ESTRUTURA E SNTESE DE FRMACOS

Prof. Luis Cezar Rodrigues

Dias: SEGUNDA, QUARTA E SEXTA Creditos: 03 / 45 HORAS/AULA Incio: 11/10 Trmino: 12/11 Horario: 09:00 12:00

(-)-Calistatina A (antitumoral extraida da esponja marinha Callyspongia truncata)

O O

OH

Introduo ao princpio da desconexo

O O

Wittig (Tamura)

Wittig (Tamura)
1

Wittig (Still-Gennari)

Wittig (Horner)

OH

Evans aldol

Introduo ao princpio da desconexo

O O

Wittig (Tamura)
1

O O O

OH

Wittig 2 (Tamura)
H O

BrBu3P

Wittig (Horner)

OH

Introduo ao princpio da desconexo

BrBu3P
3

OH

Wittig (Horner)
EtO O O H O OH

PPh3

Evans aldol

HO O O N O O O N O

Introduo ao princpio da desconexo

O O O O H O O EtO O O P O O S O O OH C(OMe)3 S O O O C(OMe)3 F3C OH HO OTBDPS O CF3 BrBu3P
3

Wittig 2 (Tamura)
H

H O

Wittig (Still-Gennari)

Wittig (Still)

OMe

A ANALISE RETROSINTETICA
Me O O OH N H O Me O OH O Me OMe Me Me Me OH O H

Me

OMe O

OMe

Rapamicina
7

Me

Hemiacetal
Me H

O OH N H O O H

OMe O

Me

OMe OH

OH O Me

Me Me O O OH O N H

OMe Me

Me

Me

O N

OH O

Me R1 OH O R2 R1 H O

Me R1 R2 OH O

OH Me R2

Normalmente, hemiacetal em que o grupo hidroxi acaba axiais so termodinamicamente favorecidos (efeito anomrico)
Me R1 OH O R2 O Me Me R2 OH O Me R1 R2 Me OH O R2 R1 H O R2 OH

H2O, TsOH 80 C

R1

R1 O

OH Me R2

R1 O

OH

H 2O 80 C TsOH

epimerizavel

Mais estavel por 0.9 kcal/mol

9

A ANALISE RETROSINTETICA
C-X Reacoes de Formacao de Ligacao Carbono-Heteroatomo C=C Reacoes de Formacao de Ligacao Carbono=Carbono Reacao de Wittig Reacao de Horner-Emmons-Wadsworth Reacao de Julia Reacao de Julia Modificada

Metatese de Olefinas
Olefinacao de Peterson Olefinacao de Warren C-C Reacoes de Formacao de Ligacao Carbono-Carbono

Acomplamento cruzado catalisado por metal de transicao

Quimica de Carbanions estabilizados
10

Reacoes de Formacao de Ligacao Carbono-Heteroatomo C - X

Me O O OH

Me

OMe O

Lactamizacao Lactonizacao
Me O OH

N H O O H

OMe OH

O Me OMe Me Me

Me

11

Me O O OH N H

Me

OMe O

Me

Lactonizacao
O OH

OMe OH

O Me O OH OH OMe Me Me O Z OH

Me

O O

12

Cl
O R H O N N R O O N Me

DCC, DMAP, DMAP-HCl (Keck)

O R O

Iodeto de N-Metil 2-cloropiridinio (Mukaiyama)

O Cl

Cl

Cl

Cloreto de 2,4,6-Triclorobenzoila (Yamaguchi)

13

Me O O OH

Me

N Lactamizacao
H O Me O OH O Me O OH N H R OMe Me Me O Z N H R O N R Me OH O H

OMe O

OMe

14

OH

Ativador de

R O

N N C N N C N

DCC

EDCI ou EDC

OH R O

OH N C N O R

15

A ANALISE RETROSINTETICA
C-X Reacoes de Formacao de Ligacao Carbono-Heteroatomo C=C Reacoes de Formacao de Ligacao Carbono=Carbono Reacao de Wittig Reacao de Horner-Emmons-Wadsworth Reacao de Julia Reacao de Julia Modificada

Metatese de Olefinas
Olefinacao de Peterson Olefinacao de Warren C-C Reacoes de Formacao de Ligacao Carbono-Carbono

Acomplamento cruzado catalisado por metal de transicao

Quimica de Carbanions estabilizados
16

Formacao de C = C

Me O O OH N H O Me O OH O Me OMe Me Me Me OH O H

Me

OMe O

OMe

17

Reacoes de formacao de duplas C=C trans

O O R1 R2 R1 R1 R2 R1 O R2 O O R1 R1 O N H O S O S R2 H R2 O N S S H S H O O R2 O S

Mettese Cruzada

Olefinacao de Julia

Olefinacao de Julia Smiles

18

Reacoes de formacao de duplas C=C cis

O R1 R2 R1 R2 R1 H R2 PPh 3

O Ph3P R1 H R2

Mettese Cruzada

Olefinacao de Wittig

19

Reacoes Intermolecular ou intramolecular:

R1 R2 O R1 O R2 R1

O O H Ph3 P EtO P EtO

O R2

ou
O R2

Mettese Cruzada
R1 O R2 R1 O H

Horner-Emmons-Wadsworth
O F3C F3 C O P O O R2

Modificacao de Still Reacao Intramolecular:

Mettese Intramolecular

n
20

21