Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 39(2):203-210, mar-abr, 2006

ARTIGO DE OPINIO/OPINION ARTICLE

Febres hemorrgicas por vrus no Brasil

Viral hemorrhagic fevers in Brazil
Luiz Tadeu Moraes Figueiredo1

RESUMO Chamando a ateno para as febres hemorrgicas por vrus, que em sua maioria tem escassa informao divulgada e provavelmente so subnotificadas, mostra-se neste artigo casos clnicos das 4 doenas deste tipo que ocorrem no Brasil: febre amarela, dengue hemorrgico/sndrome de choque do dengue, febre hemorrgica por arenavrus e sndrome pulmonar e cardiovascular por hantavrus. Tambm, relevantes aspectos clnicos, laboratoriais e epidemiolgicos destas viroses so aqui abordados. So doenas que tm alta letalidade e induzem extravasamento capilar e coagulopatia, que podem ser evidenciados pela elevao do hematcrito e plaquetopenia. A suspeita clnica e o tratamento precoce so fundamentais sobrevida dos pacientes. Palavras-chaves: Febre hemorrgica por vrus no Brasil. Febre amarela. Dengue hemorrgico/sndrome de choque do dengue. Febre hemorrgica por arenavrus. Sndrome pulmonar e cardiovascular por hantavrus. ABSTRACT To call atention to viral hemorrhagic fevers, diseases that are mostly underdivulged and, probably, undereported, we present here case reports of the 4 diseases of this kind that occur in Brazil: yellow fever, dengue haemorrhagic fever/dengue shock syndrome, arenavirus haemorrhagic fever and hantavirus cardiopulmonary syndrome. Relevant clinical, epidemiological and laboratorial diagnostic aspects of these viral haemorrhagic fevers are also shown here. These diseases have a high case fatality rate, induce capillary leaking and blood coagulation disturbances that are evidenced by hemoconcentrantion and thrombocytopenia. An early clinical diagnosis and treatment is fundamental for patient survival. Key-words: Viral hemorrhagic fevers in Brazil. Yellow fever. Dengue haemorrhagic fever/dengue shock syndrome. Arenavirus haemorrhagic fever. Hantavirus cardiopulmonary syndrome.

As febres hemorrgicas de origem viral ocorrem em praticamente todo o mundo e so causadas por vrus de RNA pertencentes a 4 famlias, Flaviviridae (febre hemorrgica de Omsk, febre da floresta de Kyasanur, dengue hemorrgico/ sndrome de choque do dengue e febre amarela), Bunyaviridae (febre hemorrgica do Congo e da Crimia, febre do vale Rift, febre hemorrgica com sndrome renal por hantavrus e sndrome pulmonar e cardiovascular por hantavrus) , Arenaviridae (febres hemorrgicas dos vrus Junin, Machupo, Guanarito e Sabi na Amrica do Sul e do vrus Lassa na frica) e Filoviridae (febres hemorrgicas dos vrus Marburg e Ebola). So doenas graves e de alta letalidade que produzem distrbios hemorrgicos, sndromes do extravasamento de fluidos, com ou sem dano capilar e acometem comumente fgado, rins e sistema nervoso central2.

As febres hemorrgicas por vrus so zoonoses, em sua maioria associadas a animais silvestres, como primatas, roedores e possivelmente morcegos. A transmisso viral para o homem d-se pela picada de artrpodo infectado, ou inalaco de partculas da excreta de roedores infectados. Os vrus causadores mantm-se na natureza em ciclos zoonticos complexos e mostram-se adaptveis a novas situaes, contra as quais respondem de maneira eficiente, criando novos ciclos e produzindo mutantes virais. Alguns destes vrus passaram a incluir o homem em seus ciclos mantenedores, utilizando vetores antropoflicos na transmisso. Este o caso dos vrus do dengue, que de ciclo ancestral no Sudeste Asitico envolvendo primatas e mosquitos da mata, evoluram para um ciclo urbano no qual o homem virmico infecta o mosquito Aedes aegypti, que transmite o vrus a outros seres humanos9.

1. Centro de Pesquisa em Virologia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo, Ribeiro Preto, SP. Endereo para Correspondncia: Dr. Luiz Tadeu Moraes Figueiredo. Centro de Pesquisa em Virologia/FMRP/USP. Av. Bandeirantes 3900, 14049-900 Ribeiro Preto, SP. Tel: 55 16 3602-3271, Fax: 55 16 3633-6695 e-mail: ltmfigue@fmrp.usp.br Recebido para publicao em 19/12/2005 Aceito em 27/1/2006

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Transmisso interpessoal de vrus causadores de febre hemorrgica, via aerossis ou contato estreito com secrees, tem sido descrita, inclusive contaminando mdicos e equipe de enfermagem na lida com estes pacientes. Nestes casos, o mecanismo de transmisso no tem sido definitivamente esclarecido. Ainda, causadores de febres hemorrgicas, especialmente Arenaviridae e Filoviridae , tem sido experimentados como potenciais armas de guerra biolgica por vrios pases1. No Brasil, so observadas 4 febres hemorrgicas por vrus: a febre amarela, o dengue hemorrgico/sndrome de choque do dengue (DHF/DSS), a febre hemorrgica por arenavrus e a sndrome pulmonar e cardiovascular por hantavrus (SPCVH). Discute-se neste artigo aspectos clnicos, laboratoriais e epidemiolgicos destas febres hemorrgicas introduzindo, cada uma delas, com um caso clnico. FEBRE AMARELA Paciente do sexo feminino, de 35 anos, residente s margens do Rio Negro no Amazonas, apresentava febre, cefalia, dor abdominal, vmitos e diarria h 6 dias, tornou-se ictrica h 24 horas, extremamente prostrada e sudortica h 6 horas. Apresentava-se em MEG, torporosa, plida, ictrica e febril (40,2oC). A Fc era de 110 bpm e a PA 4x0cmHg. No apresentava sufuses hemorrgicas ou visceromegalias. Os exames complementares mostravam TGO/AST de 2.200mUI/ml, TGP/ALT de 2.900mUI/ml, tempo de protrombina com 20% de atividade e creatinina de 5mg/100ml. A paciente faleceu 24 horas aps a internao hospitalar. Portanto, esta paciente apresentou hepatite grave com insuficincia heptica, insuficincia renal e choque. Entre os diagnsticos diferenciais neste caso pode-se incluir malria, leptospirose, hepatite delta fulminante e sepse. Exame antomo-patolgico de fragmento do fgado da paciente mostrou hepatite medio-zonal e hepatcitos contendo corpsculos de Councilman-Rocha Lima e o vrus da febre amarela foi isolado do sangue da paciente por inoculao em camundongos recmnascidos (adaptado de Heraud et al, 1999)11. O vrus da febre amarela bem como os vrus do dengue, que sero abordados em seguida, esto includos entre os 70 agentes que compem o gnero Flavivirus da famlia Flaviviridae. Estes so vrus de formato esfrico, com aproximadamente 50nm de dimetro, envelopados e com projees na superfcie (espculas) que correspondem s protenas do envelope (E) e da membrana (M). O genoma dos Flavivirus constitudo por RNA de fita simples, linear, de polaridade positiva e que, em 10 genes, codifica trs protenas estruturais (a do core-C, a M e a E) e sete no estruturais (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b e NS5)3. O vrus da febre amarela, para se manter na natureza sofre grande presso seletiva e responde a esta com uma enorme capacidade de adaptao. Supe-se que este vrus, aps introdues nas Amricas a partir da frica causando epidemias urbanas transmitidas por Aedes aegypti, adaptou-se a um novo ciclo, silvestre, envolvendo macacos americanos e mosquitos Haemagogos e se mantem hoje como uma zoonose de primatas.

Os Haemagogos habitam a copa das rvores e sugam primatas. O homem adquire febre amarela ao penetrar no nicho ecolgico desta arbovirose. Entretanto, existe o ciclo urbano da febre amarela, no observado no Brasil h mais de 60 anos, que possui como vetor o Aedes aegypti e tem no homem seu prprio reservatrio7. No homem, aps inoculao pelo mosquito, o vrus da febre amarela infecta e se multiplica em clulas dendrticas epidrmicas, fibroblastos, micitos estriados e macrfagos de linfonodos regionais. Produz uma pequena viremia e o vrus se espalha por todo o organismo atingindo fgado, principal rgoalvo da infeco, bao, rins, medula ssea e msculos cardacos esquelticos. Entretanto, o escasso fenmeno inflamatrio associado necrose medio-zonal e presena dos corpsculos de Councilman Rocha Lima em hepatcitos, sugere que estas clulas morram principalmente por apoptose. Isto corroborado pela presena de altos teores de TGF-, citocina de ao antiinflamatria e indutora de apoptose, no tecido heptico. A patognese da leso renal, apesar da presena viral no local, no est bem definida. Oligria tem sido associada reduo do fluxo sangneo renal por diminuio do dbito cardaco. A necrose tubular aguda, de aparecimento tardio no curso da infeco, deve resultar do colapso circulatrio generalizado na forma grave da doena12. Nos casos graves de febre amarela, dano endotelial, microtrombose, coagulao intravascular disseminada (CIVD), anxia tissular, oligria e choque, devem-se a um desbalano nos teores de TNF- e de outras citocinas produzidas por macrfagos, bem como ao de clulas T citotxicas. Hemorragias na febre amarela ocorrem por sntese heptica diminuda de fatores da coagulao vitamina K dependentes. Tambm, a CIVD e a funo plaquetria alterada contribuiriam nas hemorragias dos casos graves de febre amarela. Nestes casos, ao choque sucede-se a falncia de mltiplos rgos17. O espectro clnico da infeco por vrus da febre amarela varia de quadros assintomticos, que ocorrem na metade dos infectados, a formas leves ou moderadas com doena febril no especfica ou mesmo acompanhada de ictercia, em 30% dos casos e formas ictricas graves, em cerca de 20% das infeces. Dentre estas ltimas, observam-se formas malignas e de alta letalidade com ictercia, disfuno de mltiplos rgos e hemorragias. O quadro tpico ocorre, aps incubao de 3 a 6 dias, com incio abrupto de febre, calafrios, cefalia intensa, dor lombossacral, mialgia generalizada, anorexia, nuseas, vmitos, bradicardia, hemorragia gengival e/ou epistaxe. Este perodo de infeco dura aproximadamente 3 dias e cursa com viremia. Pode seguir-se um perodo de remisso em que melhoram os sintomas por cerca de 24 horas. Ento, nos quadros graves, reaparecem febre com vmitos mais freqentes, epigastralgia, prostrao e ictercia, caracterizando o perodo de intoxicao, fase em que a viremia j no detectada e surgem os anticorpos neutralizantes. Acompanha o quadro a ditese hemorrgica com hematmese (vmito negro), melena, metrorragia, petquias, equimoses e sangramento de mucosas. A desidratao deve-se aos vmitos e s perdas insensveis aumentadas. A disfuno renal marcada por albuminria e

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oligria. Observa-se ainda, leucopenia, elevao da bilirrubina e transaminases sricas, trombocitopenia, tempos de protrombina e coagulao prolongados e alteraes do segmento ST-T no eletrocardiograma. A letalidade de 20% a 50% dos casos graves, geralmente entre o stimo e o dcimo dia de doena. Piora da ictercia, hemorragias, taquicardia, hipotenso, oligria, azotemia precedem o bito, bem como hipotermia, agitao, delrios, soluos incoercveis, hipoglicemia, estupor e coma, sinais que apontam para o xito letal. Nos sobreviventes, a convalescena costuma ser prolongada, com profunda astenia que perdura por at 2 semanas. Enzimas hepticas podem permanecer elevadas por at 2 meses17. O diagnstico especfico da febre amarela feito por isolamento viral resultante da inoculao de sangue do paciente em culturas celulares ou em camundongos recm-nascidos. Podese detectar, como mtodo rpido, presena de genoma do vrus por reao em cadeia da polimerase precedida por transcrio reversa do RNA viral (RT-PCR). Em casos fatais, evidencia-se a presena de antgenos virais no fgado por imunohistoqumica. Aps 5 dias de doena, pode-se realizar diagnstico sorolgico por teste de inibio da hemaglutinao (HAI) ou neutralizao. Porm, mais til e rpida a deteco de anticorpos IgM especficos pelo teste imunoenzimtico MAc-ELISA7. No existe droga antiviral para tratamento da febre amarela. A ribavirina e o interferon- j foram experimentados sem resultados satisfatrios. Assim, o tratamento desta doena baseiase nos cuidados de suporte em terapia intensiva. Entretanto, no se conhece se a administrao vigorosa de fluidos e a correo da hipotenso, bem como do distrbio cido-bsico, reverteriam o inexorvel curso da febre amarela grave. Nas formas leves ou moderadas faz-se apenas tratamento da febre, cefalia, mialgias e artralgias evitando-se salicilatos, que podem causar hemorragias digestivas altas e acidose12. Embora a zoonose, febre amarela silvestre, no possa ser controlada, casos humanos podem ser evitados pelo uso da vacina 17D. Tambm, importante prevenir o aparecimento de surtos de febre amarela urbana e para tanto, alm do uso da vacina, deve-se combater a infestao por Aedes aegypti , com eliminao de criadouros e uso de inseticidas. A vacina da febre amarela 17D, de vrus atenuado, altamente imunognica, segura, efetiva e est indicada em indivduos com mais de 6 meses de idade, sendo ministrada em dose nica, por via parenteral e com reforo a cada 10 anos. Esta vacina parte rotineira do Programa Nacional de Imunizao nas zonas endmicas, de transio e de risco potencial, sendo recomendada a todas as pessoas que se deslocam zona endmica. A proteo vacinal prxima de 100% e menos de 10% dos vacinados tem efeitos colaterais como cefalia e mal estar geral. Sendo vacina de vrus atenuado, no deve ser usada em imunodeficientes, incluindo os infectados pelo HIV e os usurios de drogas imunossupressoras. Nos ltimos anos, o surgimento de casos de febre amarela prximos s regies mais povoadas do pas levou as autoridades de sade pblica a indicarem vacinao em massa e cerca de 60 milhes de pessoas foram vacinadas. Ocorreram ento quatro casos fatais de doena multi-sistmica devida vacinao

anti-amarlica, trs indivduos do sexo feminino e um do masculino, com idades entre 4 e 22 anos. Os casos foram comprovadamente causados pelo virus vacinal que no sofreu qualquer mutao justificadora para ao virulenta. As vtimas eram indivduos, aparentemente imunocompetentes, que tiveram febre amarela grave e foram a bito em 4 a 6 dias de doena. Estas mortes levaram o Ministrio da Sade a refrear a vacinao em massa18. DENGUE HEMORRGICO/SNDROME DE CHOQUE DO DENGUE Mulher de 21 anos, branca, do lar, procedente de Jardinpolis, SP e gestante de 35 semanas. Procurou atendimento hospitalar queixando-se de febre baixa, mialgias e artralgias por uma semana. H 3 dias referia vmitos e uma dispnia que vinha se agravando progressivamente nas ltimas 24 horas quando tambm, surgiram diarria, dor hipogstrica e apresentou um episdio de hematmese. Observou reduo no volume urinrio. Ao exame, apresentava-se em MEG, consciente, corada, desidratada, febril (38,3oC), dispnica e com hiperemia conjuntival. A Fr era de 65 irpm e no trax auscultava-se murmrio vesicular rude sem rudos adventcios. A Fc era de 139 bpm e a PA 100 x 60mmHg. As bulhas eram taquicrdicas e no se observava estase jugular. Os pulsos eram palpveis e tinha discreto edema de MMII. O abdome era gravdico, indolor palpao e com rudos presentes. Apresentava como exames complementares PO2 de 48mmHg, saturao do O2 de 78,2%, hematcrito de 34%, plaquetas de 119.000/mm3, leucopenia de 2.500/mm3, com linfocitose e presena de linfcitos atpicos, TGO/AST de 55mUI/ml e creatinina de 1,5mg/100ml. Ainda, a radiografia de trax exibia extenso velamento misto bilateral. A paciente foi submetida a parto cesrea, o nascituro encontrava-se em parada crdio-respiratria que foi revertida. Foi a bito algumas horas aps o ato cirrgico. Portanto, tratava-se de uma paciente grvida que apresentava hemorragia digestiva, insuficincia renal e hipotenso. Tambm, teve edema pulmonar com insuficincia respiratria que no costuma ser comum no dengue hemorrgico/sndrome de choque do dengue (DHF/DSS). Dos parmetros hematolgicos indicativos de DHF/DSS, esta paciente apresentou-se plaquetopnica porm no exibiu a hemoconcentrao prpria da sndrome de extravasamento capilar, talvez por encontrar-se muito anemiada pela gravidez e/ou pela hemorragia digestiva. Devido ao sofrimento fetal indicou-se parto cesrea que permitiu salvar o feto apesar do mesmo ter nascido em parada crdio-respiratria. No diagnstico diferencial deste quadro, deve-se incluir a sepse com coagulao intravascular disseminada, a pneumocistose como primeira manifestao da AIDS e a sndrome pulmonar e cardiovascular por hantavirus. O diagnstico de dengue foi confirmado por exame de fragmento heptico que mostrou hepatite de padro mediozonal e hepatcitos contendo antgenos de vrus do dengue tipo 2 detectados por imunohistoqumica. A paciente, tambm, apresentava IgG para dengue no soro e IgM negativo, provavelmente por estar tendo uma infeco secundria por estes vrus com resposta imunolgica anamnstica apenas de IgG (HCFMRP-USP).

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Os Flavivirus do dengue, tipos 1, 2, 3 e 4, tem circulado no Brasil nos ltimos 25 anos. Em 1981, um surto de doena febril indiferenciada ou febre clssica do dengue, pelos tipos 1 e 4, foi observado em Boa Vista, Estado de Roraima. O dengue ressurgiu quatro anos mais tarde na regio Sudeste com uma enorme epidemia de febre indiferenciada ou clssica do dengue, que se disseminou pelo Rio de Janeiro e em seguida, por quase todo o pas. Em 1990, novo surto se iniciou no Rio de Janeiro, causado pelo vrus do dengue tipo 2, produzindo centenas de casos de DHF/DSS e nmero incerto de bitos. At 2000, ocorreu no Brasil circulao simultnea dos tipos 1 e 2 do dengue com milhes de infeces e milhares de casos de DHF/DSS. Neste mesmo ano, surgiu epidemia de dengue do tipo 3 no Rio de Janeiro que, novamente, se espalhou pela cidade e posteriormente, por todo o pas, s poupando Santa Catarina e Rio Grande do Sul. Nesta ltima epidemia, ocorreram milhares de casos de DHF/DSS e o pas atualmente convive com a endemicidade do dengue e expectativa crescente da ocorrncia de DHF/DSS9. Reconhecem-se duas formas opostas de resposta imune ao dengue. A primeira previne a infeco e propicia a recuperao nas infeces. A segunda relaciona-se imunopatologia do DHF/DSS e pode ser observada em indivduos com infeco secundria por dengue (mais de 90% dos casos) ou em crianas menores de um ano, com infeco primria, filhos de mes que tiveram dengue. Anticorpos desenvolvidos na primo-infeco por dengue podem no neutralizar o segundo vrus, de tipo diferente e em muitos casos, paradoxalmente, amplificam a infeco, facilitando que penetre em macrfagos o novo tipo infectante. Os vrus, para tanto, utilizam os receptores de membrana Fc. Agrava este quadro o estmulo causado pela liberao de IFN por clulas CD4+ ativadas, que aumentam a exposio de Fc na membrana dos macrfagos tornando-os mais permissveis ao vrus. Indivduos com DHF/DSS possuem macrfagos maciamente infectados e produzem viremias elevadas. A presena aumentada de molculas HLA das classes I e II nos macrfagos estimulados pelo IFN facilitaria o reconhecimento de eptopos virais pelos linfcitos CD4+ e CD8+ que passariam a induzir a eliminao dos macrfagos infectados. Por sua vez, os macrfagos, ativados e agredidos ou lisados pelas clulas citotxicas, liberam tromboplastina, iniciando fenmenos da coagulao e proteases ativadoras do complemento, causadoras de lise celular. TNF-, de origem macrofgica e linfocitria, em nveis elevados, afeta clulas inflamatrias, endoteliais e contribui para a trombocitopenia. Tambm, TNF- induz produo de IL8, que estimula liberao de histamina por basfilos, aumentando a permeabilidade vascular. Portanto, resultam deste fenmeno uma sndrome de extravasamento capilar sem destruio endotelial que causa hipotenso e hemorrgias com trombocitopenia9. As manifestaes clnicas no dengue surgem aps 2 a 8 dias de incubao e so variveis, podendo ser, infeces assintomticas, febre do dengue dos tipos indiferenciado e clssico, DHF/DSS e quadros menos freqentes, como hepatite e encefalite. DHF/DSS inicia como na forma clssica do dengue, com febre alta, nuseas e vmitos, mialgias, artralgias e faringite. Em muitos casos, os fenmenos hemorrgicos surgem no

segundo ou terceiro dia, com petquias na face, vu palatino, axilas e extremidades. Podem ocorrer prpuras e grandes equimoses na pele, epistaxes, gengivorragias, metrorragias e hemorragias digestivas moderadas. O teste de torniquete positivo achado mesmo naqueles sem fenmenos hemorrgicos. Observa-se comumente hepatomegalia dolorosa e eventualmente, esplenomegalia. Hematmese e dor abdominal indicam mau prognstico, com provvel evoluo para o choque. A sndrome de choque do dengue, forma mais grave da doena, surge entre o terceiro e o stimo dia, mantendo-se este estado crtico por 12 a 24 horas. Os pacientes mostram-se agitados e alguns, referem dor abdominal. Posteriormente, tornam-se letrgicos e com sinais de insuficincia circulatria: pele fria manchada e congestionada, cianose perioral, pulso rpido e sudorese. A presso arterial mostra-se convergente, baixa ou imensurvel. Instala-se acidose metablica e CIVD. Na ausncia de tratamento, bito costuma ocorrer em 4 a 6 horas 9. O diagnstico especfico de dengue e DHF/DSS feito, no perodo virmico, por isolamento viral inoculando o sangue do caso suspeito em cultura de clulas de mosquito. Estas clulas se infectam e propagam o vrus, permitindo, aps alguns dias, a sua identificao. Como mtodo diagnstico rpido, pode-se detectar a presena do genoma destes vrus por RT-PCR, o que propicia, por seqenciamento nucleotdico do produto amplificado, a tipagem viral e para cada tipo, a genotipagem destes vrus do dengue, permitindo estudos de epidemiologia molecular. Em casos fatais, pode-se observar a presena de antgenos virais no fgado por imunohistoqumica. Entretanto, o mtodo laboratorial mais utilizado no Brasil, aps o quinto dia de doena, trata-se da deteco de anticorpos IgM especficos pelo teste imunoenzimtico MAc-ELISA9. No existe droga antiviral para tratamento do dengue. Nos casos de DHF/DSS a vida do paciente depender de medidas teraputicas de suporte. Os casos suspeitos devem ser observados quanto a alteraes hemodinmicas por extravasamento de lquidos para o interstcio e distrbios da coagulao. Deve-se buscar pela ocorrncia de desidratao, derrames intracavitrios e hemorragias. Para tanto, so teis na deteco precoce, o teste do torniquete positivo, o hematcrito aumentado de 20% (geralmente acima de 45%) e a contagem de plaquetas abaixo de 100.000 por mm 3. No DHF/DSS sem choque mas com desidratao, hemoconcentrao e sem vmitos freqentes, recomenda-se reposio hdroeletroltica por via oral. Nos casos mais graves, que cursam com choque, a reposio hdrica copiosa deve ser feita por via parenteral9. No existe vacina disponvel para dengue devido dificuldade em conciliar na mesma a induo de imunidade simultnea e segura contra os quatro tipos virais. Controla-se o dengue, basicamente, com medidas contra o vetor Aedes aegypti14. FEBRE HEMORRGICA POR ARENAVRUS Homem de 32 anos, operador de mquina beneficiadora de caf, natural e procedente de Esprito Santo do Pinhal, SP, queixava-se de febre alta, indisposio, mialgias, dor

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abdominal difusa, mais intensa em epigstrio, nuseas, vmitos e tosse seca. Foi internado e aps 4 dias, observou-se desaparecimento da febre, porm, concomitante, surgiram dispnia, hemoptise, taquicardia, confuso mental, hematria, palidez, tremores, sudorese, hipotermia, bem como edema facial e cervical. Faleceu no 7o dia de internao mostrando grave hepatite com necrose lobular necropsia. Esta histria, muito pobre, permite apenas supor que as hemorragias mltiplas apresentadas pelo paciente poderiam associar-se CIVD, a insuficincia respiratria e edemas sndrome de extravasamento capilar, inclusive no interstcio pulmonar e o quadro neurolgico encefalite ou edema cerebral. A hepatite no foi vista clinicamente pois no h referncia a ictercia, hepatomegalia ou outros achados relacionados. No diagnstico diferencial deste quadro, deve-se incluir sepse, DHF/DSS com CIVD, pneumocistose como primeira manifestao da AIDS e SPCVH. Finalmente, diagnosticou-se neste caso, pela terceira vez no pas, uma febre hemorrgica por arenavrus, confirmada pelo isolamento do vrus Sabi, por inoculao do sangue do paciente em camundongos recm-nascidos4. No sorogrupo Tacaribe do gnero Arenavirus dos Arenaviridae esto includos os vrus Lassa, Junin, Machupo, Guanarito e Sabi, causadores de febres hemorrgicas, bem como outros, como o Tacaribe e o Amapari, que aparentemente no causam doena humana. O nome arenavrus deve-se presena de contedo arenoso nas partculas virais em fotos de microscopia eletrnica. Posteriormente, descobriu-se que este material eram ribossomas, roubados clula que originou estes vrus. Os arenavrus medem aproximadamente 100nm e possuem envelope com projees em superfcie que correspondem s glicoprotenas GP1 e GP2, ligantes virais superfcie celular. Contm internamente uma fita simples de RNA dividida em 2 segmentos circularizados (S e L) e envoltos pela protena NP do nucleocapsdio. Ligada aos segmentos genmicos encontra-se a polimerase de RNA denominada L. O segmento L contem 2 genes, L e Z (que codifica protena ligada maturao viral) separados por uma ala de RNA. O segmento S inclui os genes de GPc, poliprotena que, ao ser clivada, origina GP1 e GP2, e NP, separados por uma ala de RNA. A transcrio dos RNAs virais do tipo ambisense. No caso de S, necessria a transcrio de um RNAm para a traduo a NP e a transcrio de um RNA complementar com transcrio em RNAm para haver a traduo de GPc15. Arenaviroses so zoonoses de roedores. No caso dos vrus Junin e Machupo so reservatrios virais o Callomys musculinus e o Callomys callosus respectivamente. No se conhece o roedor-reservatrio do vrus Sabi. Acredita-se que as infeces por estes vrus ocorram por inalao de poeiras contendo excretas de roedores infectados. Relatos de transmisso pessoa a pessoa so associados a contato prximo e/ou prolongado com pacientes14. As febres por arenavrus levam a extravasamento capilar e alteraes hemorrgicas por mecanismo imunopatolgico pouco conhecido. Aps incubao de 10 a 14 dias, surge doena febril de incio insidioso com mal estar, lombomialgias, dor epigstrica e retro-orbital, tonturas, fotofobia e constipao. Aps 4 a 5

dias, a doena se agrava com sndrome vascular, doena neurolgica e hepatite. Nesta fase, o paciente apresenta-se com prostrao extrema, dor abdominal, hiperemia conjuntival, rubor em face e tronco, hipotenso ortosttica, hemorragia petequial, conjuntival e de mucosas, hematria, vesculas em plato, linfadenopatia generalizada e encefalite. A sndrome de extravasamento capilar causa pulso fino e choque, acometimento pulmonar e edemas, principalmente em face e regio cervical, bem como eleva o hematcrito. Tambm, surge leucopenia com linfocitopenia e trombocitopenia. A doena neurolgica produz hiporreflexia, tremores e outras alteraes cerebelares. Convulses e coma sinalizam mal prognstico. Os 2 casos de infeco fora de laboratrio pelo vrus Sabi foram fatais. Observa-se viremia por 1 a 3 semanas em sobreviventes de arenavirose2 15. O diagnstico especfico de infeces por arenavrus feito por isolamento viral inoculando o sangue de caso suspeito em camundongos ou cultura celular de mamferos. As clulas se infectam e propagam o vrus, permitindo, aps alguns dias, a sua identificao. Como mtodo diagnstico rpido, pode-se detectar o genoma destes vrus por RT-PCR, o que, por sequenciamento nucleotdico, facilita identificar o vrus detectado. Em casos fatais, pode-se observar antgenos virais em diferentes rgos, por imunohistoqumica. O diagnstico sorolgico comumente realizado por deteco de anticorpos IgM especficos em teste de imunofluorescncia indireta utilizando, para tanto, clulas infectadas como antgeno. Tambm, o Mac-ELISA pode ser usado15. O tratamento dos pacientes deve ser realizado em condio de isolamento respiratrio. Tem-se utilizado a droga Ribavirina, que reduziu letalidade da febre de Lassa de 55% para 5%, quando iniciada antes de 7 dias da doena. A Ribavirina deve ser utilizada por, via intravenosa, nas doses de 30mg/kg de 6/6h, por 6 dias, 15mg/kg de 6/6h, por 4 dias e 8mg/kg de 8/8h, por 6 dias. Entretanto, a droga para uso parenteral no disponvel no Brasil. Completam o tratamento cuidados hemodinmicos e ventilatrios em unidade de terapia intensiva (UTI). Ainda, decreve-se casos de febre de Lassa e Junin em que a imunizao com soro de convalescente reduziu a letalidade de 16% para 1%2. A preveno de arenavirose na Argentina tem sido feita pelo uso da vacina de vrus Junin atenuado, com mais de 170.000 vacinados. Sabe-se que esta vacina, tambm, confere anticorpos neutralizantes para o vrus Machupo e possivelmente, teria o mesmo efeito para o vrus Sabi. Se confirmada esta capacidade imunizante, a vacina de Junin poderia ser utilizada em comunidades acometidas por vrus Sabi5. SNDROME PULMONAR E CARDIOVASCULAR POR HANTAVRUS Adolescente do sexo feminino,com 14 anos, estudante, moradora em periferia de Cajur, SP, apresentava febre, adinamia e mialgias generalizadas h 3 dias. H 24 horas tinha dispnia de agravamento progressivo e que, no momento, ocorria com

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a paciente em repouso. Encontrava-se em MEG, dispnica (Fr de 40 irpm) e febril (38,5oC). Apresentava estertores difusos at pices pulmonares, Fc de 130 bpm e PA de 60 x 30cm Hg. A PO2 era de 60mmHg, saturao do O2 de 80%, creatinina srica de 2,5mg/100ml e hematcrito de 56%. Tinha leucocitose de 20.000/mm3, neutrofilia, desvio esquerda e linfcitos atpicos. A radiografia do trax exibia velamento misto bilateral tomando quase completamente os campos pulmonares. Ficou internada em UTI por 7 dias onde recebeu assistncia respiratria com ventilao mecnica e teve alta hospitalar em 15 dias. A paciente apresentava sndrome de extravasamento capilar evidenciada por hematcrito aumentado e infiltrado pulmonar extenso que evoluiu para grave insuficincia respiratria. Apresentava hipotenso que evoluiu para o choque e tinha plaquetopenia sem fenmenos hemorrgicos. Ainda, desenvolveu insuficincia renal, provavelmente associada a baixo fluxo sanguneo pelo choque. O diagnstico diferencial deste caso inclui sepse, pneumocistose inaugurando a AIDS e leptospirose com pneumonia. Esta paciente teve diagnstico de infeco por hantavrus pela deteco de IgM especfico no soro por MacELISA utilizando antgenos do virus Sin Nombre e por RT-PCR do sangue que mostrou genoma do hantavrus Araraquara (HCFMRP-USP). As hantaviroses so zoonoses de roedores que ocorrem em quase todo o mundo. So conhecidas 2 doenas humanas associadas infeco por hantavrus: a febre hemorrgica com sndrome renal, que ocorre na sia e Europa e a sndrome pulmonar e cardiovascular por hantavrus (SPCVH), que ocorre nas Amricas. A SPCVH foi primeiramente descrita em 1993, nos Estados Unidos, quando descobriu-se que hantavrus americanos causavam doena humana. Desde ento, SPCVH vem sendo observada nas Amricas, com predommio na do Sul. No Brasil descreveu-se 5 hantavrus associados a doena humana, Anajatuba no Maranho, Castelo dos Sonhos no Par, Araraquara no Sudeste e Planalto Central, Juquitiba na Serra do Mar e Sul, e Araucria no Paran6. Os hantavirus so um gnero da famlia Bunyaviridae que inclui vrus de RNA com 120nm, esfricos e envelopados, possuindo projees glicoproteicas em superfcie. Possuem genoma de fita simples, polaridade negativa e trissegmentado. Os trs segmentos de RNA, conhecidos como pequeno (S), mdio (M) e grande (L) codificam respectivamente as protenas, N do nucleocapsideo, glicoprotenas G1 e G2 da superfcie viral e a RNApolimerase RNAdependente viral6. Os hantavrus evoluram estreitamente relacionados a seus roedores-reservatrio, os quais, no continente americano, so Muridae da subfamlia Sigmodontinae. No Brasil, encontrou-se infectados, o rato do rabo peludo Bolomys lasiurus, reservatrio do vrus Araraquara, Akodon sp, tambm infectado com vrus Araraquara e o ratinho do arroz, Oligoryzomys sp, infectado com o vrus Juquitiba. A infeco humana por hantavrus ocorre, principalmente, pela inalao de partculas virais aerossolizadas, presentes nos excrementos e saliva de roedores infectados. Entretanto, em surtos de SPCVH pelo vrus Andes, ocorridos na Argentina e Chile, evidenciou-se casos de infeco por transmisso interpessoal13 16.

No Brasil, de 1993 a novembro de 2005, ocorreram 610 casos da SPCVH, com letalidade aproximada de 40%, a maioria em Minas Gerais, Paran, So Paulo e Santa Catarina. Na regio Sudeste, a SPCVH ocorre mais nos meses de abril a julho, perodo seco, poca da safra e queimadas da cana de acar e produo de sementes do capim braqueria, apreciado alimento pelos roedores. Na regio Sul, ocorrem mais casos no segundo semestre, ligados ao trabalho com Pinus, milho ou ratada (grande proliferao de roedores), acontecimento ocasional ligado florada da taquara8. A SPCVH associada a mltiplos fatores patognicos. Aps inalao das partculas com vrus, este fagocitado por clulas dendrticas ou macrfagos da mucosa de vias areas e alvolo, que migram a linfonodos regionais apresentando antgenos a clulas T e ativando-as intensamente. Grandes quantidades de clulas T ativadas so liberadas em sangue perifrico e tecidos, sendo descritas como imunoblastos ou linfcitos atpicos. Tambm, clulas do endotlio capilar pulmonar so infectadas. Para tanto, o hantavrus utiliza como receptor de membrana 3 integrinas abundantes nestas clulas. A infeco da clula endotelial inibe sua capacidade migratria em vitronectina, o que altera funcionalmente a barreira capilar-alvolo. Tambm, as clulas endoteliais infectadas produzem quimiocinas que atraem e estimulam a aco de clulas CD8+ citotxicas e mononucleares. Estas, por sua vez, liberam citocinas prinflamatrias incluindo TNF- e IFN-, indutoras de xido ntrico que produz vasodilatao local. Assim, as citocinas prinflamatrias, atuam de forma sinrgica alterao de barreira capilar estimulando o extravasamento de lquido ao interstcio e edema pulmonar. Plaquetas, que possuem 3 integrinas, se infectam e so destrudas participando do processo vascular, bem como de fenmenos hemorrgicos que ocorrem na SPCVH. O TNF-, tambm, atua deprimindo a funo miocrdica, que leva ao choque cardiognico acompanhante do quadro. Correlaciona-se o nvel de ativao das clulas CD8+ com gravidade da SPCVH. Os casos fatais possuem teores muito elevados destas clulas no sangue perifrico. Por outro lado, vigorosa atuao de anticorpos neutralizantes est associada reduo na carga viral e cura da doena, bem como proteo contra re-infeces por hantavirus6. A SPCVH, aps incubao de 9 a 33 dias, manifesta-se por febre, mialgia, astenias, nuseas e cefalia. Ressalta-se que a doena no inicia com tosse, coriza, ou outros sintomas respiratrios. Geralmente, aps o terceiro dia, surge tosse, inicialmente seca e posteriormente produtiva, com expectorao muco-sanguinolenta, acompanhada por dispnia, que no inicio de leve intensidade, mas, na maioria dos casos, evolui em menos de 24 horas para insuficincia respiratria. Acompanham o quadro, calafrios, nuseas e vmitos, no sendo incomum dor abdominal e diarria. Nesta fase, observa-se estertorao pulmonar, taquicardia, e hipotenso arterial, seguidas por colapso cardiocirculatrio, queda do dbito cardaco geralmente com resistncia vascular sistmica aumentada, diferindo do choque sptico. Tambm, eleva-se o hematcrito (>45%) por extravasamento de fluidos do intravascular para o parnquima pulmonar. Observa-se leucocitose com desvio a esquerda,

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linfcitos atpicos no sangue perifrico e plaquetopenia (< 130.000 /mm3). Podem elevar-se os nveis de creatinina srica pela hipovolemia com m perfuso renal e tambm, por infeco viral do nefron. Elevam-se os teores de enzimas hepticas. Coagulograma alterado associa-se a hematria, melena e hiperfluxo menstrual em alguns casos6. Exames radiolgicos auxiliam na suspeita diagnstica e prognstico da SPCVH. No incio do quadro, radiografias de trax mostram linhas B de Kerley, espessamento peribronquiolar e borramento do contorno hilar pulmonar, com evoluo para edema pulmonar intersticial. Com a piora do quadro, surgem infiltrados alveolares extensos bilaterais e em alguns casos, derrame pleural. A rea cardaca costuma mostrar-se normal6. O diagnstico laboratorial das infeces por hantavrus comumente feito por teste sorolgico de ELISA, visando deteco de anticorpos IgM especficos. A presena destes anticorpos surge precocemente, com o aparecimento da doena. Os do tipo IgM mantm-se detectveis por 60 a 90 dias e seu encontro relaciona-se a infeco recente. Mtodos menos utilizados so a imunofluorescencia indireta e o Western blot. Tambm, mostra-se muito til para este diagnstico a RT-PCR, que detecta o genoma do hantavrus em materiais clnicos e permite sua identificao6. Para o tratamento bem sucedido da SPCVH de suma importncia a suspeita precoce, baseada em aspectos clnicos, laboratoriais e radiolgicos. Isto permite rpida instituio de medidas de suporte cardiorrespiratrio, visto ainda no haver tratamento especfico. Recomenda-se que o paciente seja transferido com urgncia para unidade de terapia intensiva em condies de isolamento respiratrio. Ajuste hemodinmico fundamental na SPCVH, porm, com reposio volmica criteriosa j que a infuso excessiva de lquidos agrava o edema pulmonar. Preconiza-se para estabilizao hemodinmica a utilizao de drogas vasoativas: dobutamina, associada ou no noradrenalina. Recomenda-se o uso precoce destas aminas, para prevenir o choque e a depresso miocrdica que acompanham as formas graves desta doena. O suporte ventilatrio deve dar preferncia a estratgias de proteo pulmonar, evitando-se altas fraes inspiradas de oxignio e limitando-se a presso de vias areas, evitando volutrauma e barotrauma. A droga ribavirina, utilizada no tratamento da febre hemorrgica com sndrome renal, no funciona adequadamente na SPCVH que de evoluo mais aguda. A droga no teria tempo para agir permitindo evoluo para insuficincia respiratria com choque6. No existe vacina que previna infeco por hantavrus americanos e para a profilaxia das mesmas recomenda-se evitar contato com roedores silvestres, especialmente, tomando medidas que no os atraiam s proximidades das habitaes ou locais onde sementes so armazenadas8. CONSIDERAES FINAIS Dentre as quatro febres hemorrgicas que ocorrem no Brasil esto, desde doenas com milhares de casos descritos, como o DHF/DSS, a doenas raras como a febre hemorrgica

por arenavrus. possvel que haja subnotifico dos casos de febres hemorrgicas no Brasil devida pouca divulgao e conhecimento dos mdicos sobre algumas destas doenas. Todas induzem extravasamento capilar e alteraes de coagulao evidenciveis por elevao do hematcrito e plaquetopenia. A suspeita clnica precoce seguida de internao apressa a instalao das medidas de suporte, o que fundamental sobrevida dos pacientes. As quatro febres hemorrgicas de causa viral tem diagnstico diferencial extenso que inclui, quase sempre, a sepse bacteriana e a leptospirose. Tratamento antiviral especfico, com ribavirina, s efetivo na febre hemorrgica por arenavrus. A infuso parenteral de lquidos, recomendada em profuso no DHF/DSS, deve ser cautelosa na SPCVH. Vacinas so disponveis para febre amarela e, possivelmente, para a febre hemorrgica por arenavrus. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Borio L, Inglesby T, Schmaljohn A, Hughes JM, Jahrling PB, Ksiazek T, Johnson KM, Meyerhoff A, OToole T, Ascher MS, Bartlett J, Breman JG, Eitzen EM Jr, Hamburg M, Hauer J, Henderson DA, Johnson RT, Kwik G, Layton M, Lillibridge S, Nabel GJ, Osterholm MT, Perl TM, Russell P, Tonat K. Hemorrhagic fever viruses as biological weapons:medical and public health management. Journal of the American Society Association 287: 23912405, 2002. Bossi P, Tegnell A, Baka A, Van Loock F, Hendricks J, Werner A, Maudhof H, Gouvras G. Bichat guidelines for the clinical management of Haemorrhagic fevers and bioterrorism-related Haemorrhagic fever viruses. Eurosurveillance 9:1-8, 2004. Chambers Ti, Hahn CS, Galler R, Rice CM. Flavivirus genome organization, expression and replication. Annual Review of Microbiology 44:649-688, 1990. Coimbra TLM, Santos RN, Ferreira IB, Fialho DM, Mello ES, Ferreira LHML, Chamelet E. Arenavirus: a fatal outcome. Virus Reviews & Research 5 (S1):97, 2000. Enria DA, Barrera Oro JG. Junin virus vaccines. Current Topics in Microbiology and Imunology 263:239-261-2002. Figueiredo LTM. Hantavirose. In : Cimerman S, Cimerman B (ed) Manual de condutas em infectologia, Atheneu, So Paulo, p.123-132, 2004. Figueiredo LTM, Fonseca BAL. Febre Amarela . In : Focaccia R (ed) Tratado de Infectologia, 2a edio, Atheneu, So Paulo, p. 389-397, 2006. Figueiredo LTM, Forster AC, Fulhorst C, Rodrigues EMS, Koster F, Campos GM, Katz G, Filipe JS, Pereira LE, Iversson LB, Simo M, Padula P, Felix P, Vasconcelos P, Bradley R, Shope R, Oliveira RC, Hinrichsen SL. Contribuio ao diagnstico, ao tratamento, epidemiologia e ao controle da sndrome pulmonar e cardiovascular por Hantavirus. Informe Epidemiolgico do SUS 9:167-178, 2000. Fonseca BAL, Figueiredo LTM. Dengue. In : Focaccia R (ed) Tratado de Infectologia, 2a edio, Atheneu, So Paulo, p. 343-356, 2006.

2.

3.

4.

5. 6. 7. 8.

9.

10. Gubler DJ. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Clinical Microbiology Reviews 11: 480-496, 1998. 11. Heraud JM, Hommel D, Hulin A, Deubel V, Poveda JD, Sarthou JL, Talarmin A. First case of yellow fever in French Guiana since 1902. Emerging Infectious Diseases 5:429-432, 1999. 12. Monath TP. Yellow fever: an update. The Lancet Infectious Diseases 1: 1120, 2001. 13. Padula PJ, Edelstein A, Miguel SD, Lpes NM, Rossi CM, Rabinovich RD. Hantavirus Pulmonary Syndrome Outbreak in Argentina: Molecular Evidence for Person-to-Person Transmission of Andes Vrus. Virology 241: 323-330, 1998.

209

Figueiredo LTM

14. Pang T. Vaccines for the prevention of neglected diseases dengue fever. Current Opinion in Biotechnology 14: 332-336, 2003. 15. Peters CJ. Human infection with arenaviruses in the Americas. Current Topics in Microbiology and Imunology 262:65-74-2001. 16. Suzuki A, Bisordi I, Levis S, Garcia J, Pereira LE, Souza RP, Sugahara TKN, Pini N, Enria D, Souza LTM. Identifying rodent hantavirus reservoirs, Brazil. Emerging Infectious Diseases 10:2127-2134, 2004.

17. Vasconcelos PFC. Febre amarela. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 36: 275-293, 2003. 18. Vasconcelos PFC, Luna EJ, Galler R, Silva LJ, Coimbra TL, Barros VLRS, Monath TP, Rodrigues SG, Laval C, Costa ZG, Vilela MFG, Santos CLS, Papaiordanou CM, Alves VAF, Andrade LD, Sato HK, Rosa EST, Froguas GB, Lacava E, Almeida LMR, Cruz ACR, Rocco IM, Santos RTM, Oliva OFP. Serious adverse events associated with yellow fever 17DD vaccine in Brazil: a report of two cases. Lancet 358: 91-97, 2001.

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