Regulação da Angiogênese pelo

Remodelamento da MEC

Aluno: Deivid Augusto da Silva

Orientador: Gregory Thomas Kitten
Dpto. Morfologia - ICB - UFMG
 Conceito
É a formação de novos vasos sanguíneos a partir
de vasos pré-existentes.

ANDREASEN E ANDREASEN, 1994

Angiogênese x Vasculogênese

Frontiers in Bioscience, 2003

 Angiogênese - Ocorrência
 Fisiologicamente:
• Crescimento
• Cicatrização

 Processos Patológicos:
• Crescimento tumoral
• Metástase
• Artrite
 Fisiológico
x
Rede vascular
nascente
Patológico

Nature Medicine, 2003

Visão geral da Angiogênese
 Fator de crescimento endotelial
vascular ( VEGF )
 É um dos principais fatores estimulantes da angiogênese. É
produzido por células tumorais, fibroblastos, entre outras.

 Induz a desestabilização das junções das EC, permitindo

interação entre proteínas plasmáticas ( Fibrinogênio,
Fibronectina, Vitronectina... ) com o espaço perivascular

 Estimula proliferação e migração de células endoteliais

 Essa interação permite a formação de um micro ambiente

favorável ao processo de angiogênese
 Modificações na MEC
 Fatores de crescimento estimulam liberação de proteases
pelas EC, células estromais ou tumorais, que digerem a MEC

 Uma classe bem estudada das proteases são as

metaloproteinases (MMPs)

 Não atuam simplesmente removendo a MEC, mas fornecem

um meio migratório favorável à migração e sobrevivência
celular

 Ocorrem alterações na produção e secreção de componentes

da MEC pelas EC, formando um MEC provisória
 Modificações nas integrinas
endoteliais
 A formação da MEC provisória fornece ligantes para
integrinas ( αVβ3 e α5β1 )

 A expressão α5β1 é rapidamente aumentada

 O maior aumento ocorre com a αVβ3 que geralmente

não é expresso em células quiescentes

 Essas interações são importantes porque pode-se

criar anticorpos específicos para bloquear essa
ligação
Variação na expressão de
integrinas vasculares
Regulação da Angiogênese por modificações
na MEC e expressão de integrinas
 Estimuladores Endógenos
 VEGF ( Fator de crescimento endotelial vascular )

 FGF ( Fator de crescimento de fibroblasto )

 PDGF ( Fator de crescimento derivado de plaqueta)

 Condições de hipóxia ( Estimula expressão de proteínas e

oncogenes angiogênicos, Ras, e supressores de tumor, p53 )
Inibidores endógenos
 Endostatina
 Fragmento de 20 kDa derivado da COOH – terminal do NC1 do
Colágeno XVIII

 Em modelos animais, suprime angiogênese e bloqueia

crescimento tumoral

 Interfere com a transdução de sinal induzido por FGF-2 e

VEGF

 Interage e aumenta expressão de integrina α5β1 nas células

endoteliais, inibindo sua migração

 Inibe a ativação de várias metaloproteinases da MEC

Inibidores e Integrinas
Estrutura típica da molécula de Colágeno

’
’
X
’’
’’ Gly
Y

’’’
’’’
Estrutura Molecular do Col XVIII
FZ TSP

NC11

Endostatina
 Possíveis aplicações
 Nível sérico de endostatina: 40 a 100 ng/mL

 Concentração com efeito antiagiogênico: 0,20 a 20 mg/mL

 O conhecimento dos mecanismos e participantes da

angiogênese é importante para tentar bloquear o processo

 Tumores sólidos não podem crescer além de 2 a 3 mm sem

formação de novos vasos pra seu suprimento.
Inibição da Angiogênese
Obrigado
Pela
Atenção!