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Contedo
Viso geral do ciclo do cido ctrico Sntese de acetil-CoA Enzimas do ciclo do cido ctrico
Citrato sintase Aconitase Isocitrato-desidrogenase Cetoglutarato desidrogenase Succinil-CoA sintetase Succinato desidrogenase Fumarase Malato desidrogenase
Regulao do ciclo Reaes relacionadas ao ciclo do cido ctrico Reaes que abastecem os intermedirios do ciclo
O ciclo do cido ctrico, tambm denominado ciclo de Krebs, ou ciclo do cido tricarboxlico (TCA), realiza a oxidao de combustveis metablicos O piruvato derivado da glicose ser convertido em uma molcula de 2 carbonos, o acetil-CoA, mais CO2. O ciclo do cido ctrico uma rota central para a recuperao de energia a partir de vrios combustveis metablicos, incluindo carboidratos, cidos graxos e aminocidos, que so convertidos a acetil-CoA para a oxidao Fornece reagentes para uma variedade de rotas biossintticas
Sntese de acetil-coenzima A
Sob condies aerbicas, o piruvato entra na mitocndria juntamente com H+, atravs de uma protena de transporte simporte, para ser adicionalmente oxidado O piruvato convertido a acetil-CoA pelo complexo multienzimtico da piruvato desidrogenase na presena de NAD+
Os grupos acetil entram no ciclo como parte do composto de alta energia acetil-CoA (tiosteres possuem alta energia livre de hidrlise)
Sntese de acetil-coenzima A
A acetil-CoA formada a partir da descarboxilao oxidativa do piruvato realizada pela piruvato desidrogenase O complexo da piruvato desidrogenase catalisa cinco reaes seqenciais com a seguinte estequiometria Piruvato + CoA + NAD+ acetil-CoA + CO2 + NADH Cinco coenzimas so necessrias: o pirofosfato de tiamina (TPP), a lipoamida, a coenzima A, o FAD e o NAD+
A acetil-CoA alimenta o ciclo a partir de tomos de carbono doados por carboidratos, cidos graxos e aminocidos
No mecanismo de ao da citrato sintase, o oxaloacetato se liga primeiro, seguido pela acetil-CoA A ligao do oxaloacetato provoca uma mudana conformacional que forma o stio de ligao da acetil-CoA, fechando o stio de ligao do oxaloacetato de maneira que o solvente no pode alcanar o substrato ligado
2. Aconitase
Citrato
cis-Aconitato
Isocitrato
Catalisa a descarboxilao oxidativa do isocitrato para formar acetoglutarato A reao produz o primeiro CO2 e NADH do ciclo
4. a-Cetoglutarato desidrogenase
Catalisa a descarboxilao oxidativa de um a-ceto cido (acetoglutarato) Esta enzima um complexo multienzimtico como a piruvato desidrogenase, sendo o produto um tioster de alta energia, a succinil-CoA Reao que produz o segundo CO2 e NADH do ciclo
5. Succinil-CoA sintetase
Acopla a clivagem da succinil-CoA de alta energia sntese de um nucleosdeo trifosfato de alta energia: o GTP. ATP e GTP so rapidamente interconvertidos por meio da ao da nucleosdeo difosfatoquinase
Succinil-CoA sintetase
2- Formao do fosforil-His, um intermedirio de alta energia, e o succinato
6. Succinato desidrogenase
Succinato desidrogenase
A succinato desidrogenase contm um FAD como grupo prosttico covalentemente ligado a enzima por um resduo de histidina
Em geral, o FAD oxida alcanos e alcenos, ao passo que o NAD+ participa em oxidaes mais exotrmicas de lcoois a aldedos ou cetonas
7. Fumarase
Catalisa a hidratao da ligao dupla do fumarato para formar malato A reao procede por meio de um estado transitrio do carbnion A adio de OH- ocorre antes da adio do H+ para a formao do malato
Fumarato
Malato
8. Malato desidrogenase
Catalisa a reao final do ciclo do cido ctrico, com a regenerao do oxaloacetato O grupo hidroxila do malato oxidado em uma reao NAD+dependente
P )1 uvate
O ciclo novamente
CoASH+ '.lAD+
-Q
CoASH
1 coo
I
CH 2
1 Ho- y - ooo-
1.
CH2
cooCitrate
2. acon1ta5l'
H ,o cooI
CH 2 1
1 1
c- cooCII
1 w c oocls-Aconltate
1J\(1112
Fumarate
acon.tase
\r i '
6.
dehydrogenase
\f)
coo-
lh'cooCH
1 1 11
? H 2
5. succmyl-Co A
1 CH, 1
s)nthet ase
3.
trate
' coo -
Succin3te
eo
1
0
4.
1
' 1 1
G1'1'
1 CH 2 1
GDP+ P
'
CH
y-o
S-CoA
'coo1 3.
1soc1trat e <lehydrogenase C H2
?2
{it,
*COOOxatosucclnate
-o e? co -
-- '
a-Ketogtuta rate
Consideraes
1. Dois tomos de carbono deixam o ciclo na forma de CO2. Estes dois tomos que deixam o ciclo so diferentes dos que entraram na mesma volta (ou seja, no vieram do Acetil-CoA) 2. Uma ligao de alta energia formada - GTP (fosforilao ao nvel do substrato) 3. Cinco tomos de hidrognio deixam o ciclo por volta, 3 como NADH e 2 como FADH2 4. Duas molculas de gua so consumidas, uma na sntese do citrato e a outra na hidratao do fumarato
Consideraes
5. Quatro dos oito passos do processo so oxidaes e a energia nelas liberada conservada, com alta eficincia, na formao dos cofatores
Rendimento energtico
CYTOSOL
j 2NAOH 1
Q
MITCHONDRION
2FAOH2 l leNAOH I 1
ELECTRON
GLYCOLYSIS
2
Glucote
Pyruvate -
AAIC11m1n 1
PHOSPHOAYLATIO N
+ 2 ATP
- O to about 2 ATP
Variao da energia livre padro (DG0) e variao da energia livre (DG) das reaes do ciclo do cido ctrico
A descarboxilao do piruvato pelo complexo da piruvato desidrogenase irreversvel Como no h outras vias para a sntese da acetil-CoA a partir do piruvato em mamferos, a reao deve ser controlada de modo preciso Sistemas reguladores: Inibio pelos produtos NADH e acetil-CoA competem com o NAD+ e com a CoA pelos stios de ligao nas respectivas enzimas
Modificao covalente pela fosforilao/desfosforilao da enzima (E1) a fosforilao inativa o complexo da piruvato desidrogenase
H trs enzimas: citrato sintase, isocitrato-desidrogenase NAD+dependente, e a-cetoglutarato desidrogenase Devido ao fato do O2 consumido, a reoxidao de NADH e a produo de ATP estarem fortemente acoplados, o ciclo do cido ctrico deve ser regulado pelo mecanismo de retroalimentao que coordena a produo de NADH e consumo de energia Os trs mecanismos de controle do ciclo: (1) disponibilidade de substratos, (2) inibio pelo produto e (3) inibio competitiva da retroalimentao pelos intermedirios ao longo do ciclo
A necessidade de intermedirios do ciclo do cido ctrico como precursores biossntticos e a demanda de ATP influenciam em sua operao Os reguladores mais importantes:
Lista de exerccios
1.
2.
3. 4. 5. 6.
7. 8.
9.
10.
Qual a funo do ciclo do cido ctrico no metabolismo? Onde ele est localizado? Quantos ATPs podem ser produzidos a partir de uma molcula de glicose pela via anaerbica? E pela via aerbica? Explique a funo anfiblica do ciclo do cido ctrico. Como o piruvato da gliclise chega ao complexo piruvato desidrogenase? Que aceptores de eltrons atuam no ciclo do cido ctrico? Qual a vantagem da organizao do complexo da piruvato desidrogenase? Nas reaes, pode-se ver coenzimas originadas de 4 vitaminas diferentes. Quais so elas? Em quais etapas do processamento aerbico do piruvato, o CO2 produzido? Que etapas do metabolismo aerbico do piruvato pelo ciclo do cido ctrico constituem pontos de controle? Em quais etapas do processamento aerbico do piruvato so produzidos os transportadores de eltrons reduzidos? Voc esperaria que o ciclo do cido ctrico fosse mais ou menos ativo quando uma clula apresentasse uma elevada proporo ATP/ADP, e de NADH/NAD+? Justifique.