Antidepressivos

Universidade Federal da Bahia Instituto de Cincias da Sade Departamento de Cincias da Biorregulao Disciplina: FARMACOLOGIA Coordenador: Rmulo Luiz de Castro Meira

INTRODUO: DEPRESSO
Doena psiquitrica importante Prevalncia de 10% Causa importante sofrimento e incapacitao Elevados custos indiretos individuais e sociais (queda de produtividade e ganhos) Elevadas taxas de recadas e recorrncia razo para o tratamento prolongado aps a resoluo de um episdio agudo Boa tolerabilidade torna-se atributo indispensvel para garantir o uso prolongado

PREVALNCIA DA DEPRESSO MAIOR

10 a 14 milhes de pessoas sofrem de depresso nos EUA (anualmente)

Durante toda a vida, 1 em cada 8 pessoas necessitaro de tratamento para depresso maior

Em um ano, 1 de cada 10 pessoas com depresso tentar suicdio

Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996 HHS Depression Guideline for Depression in Primary Care. 1993

Teoria Aminrgica da Depresso

Melancolia (depresso endgena) resulta da queda da liberao de neurotransmissores (noradrenalina, serotonina, dopamina) nas sinapses do sistema nervoso central.

BASES BIOLGICAS DA DEPRESSO: HIPTESE MONOAMINRGICA

Enzima MAO catabolizando neurotransmissor Neurotransmissor monoaminrgico
Noradrenalina Dopamina Serotonina

Receptor

Bomba de recaptao
Sinapse
Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996

BBASES BIOLGICAS DA DEPRESSO: HYPTESE DO RECEPTOR DE NEUROTRANSMISSORES

Receptores ps-sinpticos anormalmente supra-regulados

Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996

REGULAO DE DIFERENTES ASPECTOS DO HUMOR, COGNIO E COMPORTAMENTO PELOS NEUROTRANSMISSORES

DOPAMINA ATENO MOTIVAO PRAZER RECOMPENSA HUMOR

NORADRENALINA

ALERTA ENERGIA

ANSIEDADE

OBSESSO E COMPULSO
SEROTONINA

Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996 Foote. In: Bloom. Psychopharmacology. 1995

Correlao aceita da regulao do humor, cognio e comportamento plos NTs

ANORMALIDADES DOS NEUROTRANSMISSORES RELACIONAM-SE COM DIFERENTES SINTOMAS

DOPAMINA NORADRENALINA SEROTONINA
Reduo da Letargia capacidade de Reduo do estado sentir prazer de alerta Reduo da motivao Apatia Reduo da ateno Lentificao cognitiva Sintomas obsessivocompulsivos

Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996 Foote. In: Bloom. Psychopharmacology. 1995

INCIO DA AO DOS ANTIDEPRESSIVOS

Efeitos Sinpticos (horas a dias)

Efeitos Colaterais (horas a dias)

Efeitos Teraputicos (1 a 6 semanas)

0 2 4 6 8

Tempo de incio do antidepressivo (em semanas)

Richelson. Mayo Clin Proc. 1994 Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996

FASES DO TRATAMENTO DA DEPRESSO

Normalidade
Gravidade Recada Sinptomas

Recada

Recorrncia

Resposta

Doena

Aguda Continuao (6-12 semanas) (4-9 meses) Adapted from AHCPR. Depression in Primary Care. 1993

Manuteno (1 ou mais anos)

Tempo

Classes de Antidepressivos
Antidepressivos Tricclicos (ADT) Inibidores da Monoamino-oxidase (IMAO, IRMA) Inibidores seletivos da recaptao da serotonina (ISRSs) Atpicos (antidepressivos que atuam em diferentes receptores (tambm conhecidos com ISRS de 3a, 4a ou at de 5a gerao, NaSSA,(inibidores especficos da recaptao de noradrenalina e serotonina) IRSN, IRND)

MECANISMO DE AO DOS ANTIDEPRESSIVOS

Bloqueador de Recaptao da NA Desipramina Maprotilina Reboxetina Bloqueador da Recaptao da 5-HT Fluoxetina Citalopram Bloqueador da Recaptao da NA e 5-HT ADT Venlafaxina Nefazodona Milnaciprano Duloxetina

Infrarregulao do Receptor a2 pr-sinptico ADT IMAO Bloqueio do Receptor a2 pr-sinptico Mirtazapina

Bloqueio dos Receptores 5-HT Nefazodona (5-HT1A) Mirtazapina (5-HT2, 5-HT3) Bloqueio de Receptores B-adrenrgicos Pindolol

Qumica dos ADTs I

Aminas Secundrias:
Desipramina, Nortriptilina, protriptilina

Aminas Tercirias:
Imipramina, Amitriptilina, Doxepina, Clomipramina

Tetracclicos:
Amoxapina Maprotilina

Qumica dos ADTs II

Dibenzazepinas
Nitrognio no R3
R1

Dibenzoxapinas
Oxignio no R1

R3 R2

Dibenzoxazepinas
Nitrognio no R3 e Oxignio no R1

Dibenzilcicloeptanos
Carbono em ambos

Caractersticas dos ADTs I

Dibenzazepinas
Imipramina (Tofranil) Bloqueia a recaptao de monoaminas

CH 3 N CH 3

Caractersticas dos ADTs II

Dibenzoxapinas
Doxepina (Adapin) Bloqueia a recaptao de monoaminas
O

CH 3 N CH 3

Caractersticas dos ADTs III

Dibenzocicloeptanos
Amitriptilina (Tryptanol) Bloqueia a recaptao de monoaminas

CH 3 N CH 3

Caractersticas dos ADTs IV

Efeitos Teraputicos
Bloqueio dos transportadores da noradrenalina e serotonina

Paralelamente, interagem com receptores de aminas acoplados protena G origem dos seus efeitos colaterais
Receptores muscarnicos Receptores histaminrgicos Receptores adrenrgicos

ADTs
CH 3 N CH 3

Aminas tercirias geralmente tm mais efeitos na recaptao da 5-HT

Imipramina Amitriptilina

Aminas secundrias geralmente tm mais efeitos na recaptao da noradrenalina

NH CH 3

Desipramina Nortriptilina

FARMACOCINTICA DOS ADTs: ABSORO

Boa absoro em geral Metabolismo pr-sistmico (ligao inespecfica intraheptica) reduz os nveis sangneos Biodisponibilidade varivel
Doxepina, 27% Imipramina, 47% Nortriptilina, 51% Desipramina, 68% Protriptilina, 77-93%

FARMACOCINTICA DOS ADTs:

Distribuio
Ampla distribuio Volume aparente de distribuio superior H2O corporal total, devido elevada lipofilicidade Liga-se tambm, intensamente, protena plasmtica (glicoprotena cida a1) Atinge as concentraes mais elevadas no fgado, pulmes e crebro

FARMACOCINTICA DOS ADTs:

Metabolismo
Trs vias
N-desmetilao
CYP 2C19 CYP 1A2

Hidroxilao
CYP 2D6

Glucuronidao

Metabolismo quase que total

1-2% excretados de forma inalterada

FARMACOCINTICA DOS ADTs: Meia-vida

Droga
Imipramina
Amitriptilina Desipramina Nortriptilina Protriptilina Doxepina Trimipramina

Meia-vida
9-24 h
31-46 h 14-76 h 18-93 h 54-198 h 17 h 2-26 h

Meias-vidas determinadas pelo Vd e clearance

AFINIDADE DOS ADTs I

Desipramina Imipramina Nortriptilina Amitriptilina Doxepina

Recaptao da NA 0.83
37 4.4 34 29

Recaptao da 5-HT 18
1.4 18 4.3 67

Recaptao da DA 3200
8300 1100 3200 12,000

Dados obtidos de Goodman & Gilman, 2001 Affinidades (valores de Ki ) expressos em nM

AFINIDADE DOS ADTs II

Desipramina Imipramina Nortriptilina Amitriptilina Doxepina

Receptor Receptor H1 Muscarnico histaminrgico 200 110

91 150 18 83 11 10 1.1 0.24

Receptor a1 adrenrgico 130

91 59 27 24

Dados obtidos de Goodman & Gilman, 2001 Affinidades (valores de Ki ) expressos em nM

EFEITOS COLATERAIS DOS ADTs I

Efeitos no SNC
Sedao, potenciao de depressores do SNC
Antagonismo H1

Efeitos antimuscarnicos
Perturbao da memria (SNC) Xerostomia Aumento da presso intraocular em pacientes glaucomatosos Priso de ventre Diminuio do suor Viso turva

EFEITOS COLATERAIS DOS ADTs II

Efeitos cardiovasculares
Taquicardia
Elevao dos nveis de noradrenalina

Hipotenso
Devido ao antagonismo a1

Inotropismo negativo (diminuio da fora de contrao) combinado com hipotenso pode levar a insuficincia cardaca, infarto do miocrdio ADTs so contra-indicados para pacientes com IAM

EFEITOS COLATERAIS DOS ADTs III

O uso dos ADTs deve ser limitado em pacientes com:
Insuficincia Cardaca Congestiva Hipotenso Ortosttica Doena cardiovascular avanada

EFEITOS COLATERAIS DOS ADTs IV

Interao com receptor
Receptores H1 histaminrgicos Receptores muscarnicos Receptores a1-adrenrgicos

Os idosos so mais suscetveis Ocorre tolerncia aos efeitos colaterais secundrios ao bloqueio de receptores

EFEITOS COLATERAIS DOS ADTs V

SEROTONRGICOS:

NORADRENRGICOS:

Disfuno sexual Tremor Desconforto GI Taquicardia Distrbio do sono Suppresso da neurotransmisso DOPAMINRGICOS: dopaminrgica, que pode resultar em: Ativao psicomotora Reduo da capacidade em ter prazer Agravamento de psicose Apatia e queda da motivao
Diminuio da ateno Lentificao cognitiva

Richelson. Mayo Clin Proc. 1994 Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996 Kapur. Am J Psychiatry. 1996

Overdose
Excitao e inquietao breves iniciais seguidas de mioclonia, convulses tnico-clnicas e coma Outros sintomas associados ao bloqueio dos receptores a1 e muscarnicos
Hipotenso, nistagmo fala incompreensvel, confuso Alterao da conscincia, delirium Hiperpirexia, coma, insuficincia respiratria

Cardiotoxicidade
Taquicardia e arritmias
Pode ser tratada com fenitona mas no com antiarrtmicos do grupo IA (quinidina, disopiramida, procainamida)

ADTs: GENERALIDADES
Fatores que influenciam a atividade antidepressiva
Polimorfismo CYP 2D6
Altera a hidroxilao Impede a eliminao atravs da glucuronidao

ADTs: INTERAES I
Diversas drogas inibem o metabolismo dos ADTs
Fenotiazinas Haloperidol Metilfenidato Cimetidina Anticoncepcionais orais Quinidina Fluvoxamina

ADTs: INTERAES II
Poucas drotas acentuam o metabolismo dos ADTs
Barbitricos Etanol

Interaes farmacodinmicas
Nitroglicerina IMAO
Hiperpirexia, elevao da PA e coma

ADTs: INTERAES III

Os ADTs inibem a ao de outras drogas
Clonidina
Um antagonista a2 adrenrgico usado no tratamento da hipertenso

Guanetidina
Os ADTs bloqueiam a captao sinptica da guanetidina entretanto esta j no est mais no mercado

Efedrina
Tambm fora do mercado

Usos dos ADTs

Depresso maior
Reduz as recadas em 50%

Enurese Distrbio do Pnico e Agorafobia Transtorno de Ansiedade Generalizada Transtorno Obsessivo-compulsivo Dor crnica (neuroptica) Anorexia/Bulimia Narcolepsia, sonambulismo, pesadelos

Antidepressivos Inibidores da Monoamino-Oxidase (IMAO)

Os IMAO foram descobertos na dcada de 1950. Atualmente so raramente prescritos, apenas quando os demais antidepressivos no atuam. Os IMAO podem interagir com uma imensa variedade de drogas e alimentos. Embora considerados por muitos psiquiatras como as drogas mais eficazes dentre todas as classes de antidepressivos, os IMAO so pouco utilizados devido a baixa tolerabilidade e segurana.

IMAO
Isocarboxazida Nialamida Fenelzina Tranilcipromina Moclobemida (IRMA) Selegilina (IMAOB)

IMAO
H N NH 2 NH 2

Phenelzine

Tranylcypromine

CH 3 O N CH 3 O N NH Cl

Deprenyl

Moclobemide

IMAO
Os mais importantes nessa categoria so:
Fenelzina (Nardil) C8H12N2 mw: 136.19 Tranilcipromina (Parnate) C9H11N mw:133.19

HN NH 2

H 2N

IMAO: Mecanismo de ao
IMAO aumentam os nveis de monoaminas Essa inibio rpida (mxima em dias) Como os ADTs e ISRSs, os efeitos antidepressivos dos IMAO so observados aps 10 20 dias do incio do tratamento

IMAO
As MAO existem em duas formas, A e B codificadas por genes diferentes. Ambas formas de MAO so encontradas na membrana externa das mitocndrias (flavoenzima) de neurnios e clulas da glia.

5-HT e NA so metabolizadas pela MAO A

DA metabolizada por ambas as formas de MAO Os inibidores da MAO ligam-se ao stio ativo atravs de interaes com o FAD e a enzima Ligam-se ao co-fator FAD, flavina adenina dinucleotdio, atravs de ligao covalente (irreversvel) cistena

IMAO: Resposta Clnica

A resposta clnica relaciona-se com inibio da MAOB plaquetria 85 %
til na avaliao da eficcia

Elevao do humor (timertico) Supresso do sono REM

Monoamino-Oxidase

OH HO NH 2 HO

OH OH

Monoamine Oxidase
O HO HO

IRMAs Inibidores Reversveis da Monoamino-Oxidase

Moclobemida inibe preferencialmente a MAO-A; na dose de 300 mg, a inibio da MAO-A de aproximadamente 80%, enquanto que a da MAO-B de 20 a 30%. A inibio da MAO-A breve, (mximo 24 horas) e reversvel, diferentemente dos IMAO clssicos que j vimos. um derivado benzamdico que inibe a desaminao da serotonina, noradrenalina (e dopamina). Essa ao induz aumento das concentraes desses neurotransmissores, que so responsveis pela atividade antidepressiva da moclobemida.

EFEITOS COLATERAIS DOS IMAO

Cardiovasculares
Hipotenso ortosttica Hipertenso (reao do queijo tiramina)

Sistema nervoso perifrico

Fenelzina pode produzir neuropatia perifrica, que pode ser tratada com vitamina B6

Todos os IMAO apresentam intensa atividade anticolinrgica

Impotncia, boca seca e priso de ventre

IMAO - interaes
Obrigatrio: Dieta pobre em TIRAMINA: sem
queijo, carnes defumadas ou envelhecidas, vinho, feijo, fgado

Evite:
Descongestionantes nasais Plulas para dieta contendo efedrina Agonistas DA (Bupropiona) ISRSs, Venlafaxina, a maior parte dos ADTs L-Triptfano Antihipertensivos & Diurticos Opiides

IMAO: Interaes
Prolonga ou aumenta as aes no SNC de diversos agentes:
Anestsicos gerais, sedativos e hipnticos Antihistamnicos, lcool e analgsicos Anticolinrgicos e ADTs

Se administrado conjuntamente com opiides (meperidina) os IMAO produzem hiperpirexia, coma e at morte IMAO em associao com ADTs produz febre alta, excitao cerebral e hipertenso

Inibidores da Recaptao
ISRS (serotonina)
citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina

IRSN (serotonina e noradrenalina)

venlafaxina, milnaciprano

IRN (noradrenalina)
reboxetina

IERNaS
mirtazapina, trazadona, nefazodona (antagonistas da 5-HT e receptores alfa adrenrgicos)

IRND
bupropiona

ISRSs
Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina, Citaloprano
Clomipramina (ADT) tambm IRS Sertralina: inibidor fraco ca recaptao da DA Paroxetina: fraco anticolinrgico

Potncia 5-HT: parox>fluvox>sertr>fluox Eficcia similar aos ADT, maior segurana

ISRSs
Indicaes: Depresso maior Bulimia

Depresso secundria
Agressividade TOC Transtorno de pnico Depresso premenstrual Fadiga crnica Sndrome de estresse ps-traumtico

ISRSs
Contra-indicao absoluta em combinao com IMAO ou L-Triptfano (sndrome 5-HT) Fluoxetina tem a meia-vida mais longa: 9-11 dias, os demais, 20-24 h IRS boa absoro GI, metabolismo heptico
Prozac & Aropaxl p450 2D6; Luvox, Zoloft 3A4

ISRSs: EFEITOS COLATERAIS

Geralmente seguros & bem tolerados
SNC
Nervosismo, tremores Insnia / sedao, fadiga Cefalia

GI
Nusea / Vmito 11-16%, Diarria, Obstipao, anorexia, boca seca Cuidado em doena heptica

Sexual 5-HT2 (25-50%)

retardo do orgasmo, libido, ereo/lubrificao

Induo de Mania Gravidez: Fluoxetina OK, outros ???

ANTIDEPRESSIVOS ATPICOS
Venlafaxina (SNRI) Bupropiona (NDRI) Trazodona Nefazodona Mirtazapina Mianserina Buspirona

Venlafaxina (IRSN)
Disponvel nas apresentaes XR & Regular (t1/2=5 h) Potente inibidor da recaptao da 5-HT e NA Ligao Protica 27%, pouca interao com CYP450 Efeitos colaterais semelhantes aos IRS: N/V, tontura, sedao Posologia:
37.5 bid, dose ideal 175-225 mg/dia XR 37.5 qd 5-7 d., 75 qd, 150 qd aps 3 semanas Monitorizar a PA

Bupropiona (IRND)
Agonista Dopaminrgico Esrutura similar anfetamina
diminui o sono & apetite, Tx TDAH

Metabolismo heptico, excreo renal t1/2: 8 -12 h (bid, tid) Indicaes: Depresso & TDAH Risco de convulses: 450-600 mg/d
Doses <150, >4h intervalo Dose Mxima 400 mg/d

Bupropiona: Efeitos Colaterais

N, V, sono, inquietao, irritabilidade, agitao
Nenhum EC sexual

No pode ser associado com IMAO Delirium, psicose, discinesias quando combinado com agonistas dopaminrgicos (amantadina, L-dopa, bromocriptina) Risco de convules
Contra-indicao: tumor intracraniano, limiar convulsivante

Trazodona
Fraco IRS, bloqueia receptores 2, 5-HT2A; produz sedao que pode ser vantajosa Bloqueia receptores 5-HT 2 & 1 Fraco inibidor da recaptao da 5-HT til para o sono Absoro GI, t1/2 3-9 h Dose: 150 mg/dia bid, mximo 400 mg/dia EC:
Sedao, hipotenso ortosttica ocasional Raro: Priapismo (1 / 6,000) (bloqueio 1)

Nefazadona
Similar Trazodona
menos sedativo, no produz priapismo

Antagonista 5-HT2: pouco EC sexual Inibio leve da 5-HT e recaptao da NA t1/2 18-24 h: (bid ou aou deitar EC) Metabolismo p450 3A4:
interao: alprazolam, cetoconazol, terfenadina, astemizol, cisaprida

Mirtazapina
Bloqueio 2 pr-sinaptico
(bloqueia o feedback que liberao da NA e 5HT)

Bloqueio 5-HT2 ps-sinptico: EC sexuais Bloqueio 5-HT3 ps-sinptico: N,V,HA Efeito antidepressivo 5-HT e 5-HT1 EC: Sedao, obstipao e ganho de peso

Mianserina
Bloqeia receptores 2 adrenrgicos, 5-HT2A e H1 histaminrgicos;
Produz sedao que pode ser vantajosa Monitorizao hematolgica necessria devido ao risco de agranulocitose

Buspirona
Agonista parcial do receptor 5-HT1A Poucos efeitos colaterais: tontura, cefalia, sonolncia e nusea (<10%) Usualmente prescrita para alvio de ansiedade generalizada no TAG

NOVAS PERSPECTIVAS NA FISIOPATOLOGIA DOS DISTRBIOS DEPRESSIVOS I

As drogas modernas no so mais eficazes do que as tradicionais, descobertas h mais de 40 anos O fato dos moduladores monoaminrgicos serem ativos no tratamento dos distrbios depressivos no implica, necessriamente, monoaminas na etiologia da doena Tratamentos com diferentes classes de antidepressivos parecem ter em comum a propriedade de aumentar a expresso de protenas neuroprotetoras, importantes para a funo e crescimento de neurnios

NOVAS PERSPECTIVAS NA FISIOPATOLOGIA DOS DISTRBIOS DEPRESSIVOS II

Antidepressivos induzem aumento da liberao de monoaminas pr-sinpticas atravs de diversos mecanismos (inibio da MAO, bloqueio de recaptao, infraregulao de autoreceptores pr-sinpticos ou somatodendrticos), resultando na ativao de uma variedade de receptores ps-sinpticos acoplados a mecanismos de transduo por segundos mensageiros. Ativao desses sistemas enzimticos resulta em ltima instncia na fosforilao de fatores de transcrio que controlam a expresso gnica

Protena de ligao do elemento de resposta do AMPc do Fator de transcrio (CREB).

NOVAS PERSPECTIVAS NA FISIOPATOLOGIA DOS DISTRBIOS DEPRESSIVOS II

Prope-se que o CREB ative genes que controlem a expresso de uma protena neurotrfica chamada fator neurotrfico derivado do crebro (BDNF) e seus receptores, receptor da tropomiosina relacionado cinase B (TrkB). De acordo com esta hiptese, eles demonstram aumento paralelo no BDNF e mRNA do TrkB no hipocampo de ratos cronicamente expostos a uma ampla variedade de antidepressivos.

NOVAS PERSPECTIVAS NA FISIOPATOLOGIA DOS DISTRBIOS DEPRESSIVOS II

Ratos expostos a estresse de confinamento apresentam reduo na expresso do BDNF no hipocampo, e esse efeito revertido pelos antidepressivos (Smith et al, 1995) Infuso direta de BDNF no crebro do rato tem efeitos antidepressivos em modelos animais experimentais de depresso (Siuciak et al, 1997).