente para criar o substrato para a reentrada e a estimulao eltrica programada induzindo TV polimrfica rpida que seria de se esperar resultaria em compromisso hemodinmico184. Deste modo, inclusive numa sndrome no qual a arritmognese tradicionalmente se atribui a AG, a morte sbita pode dever-se amplificao de DTR, originando TV/FV reentrante.

Referncias
1. Antzelevitch C, Sicouri S, Litovsky SH, Lukas A, Krishnan SC, Di Diego JM, Gintant GA, Liu DW. Heterogeneity within the ventricular wall. Electrophysiology and pharmacology of epicardial, endocardial, and M cells. Circ Res. 1991;69:1427-1449. 2. Antzelevitch C, Shimizu W, Yan GX, Sicouri S, Weissenburger J, Nesterenko VV, Burashnikov A, Di Diego JM, Saffitz J, Thomas GP. The M cell: its contribution to the ECG and to normal and abnormal electrical function of the heart. J Cardiovasc Electrophysiol. 1999;10:1124-1152. 3. Litovsky SH, Antzelevitch C. Transient outward current prominent in canine ventricular epicardium but not endocardium. Circ Res. 1988;62:116-126. 4. Liu DW, Gintant GA, Antzelevitch C. Ionic bases for electrophysiological distinctions among epicardial, midmyocardial, and endocardial myocytes from the free wall of the canine left ventricle. Circ Res. 1993;72:671-687. 5. Furukawa T, Myerburg RJ, Furukawa N, Bassett AL, Kimura S. Differences in transient outward currents of feline endocardial and epicardial myocytes. Circ Res. 1990;67:1287-1291. 6. Fedida D, Giles WR. Regional variations in action potentials and transient outward current in myocytes isolated from rabbit left ventricle. J Physiol (Lond ). 1991;442:191-209. 7. Clark RB, Bouchard RA, Salinas-Stefanon E, Sanchez-Chapula J, Giles WR. Heterogeneity of action potential waveforms and potassium currents in rat ventricle. Cardiovasc Res. 1993;27:1795-1799. 8. Wettwer E, Amos GJ, Posival H, Ravens U. Transient outward current in human ventricular myocytes of subepicardial and subendocardial origin. Circ Res. 1994;75:473-482. 9. Nabauer M, Beuckelmann DJ, Uberfuhr P, Steinbeck G. Regional differences in current density and rate-dependent properties of the transient outward current in subepicardial and subendocardial myocytes of human left ventricle. Circulation. 1996;93:168-177. 10. Di Diego JM, Sun ZQ, Antzelevitch C. Ito and action potential notch are smaller in left vs. right canine ventricular epicardium. Am J Physiol. 1996;271:H548-H561. 11. Volders PG, Sipido KR, Carmeliet E, Spatjens RL, Wellens HJ, Vos MA. Repolarizing K+ currents ITO1 and IKs are larger in right than left canine ventricular midmyocardium. Circulation. 1999;99:206-210. 12. Sicouri S, Antzelevitch C. A subpopulation of cells with unique electrophysiological properties in the deep subepicardium of the canine ventricle. The M cell. Circ Res. 1991;68:1729-1741. 13. Anyukhovsky EP, Sosunov EA, Rosen MR. Regional differences in electrophysiologic properties of epicardium, midmyocardium and endocardium: In vitro and in vivo correlations. Circulation. 1996;94:1981-1988. 14. Liu DW, Antzelevitch C. Characteristics of the delayed rectifier current (IKr and IKs) in canine ventricular epicardial, midmyocardial, and endocardial myocytes. Circ Res. 1995;76:351-365.

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15. Zygmunt AC, Eddlestone GT, Thomas GP, Nesterenko VV, Antzelevitch C. Larger late sodium conductance in M cells contributes to electrical heterogeneity in canine ventricle. Am J Physiol. 2001;281:H689-H697. 16. Zygmunt AC, Goodrow RJ, Antzelevitch C. I(NaCa) contributes to electrical heterogeneity within the canine ventricle. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000;278:H1671-H1678. 17. Brahmajothi MV, Morales MJ, Reimer KA, Strauss HC. Regional localization of ERG, the channel protein responsible for the rapid component of the delayed rectifier, K+ current in the ferret heart. Circ Res. 1997;81:128-135. 18. Cordeiro JM, Greene L, Heilmann C, Antzelevitch D, Antzelevitch C. Transmural heterogeneity of calcium activity and mechanical function in the canine left ventricle. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004;286:H1471-H1479. 19. Banyasz T, Fulop L, Magyar J, Szentandrassy N, Varro A, Nanasi PP. Endocardial versus epicardial differences in L-type calcium current in canine ventricular myocytes studied by action potential voltage clamp. Cardiovasc Res. 2003;58:66-75. 20. Wang HS, Cohen IS. Calcium channel heterogeneity in canine left ventricular myocytes. J Physiol. 2003;547:825833. 21. Antzelevitch C, Dumaine R. Electrical heterogeneity in the heart: Physiological, pharmacological and clinical implications. In: Page E, Fozzard HA, Solaro RJ, eds. Handbook of Physiology. Section 2 The Cardiovascular System.New York: Oxford University Press; 2001:654-692. 22. Burashnikov A, Antzelevitch C. Differences in the electrophysiologic response of four canine ventricular cell types to a1-adrenergic agonists. Cardiovasc Res. 1999;43:901-908. 23. Yan GX, Shimizu W, Antzelevitch C. Characteristics and distribution of M cells in arterially-perfused canine left ventricular wedge preparations. Circulation. 1998;98:1921-1927. 24. Sicouri S, Antzelevitch C. Electrophysiologic characteristics of M cells in the canine left ventricular free wall. J Cardiovasc Electrophysiol. 1995;6:591-603. 25. Sicouri S, Fish J, Antzelevitch C. Distribution of M cells in the canine ventricle. J Cardiovasc Electrophysiol. 1994;5:824-837. 26. Antzelevitch C, Sicouri S. Clinical relevance of cardiac arrhythmias generated by afterdepolarizations. Role of M cells in the generation of U waves, triggered activity and torsade de pointes. J Am Coll Cardiol. 1994;23:259-277. 27. Stankovicova T, Szilard M, De Scheerder I, Sipido KR. M cells and transmural heterogeneity of action potential configuration in myocytes from the left ventricular wall of the pig heart. Cardiovasc Res. 2000;45:952-960. 28. Sicouri S, Antzelevitch C. Drug-induced afterdepolarizations and triggered activity occur in a discrete subpopulation of ventricular muscle cell (M cells) in the canine heart: Quinidine and Digitalis. J Cardiovasc Electrophysiol. 1993;4:48-58. 29. Drouin E, Charpentier F, Gauthier C, Laurent K, Le Marec H. Electrophysiological characteristics of cells spanning the left ventricular wall of human heart: Evidence for the presence of M cells. J Am Coll Cardiol. 1995;26:185-192. 30. Weissenburger J, Nesterenko VV, Antzelevitch C. Transmural heterogeneity of ventricular repolarization under baseline and long QT conditions in the canine heart in vivo: Torsades de Pointes develops with halothane but not pentobarbital anesthesia. J Cardiovasc Electrophysiol. 2000;11:290-304. 31. Sicouri S, Quist M, Antzelevitch C. Evidence for the presence of M cells in the guinea pig ventricle. J Cardiovasc Electrophysiol. 1996;7:503-511. 32. Li GR, Feng J, Yue L, Carrier M. Transmural heterogeneity of action potentials and Ito1 in myocytes isolated from the human right ventricle. Am J Physiol. 1998;275:H369-H377. 33. Rodriguez-Sinovas A, Cinca J, Tapias A, Armadans L, Tresanchez M, Soler-Soler J. Lack of evidence of M-cells in porcine left ventricular myocardium. Cardiovasc Res. 1997;33:307-313. 34. Shimizu W, Antzelevitch C. Sodium channel block with mexiletine is effective in reducing dispersion of repolarization and preventing Torsade de Pointes in LQT2 and LQT3 models of the long-QT syndrome. Circulation. 1997;96:2038-2047. 35. El-Sherif N, Caref EB, Yin H, Restivo M. The electrophysiological mechanism of ventricular arrhythmias in the long QT syndrome: Tridimensional mapping of activation and recovery patterns. Circ Res. 1996;79:474-492. 36. Weirich J, Bernhardt R, Loewen N, Wenzel W, Antoni H. Regional- and species-dependent effects of K+ -channel blocking agents on subendocardium and mid-wall slices of human, rabbit, and guinea pig myocardium. Pflugers Arch. 1996;431:R 130 Abstract. 37. Burashnikov A, Antzelevitch C. Acceleration-induced action potential prolongation and early afterdepolarizations. J Cardiovasc Electrophysiol. 1998;9:934-948. 38. Shimizu W, McMahon B, Antzelevitch C. Sodium pentobarbital reduces transmural dispersion of repolarization and prevents torsade de pointes in models of acquired and congenital long QT syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 1999;10:156-164. 39. Shimizu W, Antzelevitch C. Cellular basis for the ECG features of the LQT1 form of the long QT syndrome: Effects of b-adrenergic agonists and antagonists and sodium channel blockers on transmural dispersion of repolarization and Torsade de Pointes. Circulation. 1998;98:2314-2322. 40. Shimizu W, Antzelevitch C. Cellular and ionic basis for T-wave alternans under Long QT conditions. Circulation. 1999;99:1499-1507. 41. Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the normal T wave and the electrocardiographic manifestations of the long QT syndrome. Circulation. 1998;98:1928-1936. 42. Balati B, Varro A, Papp JG. Comparison of the cellular electrophysiological characteristics of canine left ventricular epicardium, M cells, endocardium and Purkinje fibres. Acta Physiol Scand. 1998;164:181-190. 43. McIntosh MA, Cobbe SM, Smith GL. Heterogeneous changes in action potential and intracellular Ca2+ in left ventricular myocyte sub-types from rabbits with heart failure. Cardiovasc Res. 2000;45:397-409. 44. Janse MJ, Sosunov EA, Coronel R, Opthof T, Anyukhovsky EP, de Bakker JM, Plotnikov AN, Shlapakova IN, Danilo P, Jr., Tijssen JG, Rosen MR. Repolarization gradients in the canine left ventricle before and after induction of short-term cardiac memory. Circulation. 2005;112:1711-1718. 45. Antzelevitch C. The M cell. Invited Editorial Comment. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics.

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1997;2:73-76. 46. Cohen IS, Giles WR, Noble D. Cellular basis for the T wave of the electrocardiogram. Nature. 1976;262:657-661. 47. Schwartz PJ. The idiopathic long QT syndrome: Progress and questions. Am Heart J. 1985;109:399-411. 48. Moss AJ, Schwartz PJ, Crampton RS, Tzivoni D, Locati EH, MacCluer JW, Hall WJ, Weitkamp LR, Vincent GM, Garson A, Robinson JL, Benhorin J, Choi S. The Long QT Syndrome: Prospective Longitudinal Study of 328 Families. Circulation. 1991;84:1136-1144. 49. Zipes DP. The long QT interval syndrome: A Rosetta stone for sympathetic related ventricular tachyarrhythmias. Circulation. 1991;84:1414-1419. 50. Wang Q, Shen J, Splawski I, Atkinson DL, Li ZZ, Robinson JL, Moss AJ, Towbin JA, Keating MT. SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long QT syndrome. Cell. 1995;80:805-811. 51. Mohler PJ, Schott JJ, Gramolini AO, Dilly KW, Guatimosim S, duBell WH, Song LS, Haurogne K, Kyndt F, Ali ME, Rogers TB, Lederer WJ, Escande D, Le Marec H, Bennett V. Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death. Nature. 2003;421:634-639. 52. Plaster NM, Tawil R, Tristani-Firouzi M, Canun S, Bendahhou S, Tsunoda A, Donaldson MR, Iannaccone ST, Brunt E, Barohn R, Clark J, Deymeer F, George AL Jr, Fish FA, Hahn A, Nitu A, Ozdemir C, Serdaroglu P, Subramony SH, Wolfe G, Fu YH, Ptacek LJ. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen's syndrome. Cell. 2001;105:511-519. 53. Curran ME, Splawski I, Timothy KW, Vincent GM, Green ED, Keating MT. A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome. Cell. 1995;80:795-803. 54. Wang Q, Curran ME, Splawski I, Burn TC, Millholland JM, Van Raay TJ, Shen J, Timothy KW, Vincent GM, De Jager T, Schwartz PJ, Towbin JA, Moss AJ, Atkinson DL, Landes GM, Connors TD, Keating MT. Positional cloning of a novel potassium channel gene: KVLQT1 mutations cause cardiac arrhythmias. Nat Genet. 1996;12:17-23. 55. Splawski I, Tristani-Firouzi M, Lehmann MH, Sanguinetti MC, Keating MT. Mutations in the hminK gene cause long QT syndrome and suppress IKs function. Nat Genet. 1997;17:338-340. 56. Ye B, Tester DJ, Vatta M, Makielski JC, Ackerman MJ. AB1-1: Molecular and functional characterization of novel cav3-encoded caveolin-3 mutations in congenital long QT syndrome. Heart Rhythm. 2006;3:S1 Abstract. 57. Domingo AM, Kaku T, Tester DJ, Torres PI, Itty A, Ye B, Valdivia CR, Makielski JC, Quintero SC, Luna TT, Ackerman MJ. AB16-6: Sodium channel 4 subunit mutation causes congenital long QT syndrome. Heart Rhythm. 2006;3:S34 Abstract. 58. Splawski I, Timothy KW, Sharpe LM, Decher N, Kumar P, Bloise R, Napolitano C, Schwartz PJ, Joseph RM, Condouris K, Tager-Flusberg H, Priori SG, Sanguinetti MC, Keating MT. Ca(V)1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism. Cell. 2004;119:19-31. 59. Schwartz PJ, Priori SG, Napolitano C. The long QT syndrome. In: Zipes DP, Jalife J, eds. Cardiac Electrophysiology: from Cell to Bedside. 3 ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 2000:597-615. 60. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, Schwartz PJ, Crampton RS, Benhorin J, Vincent GM, Locati EH, Priori SG, Napolitano C, Medina A, Zhang L, Robinson JL, Timothy K, Towbin JA, Andrews ML. Effectiveness and limitations of beta-blocker therapy in congenital long-QT syndrome. Circulation. 2000;101:616-623. 61. Schwartz PJ, Priori SG, Cerrone M, Spazzolini C, Odero A, Napolitano C, Bloise R, De Ferrari GM, Klersy C, Moss AJ, Zareba W, Robinson JL, Hall WJ, Brink PA, Toivonen L, Epstein AE, Li C, Hu D. Left Cardiac Sympathetic Denervation in the Management of High-Risk Patients Affected by the Long-QT Syndrome. Circulation. 2004;18261833. 62. Bednar MM, Harrigan EP, Anziano RJ, Camm AJ, Ruskin JN. The QT interval. Prog Cardiovasc Dis. 2001;43:1-45. 63. Tomaselli GF, Marban E. Electrophysiological remodeling in hypertrophy and heart failure. Cardiovasc Res. 1999;42:270-283. 64. Sipido KR, Volders PG, De Groot SH, Verdonck F, Van de WF, Wellens HJ, Vos MA. Enhanced Ca(2+) release and Na/Ca exchange activity in hypertrophied canine ventricular myocytes: potential link between contractile adaptation and arrhythmogenesis. Circulation. 2000;102:2137-2144. 65. Volders PG, Sipido KR, Vos MA, Spatjens RL, Leunissen JD, Carmeliet E, Wellens HJ. Downregulation of delayed rectifier K(+) currents in dogs with chronic complete atrioventricular block and acquired torsades de pointes. Circulation. 1999;100:2455-2461. 66. Undrovinas AI, Maltsev VA, Sabbah HN. Repolarization abnormalities in cardiomyocytes of dogs with chronic heart failure: role of sustained inward current. Cell Mol Life Sci. 1999;55:494-505. 67. Maltsev VA, Sabbah HN, Higgins RS, Silverman N, Lesch M, Undrovinas AI. Novel, ultraslow inactivating sodium current in human ventricular cardiomyocytes. Circulation. 1998;98:2545-2552. 68. Belardinelli L, Antzelevitch C, Vos MA. Assessing Predictors of drug-induced Torsade de Pointes. Trends Pharmacol Sci. 2003;24:619-625. 69. Antzelevitch C, Shimizu W. Cellular mechanisms underlying the Long QT syndrome. Curr Opin Cardiol. 2002;17:43-51. 70. Shimizu W, Antzelevitch C. Effects of a K(+) Channel Opener to Reduce Transmural Dispersion of Repolarization and Prevent Torsade de Pointes in LQT1, LQT2, and LQT3 Models of the Long-QT Syndrome. Circulation. 2000;102:706-712. 71. Antzelevitch C. Heterogeneity of cellular repolarization in LQTS: the role of M cells. Eur Heart J. 2001;Supplements 3:K-2-K-16. 72. Tsuboi M, Antzelevitch C. Cellular basis for electrocardiographic and arrhythmic manifestations of Andersen-Tawil syndrome (LQT7). Heart Rhythm. 2006;3:328-335. 73. Shimizu W, Antzelevitch C. Differential effects of beta-adrenergic agonists and antagonists in LQT1, LQT2 and LQT3 models of the long QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2000;35:778-786. 74. Anyukhovsky EP, Sosunov EA, Gainullin RZ, Rosen MR. The controversial M cell. J Cardiovasc Electrophysiol. 1999;10:244-260. 75. Crampton RS. Preeminence of the left stellate ganglion in the long Q-T syndrome. Circulation. 1979;59:769-778.

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76. Ali RH, Zareba W, Moss A, Schwartz PJ, Benhorin J, Vincent GM, Locati EH, Priori SG, Napolitano C, Towbin JA, Hall WJ, Robinson JL, Andrews ML, Zhang L, Timothy K, Medina A. Clinical and genetic variables associated with acute arousal and nonarousal-related cardiac events among subjects with long QT syndrome. Am J Cardiol. 2000;85:457-461. 77. Noda T, Takaki H, Kurita T, Suyama K, Nagaya N, Taguchi A, Aihara N, Kamakura S, Sunagawa K, Nakamura S, Ohe T, Horie M, Napolitano C, Towbin JA, Priori SG, Shimizu W. Gene-specific response of dynamic ventricular repolarization to sympathetic stimulation in LQT1, LQT2 and LQT3 forms of congenital long QT syndrome. Eur Heart J. 2002;23:975-983. 78. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, Moss AJ, Vincent GM, Napolitano C, Denjoy I, Guicheney P, Breithardt G, Keating MT, Towbin JA, Beggs AH, Brink P, Wilde AA, Toivonen L, Zareba W, Robinson JL, Timothy KW, Corfield V, Wattanasirichaigoon D, Corbett C, Haverkamp W, Schulze-Bahr E, Lehmann MH, Schwartz K, Coumel P, Bloise R. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation. 2001;103:89-95. 79. Windle JR, Geletka RC, Moss AJ, Zareba W, Atkins DL. Normalization of ventricular repolarization with flecainide in long QT syndrome patients with SCN5A:DeltaKPQ mutation. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2001;6:153-158. 80. Roden DM. Pharmacogenetics and drug-induced arrhythmias. Cardiovasc Res. 2001;50:224-231. 81. Antzelevitch C, Belardinelli L, Zygmunt AC, Burashnikov A, Di Diego JM, Fish JM, Cordeiro JM, Thomas GP. Electrophysiologic effects of ranolazine: A novel anti-anginal agent with antiarrhythmic properties. Circulation. 2004;110:904-910. 82. Wu L, Shryock JC, Song Y, Li Y, Antzelevitch C, Belardinelli L. Antiarrhythmic Effects of Ranolazine in a Guinea Pig in Vitro Model of Long-QT Syndrome. J Pharmacol Exp Ther. 2004;310:599-605. 83. Antzelevitch C, Belardinelli L, Wu L, Fraser H, Zygmunt AC, Burashnikov A, Di Diego JM, Fish JM, Cordeiro JM, Goodrow RJ, Scornik FS, Perez GJ. Electrophysiologic Properties and Antiarrhythmic Actions of A Novel Anti-Anginal Agent. J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 2004;9 Suppl 1:S65-S83. 84. Antzelevitch C, Belardinelli L. The role of sodium channel current in modulating transmural dispersion of repolarization and arrhythmogenesis. J Cardiovasc Electrophysiol. 2006;17 Suppl 1:S79-S85. 85. Xia Y, Liang Y, Kongstad O, Liao Q, Holm M, Olsson B, Yuan S. In vivo validation of the coincidence of the peak and end of the T wave with full repolarization of the epicardium and endocardium in swine. Heart Rhythm. 2005;2:162169. 86. Emori T, Antzelevitch C. Cellular basis for complex T waves and arrhythmic activity following combined I(Kr) and I(Ks) block. J Cardiovasc Electrophysiol. 2001;12:1369-1378. 87. Lubinski A, Lewicka-Nowak E, Kempa M, Baczynska AM, Romanowska I, Swiatecka G. New insight into repolarization abnormalities in patients with congenital long QT syndrome: the increased transmural dispersion of repolarization. PACE. 1998;21:172-175. 88. Wolk R, Stec S, Kulakowski P. Extrasystolic beats affect transmural electrical dispersion during programmed electrical stimulation. Eur J Clinical Invest. 2001;31:293-301. 89. Tanabe Y, Inagaki M, Kurita T, Nagaya N, Taguchi A, Suyama K, Aihara N, Kamakura S, Sunagawa K, Nakamura K, Ohe T, Towbin JA, Priori SG, Shimizu W. Sympathetic stimulation produces a greater increase in both transmural and spatial dispersion of repolarization in LQT1 than LQT2 forms of congenital long QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2001;37:911-919. 90. Frederiks J, Swenne CA, Kors JA, van Herpen G, Maan AC, Levert JV, Schalij MJ, Bruschke AV. Within-subject electrocardiographic differences at equal heart rates: role of the autonomic nervous system. Pflugers Arch. 2001;441:717-724. 91. Shimizu M, Ino H, Okeie K, Yamaguchi M, Nagata M, Hayashi K, Itoh H, Iwaki T, Oe K, Konno T, Mabuchi H. Tpeak to T-end interval may be a better predictor of high-risk patients with hypertrophic cardiomyopathy associated with a cardiac troponin I mutation than QT dispersion. Clin Cardiol. 2002;25:335-339. 92. Takenaka K, Ai T, Shimizu W, Kobori A, Ninomiya T, Otani H, Kubota T, Takaki H, Kamakura S, Horie M. Exercise stress test amplifies genotype-phenotype correlation in the LQT1 and LQT2 forms of the long-QT syndrome. Circulation. 2003;107:838-844. 93. Watanabe N, Kobayashi Y, Tanno K, Miyoshi F, Asano T, Kawamura M, Mikami Y, Adachi T, Ryu S, Miyata A, Katagiri T. Transmural dispersion of repolarization and ventricular tachyarrhythmias. J Electrocardiol. 2004;37:191-200. 94. Yamaguchi M, Shimizu M, Ino H, Terai H, Uchiyama K, Oe K, Mabuchi T, Konno T, Kaneda T, Mabuchi H. T wave peak-to-end interval and QT dispersion in acquired long QT syndrome: a new index for arrhythmogenicity. Clin Sci (Lond). 2003;105:671-676. 95. Di Diego JM, Belardinelli L, Antzelevitch C. Cisapride-induced Transmural Dispersion of Repolarization and Torsade de Pointes in the Canine Left Ventricular Wedge Preparation During Epicardial Stimulation. Circulation. 2003;108:1027-1033. 96. Antzelevitch C. Drug-induced Channelopathies. In: Zipes DP, Jalife J, eds. Cardiac Electrophysiology. From Cell to Bedside. 4th ed. New York: W.B. Saunders; 2004:151-157. 97. Fenichel RR, Malik M, Antzelevitch C, Sanguinetti MC, Roden DM, Priori SG, Ruskin JN, Lipicky RJ, Cantilena LR. Drug-induced Torsade de Pointes and implications for drug development. J Cardiovasc Electrophysiol. 2004;15:475495. 98. Antzelevitch C. Role of transmural dispersion of repolarization in the genesis of drug-induced torsades de pointes. Heart Rhythm. 2005;2:S9-S15. 99. Sicouri S, Moro S, Litovsky SH, Elizari MV, Antzelevitch C. Chronic amiodarone reduces transmural dispersion of repolarization in the canine heart. J Cardiovasc Electrophysiol. 1997;8:1269-1279. 100. van Opstal JM, Schoenmakers M, Verduyn SC, De Groot SH, Leunissen JD, Der Hulst FF, Molenschot MM, Wellens HJ, Vos MA. Chronic Amiodarone evokes no Torsade de Pointes arrhythmias despite QT lengthening in an animal model of acquired Long-QT Syndrome. Circulation. 2001;104:2722-2727. 101. Gussak I, Brugada P, Brugada J, Wright RS, Kopecky SL, Chaitman BR, Bjerregaard P. Idiopathic short QT

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interval: a new clinical syndrome? Cardiology. 2000;94:99-102. 102. Gussak I, Brugada P, Brugada J, Antzelevitch C, Osbakken M, Bjerregaard P. ECG phenomenon of idiopathic and paradoxical short QT intervals. Cardiac Electrophysiol Rev. 2002;6:49-53. 103. Gaita F, Giustetto C, Bianchi F, Wolpert C, Schimpf R, Riccardi R, Grossi S, Richiardi E, Borggrefe M. Short QT Syndrome: a familial cause of sudden death. Circulation. 2003;108:965-970. 104. Brugada R, Hong K, Dumaine R, Cordeiro JM, Gaita F, Borggrefe M, Menendez TM, Brugada J, Pollevick GD, Wolpert C, Burashnikov E, Matsuo K, Wu YS, Guerchicoff A, Bianchi F, Giustetto C., Schimpf R, Brugada P, Antzelevitch C. Sudden Death associated with Short QT-Syndrome linked to Mutations in HERG. Circulation. 2003;109:30-35 . 105. Bellocq C, van Ginneken A, Bezzina CR, Alders M, Escande D, Mannens MM, Baro I, Wilde AAM. A molecular and pathophysiological substrate for the short QT interval syndrome. Circulation. 2004;In press. 106. Extramiana F, Antzelevitch C. Amplified Transmural Dispersion of Repolarization as the Basis for Arrhythmogenesis in a Canine Ventricular-Wedge Model of Short-QT Syndrome. Circulation. 2004;110:3661-3666. 107. Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the electrocardiographic J wave. Circulation. 1996;93:372-379. 108. Clements SD, Hurst JW. Diagnostic value of ECG abnormalities observed in subjects accidentally exposed to cold. Am J Cardiol. 1972;29:729-734. 109. Thompson R, Rich J, Chmelik F, Nelson WL. Evolutionary changes in the electrocardiogram of severe progressive hypothermia. J Electrocardiol. 1977;10:67-70. 110. RuDusky BM. The electrocardiogram in hypothermia-the J wave and the Brugada syndrome. Am J Cardiol. 2004;93:671-672. 111. Kraus F. Ueber die wirkung des kalziums auf den kreislauf. Dtsch Med Wochenschr. 1920;46:201-203. 112. Sridharan MR, Horan LG. Electrocardiographic J wave of hypercalcemia. Am J Cardiol. 1984;54:672-673. 113. Antzelevitch C, Sicouri S, Lukas A, Nesterenko VV, Liu DW, Di Diego JM. Regional differences in the electrophysiology of ventricular cells: Physiological and clinical implications. In: Zipes DP, Jalife J, eds. Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. 2 ed. Philadelphia: W.B. Saunders Co.; 1995:228-245. 114. Zicha S, Xiao L, Stafford S, Cha TJ, Han W, Varro A, Nattel S. Transmural expression of transient outward potassium current subunits in normal and failing canine and human hearts. J Physiol. 2004;561:735-748. 115. Rosati B, Pan Z, Lypen S, Wang HS, Cohen I, Dixon JE, McKinnon D. Regulation of KChIP2 potassium channel beta subunit gene expression underlies the gradient of transient outward current in canine and human ventricle. J Physiol. 2001;533:119-125. 116. Costantini DL, Arruda EP, Agarwal P, Kim KH, Zhu Y, Zhu W, Lebel M, Cheng CW, Park CY, Pierce SA, Guerchicoff A, Pollevick GD, Chan TY, Kabir MG, Cheng SH, Husain M, Antzelevitch C, Srivastava D, Gross GJ, Hui CC, Backx PH, Bruneau BG. The Homeodomain Transcription Factor Irx5 Establishes the Mouse Cardiac Ventricular Repolarization Gradient. Cell. 2005;123:347-358. 117. Takano M, Noma A. Distribution of the isoprenaline-induced chloride current in rabbit heart. Pflugers Arch. 1992;420:223-226. 118. Zygmunt AC. Intracellular calcium activates chloride current in canine ventricular myocytes. Am J Physiol. 1994;267:H1984-H1995. 119. Eagle K. Images in clinical medicine. Osborn waves of hypothermia. N Engl J Med. 1994;10:680. 120. Emslie-Smith D, Sladden GE, Stirling GR. The significance of changes in the electrocardiogram in hypothermia. Br Heart J. 1959;21:343-351. 121. Osborn JJ. Experimental hypothermia: respiratory and blood pH changes in relation to cardiac function. Am J Physiol. 1953;175:389-398. 122. Sridharan MR, Johnson JC, Horan LG, Sohl GS, Flowers NC. Monophasic action potentials in hypercalcemic and hypothermic "J" waves-a comparative study. Am Fed Clin Res. 1983;31:219. 123. Di Diego JM, Antzelevitch C. High [Ca2+]-induced electrical heterogeneity and extrasystolic activity in isolated canine ventricular epicardium: Phase 2 reentry. Circulation. 1994;89:1839-1850. 124. Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome: a multicenter report. J Am Coll Cardiol. 1992;20:1391-1396. 125. Nademanee K. Sudden unexplained death syndrome in southeast Asia. Am J Cardiol. 1997;79(6A):10-11. 126. Vatta M, Dumaine R, Varghese G, Richard TA, Shimizu W, Aihara N, Nademanee K, Brugada R, Brugada J, Veerakul G, Li H, Bowles NE, Brugada P, Antzelevitch C, Towbin JA. Genetic and biophysical basis of sudden unexplained nocturnal death syndrome (SUNDS), a disease allelic to Brugada syndrome. Hum Mol Genet. 2002;11:337-345. 127. Chen Q, Kirsch GE, Zhang D, Brugada R, Brugada J, Brugada P, Potenza D, Moya A, Borggrefe M, Breithardt G, Ortiz-Lopez R, Wang Z, Antzelevitch C, O'Brien RE, Schultze-Bahr E, Keating MT, Towbin JA, Wang Q. Genetic basis and molecular mechanisms for idiopathic ventricular fibrillation. Nature. 1998;392:293-296. 128. Grant AO, Carboni MP, Neplioueva V, Starmer CF, Memmi M, Napolitano C, Priori SG. Long QT syndrome, Brugada syndrome, and conduction system disease are linked to a single sodium channel mutation. J Clin Invest. 2002;110:1201-1209. 129. Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, Brugada R. The Brugada Syndrome: From Bench to Bedside. Oxford: Blackwell Futura; 2005. 130. Dumaine R, Towbin JA, Brugada P, Vatta M, Nesterenko VV, Nesterenko DV, Brugada J, Brugada R, Antzelevitch C. Ionic mechanisms responsible for the electrocardiographic phenotype of the Brugada syndrome are temperature dependent. Circ Res. 1999;85:803-809. 131. Saura D, Garcia-Alberola A, Carrillo P, Pascual D, Martinez-Sanchez J, Valdes M. Brugada-like electrocardiographic pattern induced by fever. PACE. 2002;25:856-859. 132. Porres JM, Brugada J, Urbistondo V, Garcia F, Reviejo K, Marco P. Fever unmasking the Brugada syndrome. PACE. 2002;25:1646-1648. 133. Antzelevitch C, Brugada R. Fever and the Brugada Syndrome. PACE. 2002;25:1537-1539.

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134. Mok NS, Priori SG, Napolitano C, Chan NY, Chahine M, Baroudi G. A newly characterized SCN5A mutation underlying Brugada syndrome unmasked by hyperthermia. J Cardiovasc Electrophysiol. 2003;14:407-411. 135. Ortega-Carnicer J, Benezet J, Ceres F. Fever-induced ST-segment elevation and T-wave alternans in a patient with Brugada syndrome. Resuscitation. 2003;57:315-317. 136. Dinckal MH, Davutoglu V, Akdemir I, Soydinc S, Kirilmaz A, Aksoy M. Incessant monomorphic ventricular tachycardia during febrile illness in a patient with Brugada syndrome: fatal electrical storm. Europace. 2003;5:257-261. 137. Patruno N, Pontillo D, Achilli A, Ruggeri G, Critelli G. Electrocardiographic pattern of Brugada syndrome disclosed by a febrile illness: clinical and therapeutic implications. Europace. 2003;5:251-255. 138. Peng J, Cui YK, Yuan FH, Yi SD, Chen ZM, Meng SR. [Fever and Brugada syndrome: report of 21 cases.]. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2005;25:432-434. 139. Dulu A, Pastores SM, McAleer E, Voigt L, Halpern NA. Brugada electrocardiographic pattern in a postoperative patient. Crit Care Med. 2005;33:1634-1637. 140. Aramaki K, Okumura H, Shimizu M. Chest pain and ST elevation associated with fever in patients with asymptomatic Brugada syndrome Fever and chest pain in Brugada syndrome. Int J Cardiol. 2005;103:338-339. 141. Schulze-Bahr E, Eckardt L, Breithardt G, Seidl K, Wichter T, Wolpert C, Borggrefe M, Haverkamp W . Sodium channel gene (SCN5A) mutations in 44 index patients with Brugada syndrome: different incidences in familial and sporadic disease. Hum Mutat. 2003;21:651-652. 142. Hong K, Guerchicoff A, Pollevick GD, Oliva A, Dumaine R, de Zutter M., Burashnikov E, Wu YS, Brugada J, Brugada P, Brugada R. Cryptic 5' splice site activation in SCN5A associated with Brugada syndrome. J Mol Cell Cardiol. 2005;38:555-560. 143. Bezzina CR, Shimizu W, Yang P, Koopmann TT, Tanck MW, Miyamoto Y, Kamakura S, Roden DM, Wilde AA. Common Sodium Channel Promoter Haplotype in Asian Subjects Underlies Variability in Cardiac Conduction. Circulation. 2006;113:338-344. 144. Weiss R, Barmada MM, Nguyen T, Seibel JS, Cavlovich D, Kornblit CA, Angelilli A, Villanueva F, McNamara DM, London B. Clinical and molecular heterogeneity in the Brugada syndrome. A novel gene locus on chromosome 3. Circulation. 2002;105:707-713. 145. London B, Sanyal S, Michalec M, Pfahnl AE, Shang LL, Kerchner BS, Lagana S, Aleong RG, Mehdi H, Gutmann R, Weiss R, Dudley SC. AB16-1: A mutation in the glycerol-3-phosphate dehydrogenase 1-like gene (GPD1L) causes Brugada syndrome. Heart Rhythm. 2006;3:S32 Abstract. 146. Litovsky SH, Antzelevitch C. Rate dependence of action potential duration and refractoriness in canine ventricular endocardium differs from that of epicardium: Role of the transient outward current. J Am Coll Cardiol. 1989;14:10531066. 147. Kilborn MJ, Fedida D. A study of the developmental changes in outward currents of rat ventricular myocytes. J Physiol (Lond ). 1990;430:37-60. 148. Furukawa Y, Akahane K, Ogiwara Y, Chiba S. K+-Channel Blocking and Anti-Muscarinic Effects of a Novel Piperazine Derivative, INO 2628, on the Isolated Dog Atrium. Eur J Pharm. 1991;193:217-222. 149. Lukas A, Antzelevitch C. Phase 2 reentry as a mechanism of initiation of circus movement reentry in canine epicardium exposed to simulated ischemia. Cardiovasc Res. 1996;32:593-603. 150. Di Diego JM, Antzelevitch C. Pinacidil-induced electrical heterogeneity and extrasystolic activity in canine ventricular tissues. Does activation of ATP-regulated potassium current promote phase 2 reentry? Circulation. 1993;88:1177-1189. 151. Krishnan SC, Antzelevitch C. Flecainide-induced arrhythmia in canine ventricular epicardium. Phase 2 Reentry? Circulation. 1993;87:562-572. 152. Di Diego JM, Antzelevitch C. High [Ca2+]-induced electrical heterogeneity and extrasystolic activity in isolated canine ventricular epicardium. Phase 2 reentry. Circulation. 1994;89:1839-1850. 153. Antzelevitch C, Sicouri S, Lukas A, Di Diego JM, Nesterenko VV, Liu DW, Roubache JF, Zygmunt AC, Zhang ZQ, Iodice A. Clinical implications of electrical heterogeneity in the heart: The electrophysiology and pharmacology of epicardial, M, and endocardial cells. In: Podrid PJ, Kowey PR, eds. Cardiac Arrhythmia: Mechanism, Diagnosis and Management.Baltimore, MD: William & Wilkins; 1995:88-107. 154. Kalla H, Yan GX, Marinchak R. Ventricular fibrillation in a patient with prominent J (Osborn) waves and ST segment elevation in the inferior electrocardiographic leads: a Brugada syndrome variant? J Cardiovasc Electrophysiol. 2000;11:95-98. 155. Yan GX, Lankipalli RS, Burke JF, Musco S, Kowey PR. Ventricular repolarization components on the electrocardiogram: cellular basis and clinical significance. J Am Coll Cardiol. 2003;42:401-409. 156. Aizawa Y, Tamura M, Chinushi M, Naitoh N, Uchiyama H, Kusano Y, Hosono H, Shibata A. Idiopathic ventricular fibrillation and bradycardia-dependent intraventricular block. Am Heart J. 1993;126:1473-1474. 157. Aizawa Y, Tamura M, Chinushi M, Niwano S, Kusano Y, Naitoh N, Shibata A, Tohjoh T, Ueda Y, Joho K. An attempt at electrical catheter ablation of the arrhythmogenic area in idiopathic ventricular fibrillation. Am Heart J. 1992;123:257-260. 158. Bjerregaard P, Gussak I, Kotar Sl, Gessler JE. Recurrent synocope in a patient with prominent J -wave. Am Heart J. 1994;127:1426-1430. 159. Lukas A, Antzelevitch C. Differences in the electrophysiological response of canine ventricular epicardium and endocardium to ischemia: Role of the transient outward current. Circulation. 1993;88:2903-2915. 160. Thomsen PE, Joergensen RM, Kanters JK, Jensen TJ, Haarbo J, Hagemann A, Vestergaard A, Saermark K. Phase 2 reentry in man. Heart Rhythm. 2005;2:797-803. 161. Antzelevitch C. In vivo human demonstration of phase 2 reentry. Heart Rhythm. 2005;2:804-806. 162. Litovsky SH, Antzelevitch C. Differences in the electrophysiological response of canine ventricular subendocardium and subepicardium to acetylcholine and isoproterenol. A direct effect of acetylcholine in ventricular myocardium. Circ Res. 1990;67:615-627. 163. Krishnan SC, Antzelevitch C. Sodium channel block produces opposite electrophysiological effects in canine

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ventricular epicardium and endocardium. Circ Res. 1991;69:277-291. 164. Miyazaki T, Mitamura H, Miyoshi S, Soejima K, Aizawa Y, Ogawa S. Autonomic and antiarrhythmic drug modulation of ST segment elevation in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol. 1996;27:1061-1070. 165. Tsuchiya T, Ashikaga K, Honda T, Arita M. Prevention of ventricular fibrillation by cilostazol, an oral phosphodiesterase inhibitor, in a patient with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2002;13:698-701. 166. Fish JM, Antzelevitch C. Role of Sodium and Calcium Channel Block in Unmasking the Brugada Syndrome. Heart Rhythm. 2004;1:210-217. 167. Tukkie R, Sogaard P, Vleugels J, De Groot IK, Wilde AA, Tan HL. Delay in Right Ventricular Activation Contributes to Brugada Syndrome. Circulation. 2004;1272-1277. 168. Antzelevitch C, Fish J, Di Diego JM. Cellular mechanisms underlying the Brugada syndrome. In: Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, Brugada R, eds. The Brugada Syndrome: From Bench to Bedside.Oxford: Blackwell Futura; 2004:52-77. 169. Antzelevitch C. The Brugada syndrome: ionic basis and arrhythmia mechanisms. J Cardiovasc Electrophysiol. 2001;12:268-272. 170. Antzelevitch C. The Brugada Syndrome: Diagnostic Criteria and Cellular Mechanisms. Eur Heart J. 2001;22:356363. 171. Gussak I, Antzelevitch C, Bjerregaard P, Towbin JA, Chaitman BR. The Brugada syndrome: clinical, electrophysiologic and genetic aspects. J Am Coll Cardiol. 1999;33:5-15. 172. Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the Brugada Syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST segment elevation. Circulation. 1999;100:1660-1666. 173. Shimizu W, Aiba T, Kamakura S. Mechanisms of disease: current understanding and future challenges in Brugada syndrome. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2005;2:408-414. 174. Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, Brugada R, Shimizu W, Gussak I, Perez Riera AR. Brugada Syndrome. A Decade of Progress. Circ Res. 2002;91:1114-1119. 175. Kurita T, Shimizu W, Inagaki M, Suyama K, Taguchi A, Satomi K, Aihara N, Kamakura S, Kobayashi J, Kosakai Y. The electrophysiologic mechanism of ST-segment elevation in Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol. 2002;40:330334. 176. Pertsov AM, Davidenko JM, Salomonsz R, Baxter WT, Jalife J. Spiral waves of excitation underlie reentrant activity in isolated cardiac muscle. Circ Res. 1993;72:631-650. 177. Asano Y, Davidenko JM, Baxter WT, Gray RA, Jalife J. Optical mapping of drug-induced polymorphic arrhythmias and torsade de pointes in the isolated rabbit heart. J Am Coll Cardiol. 1997;29:831-842. 178. Leenhardt A, Lucet V, Denjoy I, Grau F, Ngoc DD, Coumel P. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in children: A 7-year follow-up of 21 patients. Circulation. 1995;91:1512-1519. 179. Swan H, Piippo K, Viitasalo M, Heikkila P, Paavonen T, Kainulainen K, Kere J, Keto P, Kontula K, Toivonen L. Arrhythmic disorder mapped to chromosome 1q42-q43 causes malignant polymorphic ventricular tachycardia in structurally normal hearts. J Am Coll Cardiol. 1999;34:2035-2042. 180. Priori SG, Napolitano C, Memmi M, Colombi B, Drago F, Gasparini M, DeSimone L, Coltorti F, Bloise R, Keegan R, Cruz Filho FE, Vignati G, Benatar A, DeLogu A. Clinical and molecular characterization of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation. 2002;106:69-74. 181. Priori SG, Napolitano C, Tiso N, Memmi M, Vignati G, Bloise R, Sorrentino V, Danieli GA. Mutations in the Cardiac Ryanodine Receptor Gene (hRyR2) Underlie Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. Circulation. 2001;103:196-200. 182. Laitinen PJ, Brown KM, Piippo K, Swan H, Devaney JM, Brahmbhatt B, Donarum EA, Marino M, Tiso N, Viitasalo M, Toivonen L, Stephan DA, Kontula K. Mutations of the cardiac ryanodine receptor (RyR2) gene in familial polymorphic ventricular tachycardia. Circulation. 2001;103:485-490. 183. Postma AV, Denjoy I, Hoorntje TM, Lupoglazoff JM, Da Costa A, Sebillon P, Mannens MM, Wilde AA, Guicheney P. Absence of calsequestrin 2 causes severe forms of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circ Res. 2002;91:e21-e26. 184. Nam G-B, Burashnikov A, Antzelevitch C. Cellular mechanisms underlying the development of catecholaminergic ventricular tachycardia. Circulation. 2005;111:2727-2733. 185. Antzelevitch C, Oliva A. Amplification of spatial dispersion of repolarization underlies sudden cardiac death associated with catecholaminergic polymorphic VT, long QT, short QT and Brugada syndromes. J Intern Med. 2006;259:48-58.

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