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Carbapenéns

Professor Enrique Antonio Covarrubias Loayza


Inibidores da
síntese da parede celular

Antibióticos Outros
-lactamicos antibióticos

Penicilinas
Cefalosporinas
Carbanémicos
Monobactâmicos
Carbapenéns

 Imipeném* (1985)
 Ertapeném,
 Doripeném
 Meropeném
Panipeném
Biapeném
Anel pentacíclico ligado ao Tebipeném
Anel betalactâmico

*Imipeném + cilastatina
Mandell, Douglas, And Bennett’s Principles And Practice Of Infectious
Diseases, Eighth Edition 2015
Carbapenéns

Carbapenéns são derivados da tienamicina


produzida a partir do Streptomyces cattleya

.
Carbapenéns

Carbapenéns PLP 1a, 2b, 2 e 4

Imipeném PLP 2, PLP1a, PLP1b

Meropeném PLP 2 ,PLB 3 PLP1a, PLP1b

Ertapeném PLP 2 ,PLB 3 PLP1a, PLP1b

PBP-3 (P. aeruginosa)


Doripeném PBP-1, PBP-2, PBP-4 (S. aureus),
PBP-2 (E. coli)
Em menor grau PLP3 que o alvo principal de
Aminopenicilinas e cefalosporinas
Carbapenéns: Espectro de ação
Bactérias aeróbicas e anaeróbicas
Gram –positivas e Gram –negativas
Penetração eficiente na porinas das bactérias G (-)
Afinidade elevada para as múltiplas PLP
Estabilidade contra a maioria das beta-lactamases,
incluindo beta-lactamases da classe A de espectro
estendido (ESBL) e beta-lactamases da classe
C (AmpCs)
Efeito pós-antibiótico:
1.3- 4 horas Imipeném, 4- 5 horas meropeném
1.5 horas ertapeném
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Carbapenéns: Espectro de ação
 Efeito pós-antibiótico:
Doripeném
1.9 horas S. aureus,

1.8–2 horas P. aeruginosa*

0.3–0.5 horas E. coli

0.3 horas K. pneumoniae


Carbapenéns
Gram-negativo
OprD Porina

Membrana
externa
Enzimas
-lactamases
Espaço
periplasmático

Peptidioglicano

PLP

OmpF ou OmpC, que são os utilizados para as penicilinas oucefalosporinas


Carbapenéns
O imipeném é inativado por Desidropeptidases(DHP-1)
nos túbulos renais (células com borda em escova),
resultando em baixas concentrações urinárias
Por conseguinte, é administrado em associação com
um inibidor da desidropeptidase renal, a cilastatina, para
uso clínico
A cilastatina também parece ter um efeito”
nefroprotetor”
Carbapenéns: Resistência
Enzimas 1
-lactamasas 1.- Inativação enzimática
Porina pelas -lactamasas*
2
2.- Redução da permea-
bilidade da parede
celular (ausência de
OprD)
3.- Alterações conforma-
cionais das PBPs
4.- Bomba de efluxo
PLP
3 PLP
Mostra-se resistente á maioria das beta-lactamases, mas
não ás carbapenemases ou metalo-beta-lactamases
Carbapenéns: Resistência
Hidrolises pelas enzimas da classe B de Ambler, são
metaloenzimas (metalo-beta-lactamases)
dependentes de zinco presentes em
Stenotrophomonas maltophilia, e alguns Bacillis spp.
(B cerus e B anthracis e outras espécies)

Carbapenemases da classe A
Enzimas KPC-1, KPC-2 e KPC-3)
Identificadas em Klebsiella pneumoniae e
Enterobacteriaceae incluido E. coli

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Carbapenéns: Resistência
Menor produção ou ausência de
OprD
Resistencia de:
P aeruginosa*
Enterobacter spp
Outras Gram negativas

Em associação com produção de beta-


lactamases e bomba de efluxo

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Carbapenéns: Resistência bomba de efluxo
MexA MexB-OprM P. aeruginosa
Canal OM Fármaco
Doripeném anfilítico
Ertapeném Membrana
Meropeném externa
Penicilinas
Proteína
Cefalosporinas acessória Periplasma

Membrana
Citoplasmá-
tica
* Não imipeném Transportador
de efluxo
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Carbapenéns: Alterações das PLPs

 Pneumococos resistentes a
penicilina
 Estreptococos do grupo
viridans
 MARSA
 Enterococos resistentes a
Ampicilina :
Enterococcus faecium
 P aeruginosa

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Carbapenéns: Espectro de ação

Bactérias aeróbios Gram Positivos


CMI90 (mg/ml)
Organismo Ertapenem Imipenem Meropenem
Doripenem S. aureus (MSSA) 0.25 0.12 0.12
0.06
S. Aureus (MARSA) >16 >16 >16 >16
S.Coagulase-negative 0.25 0.12 0.12 0.03
S. Pneumoniae 0.06-0.5 0.06-0.25 0.06-1 0.06-0.5
S. β-Hemolytic 0.06 0.06
0.06 0.06
S.Viridans group 0.12 0.03
0.03 0.06
Enterococcus
Mandell,faecalis
Douglas, 8 1 And Practice
And Bennett’s Principles 8 Of Infectious
4
Enterococcus faecium >8 >8 >8 Eighth Edition
Diseases, >8 2015
Carbapenéns: Espectro de ação

Bactérias aeróbios Gram Positivos


Os estafilococos MARSA são
resistentes a todos os carbapenénicos
disponíveis na atualidade

O imipeném é bacteriostático, contra


enterococos sensíveis

As cepas de E. faecium são


resistentes a todos os
Carbapenéns
Carbapenéns: Espectro de ação
Bactérias aeróbios Gram Negativas
CMI90 (mg/ml)
Organismo Ertapenem Imipenem Meropenem
Doripenem
L. monocytogenes 0.25 0.06 0.12 0.12
H. influenzae 0.03 0.25 0.06 0.12
M.Catarrhalis 0.03 0.25 0.03 0.03
N. gonorrhoeae 0.06 0.25 0.03 0.05
N.meningitidis 0.03 0.03 0.03 0.06
Escherichia coli 0.06 0.5 0.03 0.03
E.coli (ESBL) 0.06 0.5 0.06 0.06
Salmonella spp. 0.06 ≤0.5 0.03 0.06
Shigella spp. 0.06 ≤0.5 0.03 0.06
K. pneumoniae‡ 0.12 0.5 0.12 0.12
Klebsiella oxytoca
Mandell, 0.06Bennett’s Principles
Douglas, And 0.5 And0.12 0.12
Practice Of Infectious
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Carbapenéns: Espectro de ação

Com relação ao imipeném


Aeróbios
Gram-negativos

Doripeném
Meropeném

Aeróbios
Gram-Positivos
Carbapenéns: Espectro de ação
Bactérias aeróbios Gram Negativas

Neisseria gonorrhoeae e Neisseria


meningitidis são muitos sensíveis
aos carbapenéns
N. Gonorrhoeae resistente a
Ceftriazona é sensível a ertapeném

O Haemophilus influenzae e outros


Haemophilus spp. Apresentam CMI
< 0,1 mg/ml para ertapeném ,
meropeném e < 2mg/ml para
imipeném
Carbapenéns: Espectro de ação
Bactérias aeróbios Gram Negativas
Klebsiella pneumoniae produtora
de carbapenemases são altamente
Resistentes a todos os carbapenéns
Com CMIs > 8 μg/mL

A E. coli produtora de carbapenemases


São inibidas com baixas concentrações
Carbapenéns entre 1 a 4 μg/mL
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Carbapenéns: Espectro de ação
Bactérias aeróbios Gram Negativas
CMI90 (mg/ml)
Organismo Ertapenem Imipenem Meropenem Doripenem
Enterobacter cloacae 0.06 0.5 0.12 0.12
Enterobacter aerogenes 0.06 0.5 0.12 0.12
Morganella morganii 0.06 8 0.12 0.5
Citrobacter spp. 0.06 0.5 0.12 0.12
Serratia marcescens 0.06 0.5 0.12 0.12
Proteus mirabilis 0.06 1 0.12 0.12
Aeromonas spp. 0.25 0.5 0.12 0.5
P. aeruginosa‡ >8 1->8 0.5->8 0.5-8
Acinet. baumannii‡ 4->8 0.5->8 0.5->8 0.25->8
Stenotro. Maltophilia >8 >8 >8 >8
Burkholderia cepacia >8 >8 4 8
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Carbapenéns: Espectro de ação
Bactérias aeróbios Gram Negativas
Pseudomonas aeruginosa
Incluindo cepas resistentes a
penicilinas e cefalosporinas
antipseudomomas

Doripeném (CMI < 0,5 mg/ml)

Meropeném (CMI 1-2 mg/ml)


O ertapeném não tem atividade
contra P aeruginosa
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Carbapenéns: Espectro de ação
Bactérias aeróbios Gram Negativas
Acinetobacter spp.

Doripeném, Imipeném e
meropeném
(CMI < 1m/ml)

Resistente
O ertapeném com CMI > 8mg/ml
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Carbapenéns: Espectro de ação
Bactérias anaeróbios
CMI90 (mg/ml)
Organismo Ertapenem Imipenem Meropenem Doripenem
Peptostreptococcus 0.125 0.25 0.125 0.125
Fusobacterium spp. 0.03 0.12 0.03 0.03
Bacteroides fragilis 0.5 0.5 0.25 0.5
Clostridium perfringens 0.06 0.5 0.06 0.06
Clostridium difficile 4 2 2 2

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Carbapenéns

Bactérias Resistentes
 Estafilococo MARSA
 Enterococcus faecium
 Mycobacterium tuberculosis
 Mycobacterium avium
 C. Difficile
 Stenotrophomonas maltophilia*
 Burkholderia cepacia**
 Nocardia farcinica
 Nocardia otitidiscaviarum
 Klesiella pneumoniae produtora de
Carbapenemases (KPC)
Carbapenéns: Farmacocinética
Doripenem, ertapenem, imipenem e meropenem
não absorbem

Infusão
500 mg
30 min*
IV 25 mg/ml
Doripenem 500 mg c 8h
Ertapenem 1g 1/dia
Imipenem 250 -500 mg c 6h
1gr c 8h V1/2 alb
Meropenem 500g -1g c 8h Doripenem 1h 8%
Ertapenem 4h > 90%
Imipenem 1h 20 %
Meropenem 1h 2%

Tecidos e
Líquidos corporais
Carbapenéns: Farmacocinética

Ertapeném
1g IV /dia 150 mg/ml
Meia vida 4 hs
70 mg/ml
1g IM
Formulado com
lidocaína a 1%

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Carbapenéns: Farmacocinética
Todos os cabapenéns são eliminados na urina e
portanto, requerem ajuste em pacientes com função
renal reduzida , mas não em pacientes com
insuficiência hepática

30% a 50%
Ertapeném,
Imipeném, Removido por
Meropeném hemodiálise
Doripeném
25% a 50%
Removido durante a
Imipeném,
hemofiltração venovenosa
Meropeném
contínua ou hemodiafiltration
Doripeném
Carbapenéns: Indicações
Carbapenemos exibir largo espectro de cobertura
atividade gram-positiva, bactérias gram-negativas,
e anaeróbicas
É, portanto, são úteis para o tratamento de uma
grande variedade de infecções moderadas ou
graves, incluindo:
Bacteremia
Pneumonia hospitalar
Infecções intra-abdominais
Infecções complicadas do trato urinário
Infecções ósseas e tecidos moles
Infecções ginecológicas e obstétricas
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Carbapenéns: Indicações
Meropenem é o único carbapenem aprovado pelo FDA
para o tratamento de meningite bacteriana.
O Imipenem deve ser evitada devido à sua propensão
para causar convulsões

O doripenem, imipenem ou meropenem são adequados


especialmente para o tratamento de infecções causadas
por Enterobacteriaceae resistentes às cefalosporinas,
incluindo beta-lactamases da classe A de espectro
estendido (ESBL) e beta-lactamases da classe C
(AmpCs),
(AmpCs) como S. marcescens, Providencia spp, C.
freundii e Enterobacter spp..
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Carbapenéns: Indicações

Imipeném Com
Meropeném ou Amimoglicosídeo
Doripeném sem

Tratamento de pacientes
Neutropênicos com febre

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Carbapenéns: Indicações
Imipenem, meropenem e doripenem são
terapeuticamente equivalentes e intercambiáveis ​na
maioria das situações clínicas,

O imipenem sendo ligeiramente mais ativa contra


organismos gram-positivas do que meropenem e
doripenem (especialmente E. faecalis), e meropenem
e doripenem são ligeiramente mais ativa contra
organismos gram-negativos que imipenem.

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Carbapenéns
O imipeném pode induzir betalactamases que
reduzem a eficácia das cefalosporinas ou
penicilinas de espectro amplio usadas
concomitantemente
O uso do imipeném não e aconselhável para
profilaxias, pois há risco de promover
resistência antimicrobiana e drogas
igualmente eficazes, mais baratas e com menor
espectro estão disponíveis

O imipeném é uma droga na categoria C


Carbapenéns: Doses
Imipeném
Adultos (depuração da creatinina > 50mL/mim)
250 a 500 mg a cada 6 horas
ou 1 g cada 8 horas por via intravenosa
A dose pediátrica é de 15 a 25 mg / kg a cada 6 horas
Meropeném Carbapenén indicado nas infeções do SNC

Adultos (depuração da creatinina > 50mL/mim)


500 mg a 1g cada 8horas
ou 1 g cada 8 horas por via intravenosa
Para o tratamento de infecções graves, doses
do até 6 g / dia têm sido usadas com seg
A dose pediátrica é de 10, 20 ou 40 mg / kg, com a dose
mais elevada indicada para o tratamento de meningite a
cada 8 horas
Carbapenéns: Doses
Doripeném
Adultos (depuração da creatinina > 50mL/mim)
500 mg a cada 8 horas
Forma de infusão que deve durar de 1 a 4 hs
A dose pediátrica não foi estabelecida
Ertapeném
Adultos (depuração da creatinina > 50mL/mim)
1 g por dia.
A dose pediátrica é de 15 mg / kg duas vezes por dia.

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Carbapenéns: Doses

Os carbapenéns liberam pequenas


quantidades de endotoxina, o que
pode explicar uma menor resposta
inflamatória aguda associada ao
tratamento em pacientes com
infecções muito graves
Carbapenéns: Reações adversas
 Náusea e vômitos
 Diarreias
 Exantemas cutâneos
 Urticaria
 Hipersensibilidade imediata
 Reações cruzadas com penicilinas (1%-10%)
 Flebites
 Cefaleias
 As convulsões são mais comum com o
imipenem (1% a 2%) com ertapenem,
meropenem, e doripenem (0,1% a 0,3%).
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Carbapenéns: Reações adversas

Todos os carbapenemos, especialmente imipenem,


têm sido associados a convulsões.

O ertapenem e meropenem parecem menos


epileptogénica de imipenem; doripenem podem ter um
menor potencial de causar convulsões

Acredita-se estar relacionada à sua semelhança


estrutural com ácido γ-aminobutírico (GABA) e
antagonismo do receptor

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Carbapenéns: Reações adversas

Interações medicamentosas
Não são comuns, embora a combinação de
ácido valpróico e carbapenens leva a
grosseiramente níveis subterapêuticos de
ácido valpróico

Ganciclovir: aumenta a frequência de


convulsões pelo impeném

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Monobactâmicos : Aztreonam (1981)
São agentes β-lactâmicos monocíclicos
O grupo ácido sufónico da atividade antimicrobiana

Aztreonam produzido por Chromobacterium violaceum


Monobactâmicos : Aztreonam
Atividade
Aeróbios Gram-negativos
Alta afinidade PLP tipo 3
Produz alongamento das bactérias,
inibição da divisão celular
bacteriana, e a ruptura da parede
celular que resulta em lise celular e
morte (grupo ácido sufónico)

Pouca ou nenhuma atividade contra


Aeróbios Gram-positivos e
anaeróbios
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Monobactâmicos : Aztreonam
Atravessa facilmente a membrana
externa das bactérias Gram negativas

Resistente as beta-lactamases
plasmáticas e cromossômicas do
da classe A ,B, D e
metalobetalactamasas

É hidrolisa pelas beta-lactamases


KPC, beta-lactamases de espectro
estendido (ESBL) e beta-lactamases
da classe C (AmpCs)
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Monobactâmicos : Aztreonam

ORGANISMO MIC50 (μg/mL) MIC90 (μg/mL)


Moraxella catarrhalis 0.12 0.25
Neisseria gonorrhoeae 0.125 0.25
Neisseria meningitidis ≤0.06 ≤0.06
Escherichia coli ≤0.12 0.25
Escherichia coli,
ESBL producing 4 >16
Salmonella spp. ≤0.12 0.25
Shigella spp. ≤0.12 ≤0.12
Klebsiella spp. ≤0.12 0.5
Klebsiella spp.,
ESBL producing >16 >16

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Monobactâmicos : Aztreonam
ORGANISMO MIC50 (μg/mL) MIC90 (μg/mL)

Enterobacter spp. ≤0.12 >16


Citrobacter spp. ≤0.12 >16
Serratia spp. ≤0.12 0.5
Proteus mirabilis ≤0.12 ≤0.12
Aeromonas spp. ≤0.12 0.25
Pseudomonas aeruginosa 8 >16
Acinetobacter spp. >16 >16
Stenotrophomonas
maltophilia >16 >16
Burkholderia cepacia 16 >16
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Monobactâmicos : Aztreonam
P .aeruginosa
O aztreonam inibe 50% das cepas de P
aeruginosa a 4 g/ml e 90% a 16 a 32 g/ml
A maioria de cepas são inibidas com
concentrações < 16 g/ml
As concentrações de aztreonam
necessárias para inibir P. aeruginosa são
habitualmente duas vezes menores que as
de ceftazidima
Pelo menos 12% das cepas de P.
aeruginosa são resistentes
A combinação de aztreonam e piperacilina é
simergica contra algumas cepas de P.
aeruginosa e Enterobacter spp.
Monobactâmicos : Aztreonam
Efeitos aditivos ou sinérgicos

Aztreonam + Aminoglicosídeos

Pseudomonas aeruginosa
E. coli,
Klebsiella
Enterobacter
Serratia
Monobactâmicos : Aztreonam
Efeitos aditivos ou sinérgicos

Piperacilina
Aztreonam + Cefoperazona
cefotaxima

Pseudomonas aeruginosa

Aztreonam, combinado com piperacilina, demonstra a sinergia


contra Pseudomonas aeruginosa, em 4,3% das amostras e
efeitos aditivos em 19,7%
Monobactâmicos : Aztreonam

Clindamicina
Eritromicina
Aztreonam + metronidazol
Penicilinas
Vancomicina
Usado com
seguridad e eficacia
Monobactâmicos : Aztreonam
Cepas resistentes
Alguns P. aeruginosa, Enterobacter cloacae e
Citrobacter freundii

A maioria de cepas B. cepacia , S. maltophilia


A.baumannii e Acinetobacter

A cefoxitina antagoniza a atividade do aztreonam


contra enterobacter spp
Imipenem; cilastatina cefoxitina e pode interferir com a acção
indirecta de aztreonam devido à sua capacidade para induzir a
produção de beta-lactamases, as quais, por sua vez,
desactivam os aztreonam
Aztreonam: Farmacocinética
Inalação 75 mg/c/8hs

Al Pouco
56-65%
metabolizado
1g IV 50 mg/ml (1 h)
V1/2 1,7-2 hs

IM 21-27 mg/ml (1 h) e 4-6 mg/ml 6 hs


500 mg

Meninge
Fígado, pulmão, rins, inflamada
ossos, útero, ovário,
intestino, saliva,
expectoração, bílis,
Fluidos: peritoneal,
pleural, pericárdico, e Placenta 60-65%
sinoviais
Aztreonam: Emprego clínico

Como o aztreonam é ativo apenas


contra aeróbios Gram-negativos,
e necessária a associação para o
tratamento das infecções mistas em
que participem Gram-positivos e
anaeróbios
Aztreonam: Emprego clínico

1.- infecções do trato urinário


Como agente isolado contra Gram-negativos sensíveis

2.- Infecções intra-abdominais (incluindo


peritonite) e ou infecções pélvicas
Em combinação com drogas com ação antianaeróbios
como clindamicina ou metronidazol

3.-Bacteremias
devidas a patógenos Gram-Negativos sensíveis, se houver
possibilidade de infeção por Gram-positivos ou anaeróbios
será necessária cobertura adicional para o tratamento
empírico incial
Aztreonam: Emprego clínico

4.- Pneumonias por Gram-negativos


Devidos a patógenos sensíveis. Como algumas P. aeruginosa
adquiridas no hsopital podem ser resistentes ao aztreonam,
um aminoglicosídeo é preferido inicialmente, até que os
datos de sensibilidade estejam disponíveis

5.- Infecções de pele e dos tecidos moles


Devidas a patógenos Gram-negativos sensíveis.
Nas infecções mistas, uma sengunda droga poderá ser
necessária (p ex. Clindamicina)
(úlcera do pé diabético, feridas pós-operatórias, queimaduras
infecção de feridas)
Aztreonam: Emprego clínico

6.- Infecções ósseas e articulares


Devidas a patógenos sensíeis foram tratadas com
aztreonam IV. Uma fluroquinolona oral é muitas vezes
preferível nesse contexto

7.- Pacientes neutropênicos febris


Foram tratados com aztreonam combinado a um
aminoglicosídeo, com ou sem vancomicina
Aztreonam: Doses

Adultos: 1-2 g IV / IM a cada 8-12 horas para


infecções sistêmicas a moderadamente
graves.
Para, infecções graves com risco de vida, 2 g
IV a cada 6-8 horas (max: 8 g / dia).

Bebés > 9 meses, crianças e adolescentes:


30 mg / kg IV a cada 6-8 horas, dependendo da
gravidade da infecção (max: 120 mg / kg / dia
ou 8 g / dia).
Guia para doses intravenosas
de aztreonam (função renal normal)
Tipo de infecção Dose Frequência (Horas)
Adultos*
Infecções do trato urinário 500 mg ou 1g 8 ou 12
Infecções sistêmicas 1g 8
Moderadamente graves
Infecções sistêmicas 2g 6 ou 8
Graves com risco de vida
Pacientes pediátricos**
Infec. leves a moderadas 30 mg/kg 8
Moderadamente graves
Infec. Moderadas a graves 30 mg/kg 6 ou 8
*Adulto Dose máxima é 8/dia ** criança 120mg/Kg/dia
Aztreonam: Doses
Insuficiência renal
Depuração da creatinina (ClCr)
ClCr > 30 ml / min / 1,73m2: nenhum ajuste de dosagem
necessária.
ClCr 10-30 ml / min / 1,73m2: Depois de uma dose normal de
ataque, administrar 50% da dose padrão e dar a intervalos de
dosagem padrão.
ClCr <10 ml / min / 1,73m2: Depois de uma dose normal de
ataque, administrar 25% da dose padrão e dar a intervalos de
dosagem padrão.
Hemodiálise adultos é dar a dose normal, seguido por 25% da
dose usual dada no intervalo de dosagem padrão
A diálise peritoneal: Administrar 25% da dose padrão.
 
Insuficiência hepática
Não é necessário qualquer ajuste da dose
Aztreonam: Reações adversas
Exantema (1-1,3%)
(
Náuseas (1-1,3%)
Diarréias
Eosinofilia
Flebite / tromboflebite (IV)
Elevações moderadas das transaminases hepáticas
AST, ALT, fosfatase alcalina ( adultos <1%).
Maior em pacientes pediatricos 3,8% elevação de AST
e 6,5% tiveram ALT elevada.
Colite pseudomembranosa (< 1%)
Candidíase vaginal (<1%)
Neutropenia (pacientes pediatricos)
Anafilaxia / anafilactóides e angioedema (<1% )
Aztreonam: Reações adversas

Emprego em pacientes alérgicos à penicilinas


ou cefalosporinas.
Pacientes com reações imunologicamente
mediadas a penicilina e cefalosporinas podem
receber aztreonam com pouco risco de reação
cruzada
Em pacientes que recebem cursos repetidos
(p.ex., pacientes com fibrose cística) o
aztreonam pode, raramente, provocar reações
de hipersensibilidade
Antimicrobianos pela via inalatória
Fibrose Cística Pseudomonas aeruginosa
Staphylococcus aureus
Tobramicina
Amicacina liposomal Haemophilus influenzae
Fosfomicina/tobramicina

Aztreonam lisina

Colistin

Ciprofloxacina liposomal
Levofloxacina

Vancomicina
Falagas ME, et al. Int J Antimicrob Agents. 2015 Mar;45(3):221-33.

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