Journal of

Epilepsy and Clinical Neurophysiology

J Epilepsy Clin Neurophysiol 2007; 13(3):127-130

Medicamentos Genricos no Tratamento das Epilepsias. Uma Reflexo

Elza Mrcia T. Yacubian
Unidade de Pesquisa e Tratamento de Epilepsias (UNIPETE), Departamento de Neurologia e Neurocirurgia da UNIFESP So Paulo, SP ,

RESUMO Objetivos: Discutimos aspectos controversos para a prescrio de medicamentos genricos no tratamento das epilepsias e problemas relacionados biodisponilidade e bioequivalncia. Algumas drogas antiepilpticas (DAE) apresentam baixa solubilidade em gua, apresentam cintica no linear e faixa teraputica estreita, dados sugestivos da ocorrncia de problemas relacionados bioequivalncia. Mtodos: Reviso da literatura. Resultados e concluses: H mais informaes sobre as DAE tradicionais (fenitona, carbamazepina e valproato) e apenas uma comunicao em congresso foi encontrada sobre a substituio de uma nova DAE, a lamotrigina. O nvel de evidncia fraco, baseado em sries de casos e opinio de especialistas, com exceo talvez da fenitona para a qual h alguns estudos analticos. Podemos permitir o uso de genricos para o tratamento das epilepsias, desde que tenhamos em mente que este abrir a possibilidade de substituies sucessivas de formulaes durante o tratamento, com conseqncias imprevisveis como a recorrncia de crises e suas conseqncias ou o aparecimento de efeitos adversos. Unitermos: medicamentos genricos, bioquivalncia, biodisponibilidade, intercambialidade. ABSTRACT Generics in the treatment of epilepsy. A reflection Objective: We discuss some controversial aspects with prescription of generic drugs (GD) and the problems concerning bioequivalence in the treatment of epilepsy. Some antiepileptic drugs (AED) are poorly soluble in water, have nonlinear kinetics and a narrow therapeutic range, implying that problems with bioequivalence are likely to occur. There are clearly advantages (cost saving) and disadvantages (loss of seizure control or drug toxicity) in prescribing generics AED. Methods: Review of literature. Results and conclusion: The main information is about classical AED (phenytoin, carbamazepine and valproate). Regarding the new AED we found only one poster presentation related to lamotrigine substitution. The level of evidence is, generally, weak, based on case-series and expert opinion without explicit critical appraisal (except in phenytoin with level of evidence moderate, based on some analytical studies). We may allow the use of generics for epilepsy treatment. However, this opens the possibility of successive substitution of different formulations which may even be life threatening. Key words: generics, bioequivalence, bioavailability, interchangeability.

Medicamento genrico aquele similar a um produto de referncia, inovador ou de marca, que pretende ser com este intercambivel, geralmente produzido aps expirao ou renncia da proteo patentria ou de outros direitos de exclusividade e designado pela denominao cientfica da droga. O medicamento de referncia contm a entidaReceived July 10, 2007; accepted Aug 17, 2007.

de qumica (frmaco) desenvolvida e investigada originalmente pelo laboratrio fabricante que o responsvel pelos ensaios pr-clnicos e clnicos nos quais foram demonstradas a eficcia e a segurana para as indicaes clnicas e as condies de uso autorizadas. Para aceitao de um medicamento como genrico, as autoridades regulatrias

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de sade exigem a comprovao de sua eficcia, segurana e qualidade e a comprovao de sua bioequivalncia com o produto de referncia. Bioequivalncia consiste na demonstrao de que os parmetros farmacocinticos do medicamento genrico e seu respectivo medicamento de referncia esto contidos no intervalo de confiana de 90% (IC90%) dentro do limite de 80% a 125%. Isto significa que para serem aceitos como bioequivalentes, os valores extremos do intervalo de confiana de 90% para a razo das mdias geomtricas ASCteste/ASCRef e as Cmx teste/Cmx Ref devem ser > 0,8 e < 1,25. A bioequivalncia, na grande maioria dos casos, particularmente para o tratamento de afeces agudas, assegura que o medicamento genrico equivalente teraputico ao medicamento de referncia, ou seja, apresenta a mesma eficcia clnica e a mesma segurana em relao ao mesmo. A bioequivalncia certifica que ambos apresentam a mesma biodisponibidade, definida como a quantidade e a velocidade na qual o princpio ativo absorvido a partir da forma farmacutica e se torna disponvel no stio de ao15. Produtos que tenham a sua bioequivalncia e biodisponibidade comprovadas devem ser considerados intercambiveis. A intercambialidade a propriedade que garante ao paciente qualidade, eficcia e segurana quando da substituio do medicamento de referncia por outro medicamento bioequivalente a ele, considerado equivalente teraputico.15,18 Na prtica clnica, uma das questes mais importantes e discutidas objetivando a minimizao de custos a da substituio das formulaes farmacuticas. Esta questo particularmente importante no tratamento de doenas crnicas e graves como a epilepsia.3,11,21 A modificao das formulaes pode ser perigosa para os pacientes com distrbios srios como a epilepsia? Tal substituio poderia comprometer a segurana e/ou a eficcia do tratamento? H necessidade de monitorizao quando a mudana das formulaes , de fato, realizada? Em uma extensa anlise da literatura, Dios et al.8 constataram que a maioria dos trabalhos publicados sobre a substituio de medicamentos antiepilpticos composta por descries de casos clnicos ou sries de casos descritos por terem apresentado eventos adversos ou descompensao clnica representada pelo aumento de crises epilpticas no momento da substituio. Atualmente, so poucos os estudos controlados, e as evidncias disponveis so baseadas principalmente na opinio de especialistas. No entanto, h evidncias da ocorrncia de problemas quando da mudana de formulaes farmacuticas em epilepsia. Em uma pesquisa envolvendo 251 pacientes que tiveram suas medicaes antiepilpticas substitudas por genricos, Crawford et al.5 referiram que 10,8% deles apresentaram um problema confirmado atribuvel mudana 128

e 9,9%, um problema no confirmado. Estes autores sugeriram que os efeitos negativos da prescrio de um genrico pareceram sobrepujar a economia relativa aos custos.5 As drogas antiepilpticas (DAE) tradicionais apresentam caractersticas que dificultam a sua substituio, representadas pelo ndice teraputico estreito, pouca solubilidade em gua e cintica no linear. Para a compreenso do que significa ndice teraputico estreito necessria a introduo do conceito de ndice teraputico. ndice teraputico (IT) a razo da concentrao da droga efetiva para 50% dos indivduos (ED50) e a concentrao txica para 50% destes (TD50). Portanto, IT = ED50/TD50. Algumas DAE apresentam uma faixa estreita na qual as crises so controladas sem toxicidade. A faixa teraputica de uma DAE uma tentativa de transferir o conceito experimental de IT para a clnica. Sua utilizao na prtica clnica limitada e pode ser errnea em pacientes individuais. Muitos podem tolerar e necessitar concentraes sricas acima da faixa teraputica usual, enquanto outros alcanaro o controle das crises ou apresentaro eventos adversos em concentraes menores aos seus limites inferiores. Uma droga considerada como de ndice ou faixa teraputica estreita quando a relao entre a concentrao txica mais baixa, na qual comumente ocorre toxicidade clnica, e a concentrao que prov efeito teraputico = 2. Exemplos dessas drogas so a fenitona [IT = concentrao txica mnima (20 mg/L)/concentrao efetiva (10 mg/L) = 2]; a carbamazepina [IT = concentrao txica mnima (8 mg/L)/ concentrao efetiva (4 mg/L) = 2] e o valproato [IT = concentrao txica mnima (100 mg/L)/concentrao efetiva (50 mg/L) = 2]. Para uma droga com IT estreito e/ou metabolismo saturvel, seria mais apropriado exigir limites de bioequivalncia mais estreitos. A fenitona uma droga com problemas teraputicos potenciais decorrentes de variaes na sua biodisponibilidade por sua baixa solubilidade em gua, por seu metabolismo saturvel e por apresentar IT estreito. Tais problemas foram revelados em 1968, quando, na Austrlia, ocorreu um surto de intoxicao por fenitona na ocasio da troca do excipiente sulfato de clcio por lactose na formulao de referncia. Como conseqncia, houve aumento substancial na biodisponibilidade e da concentrao srica de fenitona de at 80% a 100%, de tal forma que 51 pacientes apresentaram ataxia, diplopia e vmitos com concentraes sricas de fenitona acima de 20 mg/L. Com a restituio do excipiente original, houve remisso completa dos sintomas.16 As diferentes formulaes de fenitona diferem com relao a vrios fatores: forma do sal (sal sdico ou cido livre), forma (comprimido, cpsula, suspenso), contedo de fenitona, tamanho e forma das partculas, outras caractersticas da formulao (aglutinantes, excipientes, lu-

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brificantes), tempo de desintegrao e taxa de dissoluo, entre outros. Todas essas caractersticas afetam a biodisponibilidade das formulaes da fenitona e deveriam ser consideradas a cada troca de uma formulao por outra.4,7,19 A carbamazepina tambm insolvel em gua, tem faixa teraputica estreita e cintica parcialmente no linear enquanto o valproato parece ser mais facilmente passvel de substituio, pois solvel em gua e no satura suas vias metablicas. Contudo, valproato tem IT estreito. H um relato incidental de recorrncia de crises aps a substituio de Depakene por uma formulao genrica de cido valprico.13 Entretanto, no foram verificadas diferenas na biodisponibilidade ou no controle de crises epilpticas entre cido valprico de referncia e uma formulao genrica em 64 pacientes com retardo mental.17 Sherwood et al.14 relataram um aumento no nmero de eventos adversos gastrointestinais aps troca para uma formulao genrica de cido valprico em um nico relato de caso. A demonstrao de bioequivalncia pelas medicaes antiepilpticas no significa que elas sejam intercambiveis. Um exemplo foi o que ocorreu com duas formulaes de fenitona que haviam se mostrado bioequivalentes em indivduos saudveis, em jejum. Quando a mesma dose da medicao (100 mg) foi ingerida aps uma refeio rica em gorduras, houve diferena de 13% na biodisponibilidade de uma em relao outra. Ainda, em decorrncia da sua cintica no linear, foi estimada que tal diferena de 13% na biodisponibilidade acarretou reduo de 37% nas concentraes plasmticas, com queda dos nveis de fenitona abaixo do limite teraputico em 46% dos pacientes.20 Da mesma forma Mayer et al.12 demonstraram diferenas significativas com duas formulaes de carbamazepina administradas a 13 pacientes. Embora bioequivalentes em termos farmacocinticos, 8 deles apresentaram eventos adversos como tonturas, nuseas, ataxia, diplopia e nistagmo aps troca das formulaes. As novas DAE no apresentam o perfil de risco dos frmacos afetados por problemas de biodisponibidade: insolubilidade em gua, IT estreito e cintica no linear. Lamotrigina, vigabatrina, gabapentina e topiramato no apresentam IT estreito. Entretanto, as relaes entre as concentraes plasmticas e os efeitos clnicos das DAE ainda no foram completamente estabelecidas. A cintica das ltimas linear (com exceo da gabapentina, que satura as enzimas responsveis por sua absoro) e h boa absoro oral. No ltimo Congresso Europeu de Epilepsia, realizado em Helsinki, foram mostrados os resultados de um estudo farmacocintico de lamotrigina realizado na Dinamarca e que envolveu seis pacientes, nos quais foi possvel a com129

parao dos padres farmacocinticos de formulaes de lamotrigina de referncia e de vrias formulaes genricas.6 Eram indivduos que referiam problemas quando havia a substituio de formulaes ou cujos mdicos suspeitavam de sua existncia representados por intoxicao ou falta de eficcia, ou seja, ocorrncia de crises epilpticas. Nestes seis pacientes foram verificados os perfis dirios com dosagens de nveis sricos de lamotrigina em amostras coletadas a cada 3 ou 4 horas durante 24 horas o que permitiu a avaliao dos parmetros: Cmx, Cmn, Cmx/mn e Cx. Um dos casos estudados foi o de um paciente de 25 anos de idade com comprometimento neurolgico e epilepsia com crises focais e generalizadas e que fazia uso de lamotrigina na dose de 500 mg/dia em monoterapia. Queixava-se que, aps a substituio da formulao de referncia por uma formulao genrica, passou a apresentar maior instabilidade na marcha e quedas repetidas tendo apresentado fratura de crnio e hematoma extradural conseqentes a uma delas. A suspeita clnica foi de ataxia decorrente da preparao com maior biodisponibilidade. Estudos farmacocinticos da formulaao de referncia e da mesma formulao genrica anteriormente administrada com controle de nveis sricos aps duas semanas mostraram que a formulao genrica apresentou biodisponibidade significativamente mais elevada. O diagnstico clnico final foi de ataxia induzida pela formulao genrica.6 importante ressaltar que, naquele pas, em decorrncia da demonstrao das conseqncias graves de substituio das DAE, as autoridades governamentais aceitaram novos limites de bioequivalncia para DAE (90 a 111%). A American Academy of Neurology1 recomenda que no se deve substituir medicaes a menos que seja clinicamente necessrio e aconselha controle rigoroso dos nveis plasmticos e da evoluo clnica enquanto acontece a substituio enquanto a Epilepsy Foundation of America9 sustenta que o indivduo e o seu mdico devem ser notificados a fornecer seu consentimento antes da substituio da medicao, seja aquela de um produto de referncia por um genrico, ou de um genrico por outro genrico. O Food and Drug Administration norte-americano encoraja os mdicos e as pessoas com epilepsia a relatarem as crises epilpticas que ocorram com a substituio de formulaes de determinado produto. Como exposto, na substituio de medicamentos de referncia por genricos pode ocorrer recorrncia de crises epilpticas por reduo dos nveis sricos teraputicos ou toxicidade ou pelo aumento destes. Ambos podem aumentar significativamente os custos e as conseqncias dessa atitude teraputica.11 Assim, embora os custos de medicaes similares ou genricas sejam inferiores aos do medicamento de referncia, pois os fabricantes se eximem de custos referentes aos estudos de investigao e aos re-

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gistros iniciais em uma anlise de custos de substituio de carbamazepina de referncia por carbamazepina genrica, Argumosa e Herranz2 demonstraram que a economia inicial ao sistema de sade da Espanha seria suplantada em muito pelos custos secundrios da troca do medicamento, seja por ineficcia (recidiva de crises) ou tolerabilidade (eventos adversos). A ocorrncia de uma nica crise epilptica em um indivduo com crises controladas pode acarretar efeitos devastadores, como acidentes automobilsticos, perda do emprego, leses fsicas e at mesmo morte. O mdico deve estar sempre ciente das mudanas na prescrio, e os farmacuticos sempre alertas quando elas de fato ocorrem. Ainda mais importante, o paciente deve ser educado quanto aos princpios que regem a produo, a comercializao e os aspectos farmacocinticos das diferentes formulaes das DAE. O paciente com epilepsia pode receber uma formulao genrica para tratamento das crises. Deve-se lembrar sempre que os medicamentos genricos so bioequivalentes ao medicamento de referncia, no significando que os medicamentos genricos sejam bioequivalentes entre si. Ainda mais, esse processo abre a perspectiva para que a sua medicao seja repetidamente alterada de uma formulao similar ou genrica para outra, pois as farmcias podem receber medicamentos de vrios produtores. Por fim, durante a admisso em um hospital, outra formulao diferente pode ainda ser utilizada. Por essas razes, deve-se reconhecer que iniciar a teraputica com uma formulao similar ou genrica muito provavelmente levar substituio por um ou mais similares ou genricos de fabricantes diferentes em algum momento do futuro com consequncias de ineficcia ou surgimento de eventos adversos.10 REFERNCIAS
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Endereo para correspondncia: Elza Mrcia T. Yacubian Unidade de Pesquisas e Tratamento das Epilepsias EPM/UNIFESP Rua Pedro de Toledo, 655 CEP 0439-032, So Paulo, SP Brasil , E-mail: yacubian@terra.com.br

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