DOENA DE WILSON

Cristiane Santana Juliana Gonalves de Queiroz Turma A5

O PORQU DO TEMA
A Doena de Wilson faz diagnstico diferencial com a Doena de Parkinson. Os casos de DP em pacientes JOVENS devem ser, na maioria das vezes, diagnsticos de excluso Tentar buscar uma etiologia para o quadro de Parkinsonismo.

Diagnosticada a DP em pacientes com menos de 30 anos de idade Componente gentico.

Introduo
Kinnear Wilson 1992 Definiu Doena de Wilson (DW) como degenerao celular progressiva, familiar, doena letal, associada a doena heptica crnica que evolui para cirrose. Em 1993, descobriu-se mutao que ocorre no brao longo do cromossomo 13, gene ATP7B. de herana autossmica recessiva. A alterao ocorre principalmente nos hepatcitos, alterando o transporte transmembrana do cobre. Atualmente sabe-se que esta desordem no causada, pela deficincia ou ausncia de ceruloplasmina, que uma protena transportadora do cobre.
Roberts EA, Schilsky ML, Hepatology 2003

Introduo
Aproximadamente 30 em cada 1.000.000 de indivduos so homozigotos para essa doena, sendo que os heterozigotos no a desenvolvem e no precisam ser tratados. Sua clnica pode ser como doena heptica, doena neurolgica progressiva ou alteraes psiquitricas. A doena heptica mais comum em crianas do que em adultos. Doena heptica mais prevalente em <5 anos e >40 anos.

Conceito
A DW caracterizada por depsito anormal de cobre nos tecidos, com degenerao principalmente do hepatcito no fgado e dos GNGLIOS DA BASE (ncleos localizados no centro do crebro relacionados com o controle dos movimentos).

Metabolismo do Cobre
O cobre um oligoelemento essencial. Quantidade de cobre ingerida por dia:2 mg. Quantidade total de cobre no organismo:50 a 100 mg. Em excesso revela-se muito txico. Depois de ingerido tem 3 vias: Segue para a corrente sangunea, graas ceruloplasmina; Forma complexos tornando-se no txico; excretado pela bile.

Importncia do Cobre
Necessrio nos processos de respirao mitocondrial, na biosntese de melanina, aproveitamento da Vit C, metabolismo da dopamina, homeostase do ferro, defesa antioxidante, formao de tecidos conectivos e aminopeptdeos.

Fisiopatologia
A ausncia ou reduo da excreo hepatocelular do cobre na bile, resultando no seu acmulo e leso do hepatcito. Eventualmente, o cobre liberado na circulao sangunea e depositado em outros rgos, principalmente crebro, rim e crnea. A falha na incorporao do cobre dentro da ceruloplasmina (protena carregadora) outra conseqncia da funo diminuda da ATP7B.

Quadro Clnico
A clnica bastante varivel. Manifestaes:
HEPTICAS; NEUROLGICAS; PSICOLGICAS; OFTALMOLGICAS.

Quando o incio mais tardio, acima de 10 anos de idade, a doena manifesta-se com movimentos involuntrios, disartria (dificuldade para articular a palavra), rigidez dos membros e incoordenao motora. O curso geralmente lentamente progessivo.

Manifestaes Hepticas
A doena heptica pode ser desde assintomtica com

apenas anormalidades bioqumicas at hepatite fulminante; Alguns pacientes apresentam clnica semelhante com hepatites virais ou auto-imune; Outros podem ter esplenomegalia isolada decorrente de cirrose inaparente com hipertenso portal. Podem haver episdios de ictercia transitria devido hemlise, com teste de Coombs negativo.

Manifestaes Neurolgicas E Psiquitricas

Neurolgico: tremores ou movimentos involuntrios, sialorria, disartria, distonia, hipertonia, rigidez, disfagia, enxaqueca e insnia.
Quadro clnico semelhante Doena de Parkinson. Gnglios da base.

Psiquitrico: depresso, neuroses, distrbios de personalidade, psicoses.

Manifestaes Oftalmolgicas:
O Anel Corneano De Kayser-Fleischer
Pigmentao em forma de anel, em torno da ris sinal patognomnico?
Alguns afirmam que no especfico da DW e pode apresentar-se em outras doenas hepticas crnicas e em crianas com colestase neonatal.

Deve ser observado atravs da lmpada de fenda e est presente em TODOS os pacientes com manifestaes neurolgicas.

Quadro Clnico
Pacientes com cirrose heptica, manifestaes neurolgicas e presena dos Anis de Kayser-Fleischer so facilmente diagnosticados. Outros sintomas de apresentao:
Crises hemolticas agudas; Dores articulares; Clculo renal; Doena pancretica; Cardiomiopatia; Irregularidades menstruais (infertilidade, abortos de repetio); Hipoparatireoidismo.

A doena de Wilson no causa de retardo mental, como j foi descrito previamente.

Diagnstico
Com os avanos diagnsticos foi possvel desenvolver um rastreamento para ser realizado em pacientes suspeitos de DW, antes do desenvolvimento dos sintomas neurolgicos Ele inclui:
Anel de Kayser-Fleischer (crnea); Diminuio da ceruloplasmina no sangue; Dosagem da concentrao de cobre no tecido heptico.

Mais recentemente introduziu-se o estudo gentico na pesquisa da doena

TESTES DIAGNSTICOS

TESTES BIOQUMICOS
ATIVIDADE DAS TRANSAMINASES SRICAS: esto alteradas principalmente nos pacientes jovens; podem ser leves, no refletindo a gravidade da doena heptica. CERULOPLASMINA sintetizada no fgado; Nveis <20mg/dl podem ser considerados como DW. COBRE SRICO Pode estar normal em pacientes com alterao heptica grave; Nveis de cobre srico normais ou elevados com da ceruloplasmina indicam um na concentrao do cobre no ligado a ceruloplasmina sangunea; A dosagem do cobre livre pode ser uma proposta no diagnstico da DW, sendo nveis >25mg/dl muito sugestivos

 CONCENTRAO DO COBRE NO PARNQUIMA HEPTICO Considerado o padro ouro; Bipsia heptica com mais de 250mcg/g de cobre no parnquima a melhor evidncia da DW (nl at 50mcg/g); O maior problema desta dosagem que nos estgios avanados da doena a distribuio de cobre no homognea; Essa mensurao mais importante nos pacientes jovens em que o cobre hepatocelular encontra-se mais elevado. PESQUISA DE COBRE COM RADIOISTOPO Em pacientes com DW e nveis de ceruloplasmina normais, a incorporao do radioistopo nessa protena significamente quando comparado a indivduos normais ou heterozigotos O teste no momento raramente utilizado devido a dificuldade da obteno do istopo

 BIPSIA HEPTICA As alteraes precoces incluem esteatose heptica, ncleos de glicognio nos hepatcitos e necrose hepatocelular focal, assim como alteraes clssicas da hepatite auto-imune; Com a evoluo da doena, fibrose e cirrose podem ser visualizadas; Hepatite fulminante pode ser encontrada, com degenerao hepatocelular e colapso parenquimatoso, assim como apoptose dos hepatcitos; A evoluo para hepatocarcinoma complicao rara da DW

 IMAGENS RADIOLGICAS DO CREBRO RNM pode detectar alteraes precoces, com predileo para os gnglios da base, em pacientes com manifestaes neurolgicas Embora as alteraes no sejam exclusivas, so altamente sugestivas Um sinal considerado caracterstico chamado de face do panda gigante

RASTREAMENTO FAMILIAR
Deve ser realizado em todos os parentes de 1 grau de pacientes com diagnstico de DW; Avaliao deve incluir:
Histria de perodos curtos de ictercia Doena heptica Sutis alteraes neurolgicas Exame fsico Cobre srico Ceruloplasmina Transaminases Albumina BTF Exame da lmpada de fenda Dosagem de cobre na urina de 24 horas

Indivduos com anel de KF, ceruloplasmina subnormal e alterao bioqumica devem realizar bipsia heptica Se disponvel o estudo gentico pode ser usado como 1 rastreamento

TRATAMENTO

 O incio do tratamento dependente da atividade da doena ou dos sintomas; Os sintomas e as alteraes bioqumicas estabilizam-se entre 2 e 6 meses do incio do tratamento; O objetivo promover o balano negativo de cobre, com a finalidade de remover os depsitos anormais desse metal no organismo; Pode ser atravs da:
Reduo da ingesto de cobre Aumento da excreo de cobre (principal forma de tratamento)

 DIETA
Devem ser evitados alimentos com altas concentraes de cobre (chocolate, nozes, cogumelos, cacau, frutos do mar); O ideal ingerir menos de 0,6mg/dia de cobre.

AGENTES QUELANTES
D-penicilamina:
a forma mais importante de quelao do cobre, com aumento da excreo urinria Dose: 20mg/Kg/dia (mx. 1-2g/dia) dividido em 2 a 4 doses dirias

Trietilenotetramina (Trientine):
Pode ser usado nos casos de efeitos colaterais importantes Dpenicilamina excreo urinria de cobre Dose: adultos 2g/dia, crianas 1,5g/dia dividido em 2 a 4 doses menos potente que a D-penicilamina

 Acetato ou Sulfato de Zinco: Bloqueia a absoro de cobre pelo trato gastrointestinal; Sua vantagem a ausncia de efeitos colaterais; Devem ser usados no tratamento de manuteno ou em pacientes assintomticos ou na gestao; Dose: sulfato de zinco 200mg 3x/dia 30-60 minutos antes das refeies acetato de zinco 170mg 3x/dia

TRATAMENTO EM SITUAES CLNICAS ESPECFICAS

PACIENTES ASSINTOMTICOS
Tratamento com D-penicilamina e zinco so efetivos para evitar a progresso da doena.

TERAPIA DE MANUTENO
Aps tratamento adequado com agentes quelantes pode-se realizar a transio para o tratamento com zinco, em geral aps 5-6 anos ; A vantagem do tratamento prolongado com o zinco que ele mais seletivo que os outros agentes quelantes e a ausncia de efeitos colaterais graves; Pacientes que descontinuaram o tratamento desenvolveram risco de hepatite descompensada intratvel.

TRATAMENTO EM SITUAES CLNICAS ESPECFICAS

HEPATITE FULMINANTE indicao de transplante heptico; At o transplante ser realizado, plasmaferese, exsanguineotransfuso ou hemofiltrao/dilise podem proteger o rim. GRAVIDEZ O tratamento pode ser continuado durante toda a gravidez, sendo que a sua interrupo pode evoluir com hepatite fulminante.

TRANSPLANTE HEPTICO indicado para todos os pacientes com DW com doena descompensada, sem resposta ao tratamento com medicamentos; Corrige o defeito metablico da DW e pode servir para iniciar a normalizao da deposio extra-heptica de cobre.

Bibliografia
Machado, Alexandre Aluizio da Costa. Manifestaes Neurolgicas na Doena de Wilson: estudo clnico e correlaes genotpicos. So Paulo, 2008. Roberts EA, Schilsky ML, Hepatology 2003 Nazer et al, Gut 1986 Ferenci P, Aliment Pharmacol Ther 2004