FARMACOQUÍMICA I

Prof. Dr. Luis Cezar Rodrigues

QUÍMICA COMBINATÓRIA

Dias: SEGUNDA, QUARTA E SEXTA Créditos: 03 / 45 HORAS/AULA

Início: 11/10 Término: 12/11 Horário: 09:00 – 12:00
 QUÍMICA COMBINATÓRIA
Síntese Clássica

(i) SINTESE LINEAR

A  B  C  D  … PRODUTO
 (ii) SINTESE CONVERGENTE

ABC
+  P
DEF
QUÍMICA COMBINATÓRIA
Síntese Combinatória
 B O
B O B O
O O O
H2N OR C NH2
A NH OR NH O NH
Cl A A C

BIBLIOTECA
COMBINATÓRIA
 QUÍMICA COMBINATÓRIA
Planejamento da Síntese Combinatória
Estratégias para síntese combinatória:
(a) Ligações sequenciais de unidades estruturais (preparação de polímeros)

(b) Ligações não sequenciais de unidades estruturais usando B como molde

 QUÍMICA COMBINATÓRIA
Planejamento da Síntese Combinatória

Critérios ideais para a síntese combinatória:

i) As reações devem unir as unidades estruturais
ii) As reações devem ser específicas e de bom rendimento
iii) As reações devem fornecer uma vasta gama de análogos
iv) As reações devem ser passíveis de automação
v) As unidades estruturais devem ser acessíveis
vi) As unidades estruturais devem ser representativas
vii) Os produtos das reações devem ser estáveis
viii) Deve ser possível determinar a estrutura dos produtos
ix) As unidades estruturais podem ser orientadas a um alvo
 QUÍMICA COMBINATÓRIA
Técnicas Gerais

Quanto ao meio reacional, as reações podem ser:

i) Em suporte sólido

ii) Em solução
 QUÍMICA COMBINATÓRIA
Método em suporte sólido
Aminoácido protegido
Carbonato de di-t-butila
O O
O O H
NH2 N O
HO + HO
O O O
R1 R1 O
Aminoácido (aa) N
C
Diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) N

NH O
H
N O
N O
R2 O
Derivado acil da DCC (ativado)

Robert Bruce Merrifield (1921-2006) was

awarded the 1984 Nobel Prize in Chemistry
 O
QUÍMICA COMBINATÓRIA NH2
O
H HO
Microesfera de Merrifield + N O
R1 aa
Cl
HO +
R1 O
O O
União do aa à resina: Et3N
Boc O O O
O
H
O
N O Proteção do aa com
R1 O
Boc
Desproteção (Boc): A Ácido

Método do O
NH2
O + CO2 +
Suporte Sólido R1
H
O HN
O B O N
O N
Adição do aa seguinte: N N O R2
H H Derivado acila do DCC
Diciclo-hexiluréia: O R2 O
H
N
O N O
H
R1 O
n repetições das etapas A e B:
O R2 O
H
N NH2
O N
H
R1 O R3
n
 QUÍMICA COMBINATÓRIA
Método em suporte sólido

O R2 O
H
N NH2
O N
H
R1 O R3
n
Liberação do peptídeo
HBr / CF3CO2H
da resina:
O R2 O
Br
+ H
N NH2
HO N
H
R1 O R3
n

Peptídeo
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Vantagens X Desvantagens
Suporte Sólido Em Solução
Os reagentes podem ser usados em
Geralmente os reagentes não podem ser usados
excesso obtendo rapidez e melhores
em excesso
rendimentos

A Purificação é rápida e simples

A purificação pode ser complicada
simplesmente lava-se o suporte

A automação é possível A automação é difícil

Poucas reações são adequadas Teoricamente, qualquer reação orgânica

O aumento de escala é pouco viável e

O aumento de escala é viável
caro

Não está bem documentado e Somente requer tempo para o desenvolvimento

necessita de planejamento para da reação química
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Método do Sachê

Em 1985 Richard Houghton

introduziu o método do sachê
para a síntese de multiplos
peptídeos em fase sólida
 QUÍMICA COMBINATÓRIA
Método Multipinos

96 pinos de polietileno são organizados

para caber na placa padrão de 96 poços, na
a ponta de cada pino é modificada com
grupos funcionais para a reação. Cada poço
contém uma solução de aminoácido
ativado, e os pinos são mergulhados na
solução para realizar a reação de
acoplamento do peptídeo.
Entre 0,05 e 2 micromol de peptídeo foram
obtidas por esse método.
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Tipos de Resinas
X

Microesferas da Resina PEG X = NH2, OH, SH, Br, CO2H

resina TentaGel
Incha em solução aquosa
Resina Linker Sítio de síntese Cada microesfera
possui 6x1013 GF em
O
sua superfície R
OH
O
O
RCO2H O
Resina
Resina

TFA
Linker de Wang para
ácidos carboxílicos PRODUTO
FINAL
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Tipos de Resinas OR
O O
ROH
Resina O Resina O

Linker de TFA
tetrahidropirano
(THP) para álcoois PRODUTO
FINAL

O O
O O
RNH2
Resina Cl Resina HN R

Linker benziloxicarbonil TFA

para aminas
PRODUTO
FINAL
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Síntese Paralela

Na síntese paralela, os compostos são preparados em

receptáculos de reação separados, porém ao mesmo tempo,
ou seja, ao mesmo tempo.
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Síntese Paralela - Exemplo

As hidantoínas mostraram ter algum uso no controle da

epilepsia, Cody et all da Parke-Davis Pharmaceutical
produziram uma biblioteca de 39 compostos através da
reação:
O O
H TFA
N O NH2
O O
(desproteção)
R1 R2 O R1 R2
Microesfera de resina R3NCO
(Isocianato)
R3
N O
O O HCl H H
N N
N  O R3
R1
R2 H R1 R2 O

Hidantoínas Uréia substituída

 Desproteção
dos aa e
adição dos
isocianatos
Y1-Y5

Colocação das pri- Liberação do

meiras unidades peptídeo da resina
estruturais com os
aminoácidos
protegidos X1-X8
Formação dos
complexos aa-esferas Hidantoínas