Distúrbios com padrões

de Herança Complexa

Prof. Dr. Vladimir da Mota Silveira Filho

vladimir.filho@upe.br
Origem
• natureza poligênica
• fatores ambientais (conhecidos ou não)
• responsáveis pela morbi- mortalidade de 2 em 3 pessoas
• grande desafio da genética médica
Origem
Distúrbios multifatoriais
• fenótipos complexos (muito variáveis)
• recorrência na família: acaso, genótipo e/ou fatores ambientais
semelhantes
• risco de recorrência por parentesco (agregação familiar)
• determinar interação gene-gene e gene-ambiente
Concordância e Discordância
• concordância: membros da família compartilham um distúrbio
• discordância: faltou influência ambiental ?
Estudo de Doenças de Herança Complexa
• não é possível acompanhar por heredograma
Estudo de Doenças de Herança Complexa
• risco relativo
• avalia o poder da agregação familiar para doenças multifatoriais
• (>1) quanto maior, maior é a agregação familiar
• (=1) parente é tão susceptível quanto qualquer indivíduo

r = Prevalência da doença nos parentes de um afetado

Predisposição da doença na população geral
Estudo de Doenças de Herança Complexa
• estudo de caso-controle:

Compara-se indivíduos afetados e sadios

com e sem parentesco,

MAS QUE

Compartilham o mesmo ambiente

Expostos aos mesmos fatores ambientais
Possuem a mesma ocupação
Mesmos comportamentos/vícios
* Mesma localização geográfica
Mesma faixa etária
Mesma etnia
Estudo de Doenças de Herança Complexa
• estudo de caso-controle: avalia se há predisposição genética

Esclerose múltipla

Prevalência entre irmãos = 3,5%

* Prevalência entre controles pareados = 0,2%
(membros não-biológicos)
 Estudo de Doenças de Herança Complexa
• concordância entre gêmeos monozigóticos

Dicoriônico Monocoriônico Monoamniótico

Dias após concepção: 0–3 4–7 >7 dias

Frequência: 35% 65% Raro

Estudo de Doenças de Herança Complexa
• concordância entre gêmeos monozigóticos:

Compara-se gêmeos MZ,

MAS QUE

Estão expostos a fatores ambientais diferentes

Estudo de Doenças de Herança Complexa
• concordância entre gêmeos monozigóticos

irmãos

o
Estudo de Doenças de Herança Complexa
• concordância entre gêmeos monozigóticos

CUIDADOS!
• clones naturais NÃO são 100% iguais
• heteroplasmia do mtDNA
• variam nos loci da imunoglobulina e receptor de células T
• variam na inativação aleatória do X
• variação ambiental desde a vida intrauterina
Estudo de Doenças de Herança Complexa
• mapeamento genético
Estudo de Doenças de Herança Complexa
• mapeamento genético

A C
Meiose s/ crossing-over

Clássico – calcula a “distância” entre genes ligados (que estão no mesmo

cromossomo) com base na frequência de recombinação (crossing-over)
Estudo de Doenças de Herança Complexa
• mapeamento genético

A C
Meiose c/ crossing-over

Clássico – calcula a “distância” entre genes ligados (que estão no mesmo

cromossomo) com base na frequência de recombinação (crossing-over)
Estudo de Doenças de Herança Complexa
• mapeamento genético

Físico/Posicional – baseado no sequenciamento do DNA e na distribuição real dos

genes ao longo dos cromossomos
Estudo de Doenças de Herança Complexa
• mapeamento genético

Funcional – ajuda na identificação de genes que estão relacionados a alguma

característica ou doença de herança complexa

Transcrição Marcação Hibridização

Reversa

mRNA cDNA cDNA-marcado

(sonda)
Estudo de Doenças de Herança Complexa
• mapeamento genético

Mapa de Haplótipo – ajuda na identificação de genes possivelmente relacionados a

características ou doenças de herança complexa
Recombinação genética I
• Herança de cromossomos

II

III
Recombinação genética I
• Herança de cromossomos
- colcha de retalhos

• Frequência elevada para genes distantes

- equilíbrio de ligação (f > 0,5)
II
• Frequência variável para genes próximos
- desequilíbrio de ligação (f = 0,0 a 0,5)

III
 Mutação
responsável
por um
distúrbio
Recombinação genética ↓
• Herança de cromossomos |
- colcha de retalhos
Fragmentação do
cromossomo por meio de
• Frequência elevada para genes distantes recombinação, com a
- equilíbrio de ligação (f > 0,5) expansão da população no
decorrer de múltiplas
gerações
• Frequência variável para genes próximos
|

Cromossomos de pacientes
- desequilíbrio de ligação (f = 0,0 a 0,5)

como o mesmo distúrbio

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Regiões DL |
alvos para diagnóstico/estudo |
gênico em distúrbios de |
herança complexa
Região com
desequilíbrio de |
ligação
SNPs do cromossomo 11
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SNPs do cromossomo 11
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| || | ||| | ||| || | | DISTÚRBIO DE HER. COMPLEXA

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SNPs do cromossomo 11
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SNPs do cromossomo 11
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DL DL
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SNPs do cromossomo 11
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?? | || | ||| | ||| || | |

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DL
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| || | ||| | ||| || | | DL
DL DL
DL
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Transtornos bipolar

• distúrbio de herança complexa

• fatores ambientais

• genes desconhecidos
Regiões de SNPs (single nucleotide polymorphism) – mutação pontual
Regiões de SNPs (single nucleotide polymorphism) – mutação pontual
Normal
...cgcAttc...

Normal
...cgcAttc...

Bipolar
...cgcCttc...

Bipolar
...cgcCttc...

Bipolar

...cgcCttc...
 Regiões de SNPs (single nucleotide polymorphism) – mutação pontual

Bipolar

...ctactctaacttcatctcatcacgcCttcctctcatctcatcatcaggtcagtccatgcttgcgtttgccagt...
 Regiões de SNPs (single nucleotide polymorphism) – mutação pontual

Bipolar

...ctactctaacttcatctcatcacgcCttcctctcatctcatcatcaggtcagtccATGCTTGCGTTTGCCAGT...
Mapeamento Genético
Retinite pigmentosa digênica
• morte das células fotorreceptores
(cones e bastonetes)

• gene+gene (sem influência ambiental)

• genes independentes

• proteínas do fotoreceptor:
- periferina
- ROM1
 Retinite pigmentosa digênica

Periferina +/+ Periferina +/+ Periferina +/mut Periferina +/mut

ROM1 +/+ ROM1 +/mut ROM1 +/+ ROM1 +/mut
 Hipercoagulabilidade (Trombofilia)
• gene+gene+ambiente (anticoncepcionais)
• distúrbios:
- trombose arterial placentária
- trombose venosa profunda
- trombose cerebral idiopática
Fator X (AC)

Via Via
intrínseca extrínseca

Fator V
Fator Xa
Fator Va
(AC)
Trombina Protrombina

Fibrinogênio Fibina Coágulo

 Hipercoagulabilidade (Trombofilia)
• Gene Fator V de Leiden (FLV):
- mutação de sentido trocado (argeninaglutamina)
- altera o sítio de clivagem = proteína estável
- efeito pró-coagulante duradouro

Fator X (AC)
Risco de trombose
Via Via FLV+/mut 7X
intrínseca extrínseca
FLVmut/mut 80X
Fator V
Fator Xa
Fator Va
(AC) Dominância incompleta
Trombina Protrombina

Fibrinogênio Fibina Coágulo

 Hipercoagulabilidade (Trombofilia)
• Gene Protrombina (Ptb):
- mutação de G para A (20210)
- 3’-UTR
-  níveis de mRNA e da protrobina

Fator X (AC)

Via Via Risco de trombose

intrínseca extrínseca Ptb+/mut 3-6X
Fator V
Fator Xa
Fator Va
(AC)
Trombina Protrombina

Fibrinogênio Fibina Coágulo

 Hipercoagulabilidade (Trombofilia)
• uso de contraceptivos orais (AC)
• aumento de todos os fatores de coagulação

Fator X (AC)

Via Via Risco de trombose

intrínseca extrínseca Ptb+/mut 3-6X
Fator V Ptb+/mut + AC 14-22X
Fator Xa
Fator Va
(AC)
Trombina Protrombina

Fibrinogênio Fibina Coágulo

 Hipercoagulabilidade (Trombofilia)

Risco de trombose
FLV +/mut + Ptb+/mut + AC = 30-150X !!!
gene gene ambiente
Fator X (AC)

Via Via
intrínseca extrínseca

Fator V
Fator Xa
Fator Va
(AC)
Trombina Protrombina

Fibrinogênio Fibina Coágulo

 Hipercoagulabilidade (Trombofilia)
• frequência alélica alta dos alelos mutantes na população branca
• uso comum de contraceptivos orais
Para doenças com padrão de
herança complexo

Um fator de risco pode

Fator X (AC) aumentar o risco, mas ainda não
é uma predição segura para
Via Via
intrínseca extrínseca
nenhum indivíduo, se ele
desenvolverá ou não a
Fator V complicação.
Fator Xa
Fator Va
(AC)
Trombina Protrombina

Fibrinogênio Fibina Coágulo

Doença de Hirschsprung (HSCR)
• megacólon congênito
• anomalia no desenvolvimento do sistema parassimpático do intestino grosso
• ausência parcial ou completa dos gânglios mesentéricos (cólon)
• 1/5000 recém-nascidos
• sem peristalse = constipação severa
• r (irmãos) = 200
• gêmeos MZ não possuem concordância perfeita
Doença de Hirschsprung (HSCR)
• mutações em vários genes
• alvo principal:
- RET (receptor tirosina quinase) 10q11.2

• outros alvos:
- GDNF (fator neurotrófico derivado das células da glia) 5p12
- EDNRB (proteína G acoplada ao receptor da endotelina B) 13q22
- EDN3 (ligante endotelina 3) 20q13
- 3p21 (?)
- 19q12 (?)

• penetrância só é completa com mutações

no RET + GDNF

• remoção do segmento afetado e

anastomose com o esfíncter anal
www.youtube.com/watch?v=QsiPdeuizok
Diabetes
• Melito tipo 1 (insulino-dependente – DMID) 10%
• Melito tipo 2 (não-insulino-dependente – DMNID) 88%
• Outras formas 2%
Diabetes
• Melito tipo 1 (insulino-dependente – DMID)
• Melito tipo 2 (não-insulino-dependente – DMNID)
Diabetes
• Melito tipo 1 (insulino-dependente – DMID)
- 1/500 na população branca
- r (irmãos): 35
- concordância: MZ = 40% e DZ = 5%
- destruição autoimune de células β das ilhotas
- relação com alelos do locus MHC (HLA-DR3 e HLA-DR4)
- relação com outros locus (repetições no promotor da insulina e SNPs em fosfatases)
Diabetes
• Melito tipo 2 (não-insulino-dependente – DMNID)
- concordância: MZ = 69-90% e DZ = 24-40%
- desarranjo na secreção de insulina e da resistência à sua ação
- forte influência ambiental (dieta e atividade física)
- risco = 1-5% (nos EUA 6-7%)
Doença de Alzheimer (DA)
• frequência na população: 1-2% (EUA)
• doença neurodegenerativa fatal
• morte dos neurônios corticais
• perda de memória crônica progressiva
• causa mais comum de demência nos idosos
(>60 anos)

Cérebro Alzheimer
normal avançado
Doença de Alzheimer (DA)
• alvos monogênicosA.D. (30-50 anos):
- APP (proteína precursora amilóide) 21q21.3
- PSEN1 (presenilina 1) 14q24.3
- PSEN2 (presenilina 2) 1q42.1

• herança complexa (>60 anos): gene APOE (apolipoproteína E) 19q13

• componente do LDL e constituinte das placas amiloides na DA
• mais comum
• agregação familiar
• r (irmãos) = 4 a 5
• concordância em gêmeos DZ (18%) e MZ (50%)
• fator ambiental desconhecido
Doença de Alzheimer (DA)
• alvos monogênicosA.D. (30-50 anos):
- APP (proteína precursora amilóide) 21q21.3
- PSEN1 (presenilina 1) 14q24.3
- PSEN2 (presenilina 2) 1q42.1

• herança complexa (>60 anos): gene APOE (apolipoproteína E) 19q13

2 (Cis : Cis) - ação protetora

Genótipos 3 (Cis : Arg) - desconhecida
4 (Arg : Arg) - predisposição

Essa predisposição genética não predestina

nenhum indivíduo a desenvolver a doença.
Doença de Crhon
• r (irmãos) = 25
Malformações Congênitas Multifatoriais
Anencefalia
• defeitos do tubo neural
Espinha bífida

Herança multifatorial, Fator ambiental:

teratógenos, alterações carência de ácido fólico
cromossômicas, bridas (<200 ug/L) e níveis de
amnióticas, pleiotropia homocisteína elevados.
monogênica.
Malformações Congênitas Multifatoriais
Malformações Congênitas Multifatoriais

• defeitos cardíacos congênitos

Normal Tetralogia de Fallot Hipoplasia do coração esquerdo

Risco para população: <0,1%

Comunicação interatrial Coarctação da aorta Persistência do ducto arterioso

Doença arterial coronariana (DAC)
• estudo com 21.004 gêmeos MZ e DZ
• controlou-se os fatores de risco
• se alguém sofria infarto do miocárdio
<65 anos:
- concordância MZ 6-8X
- concordância DZ 3X
Doença mental (DM)
• esquizofrenia
- concordância MZ: 40-60%
- concordância DZ: 10-16%
• transtorno bipolar
- concordância MZ: 62%
- concordância DZ: 8%
Genética do Comportamento
• Personalidade e psicologia social
- sexualidade
- autoestima
- habilidade cognitiva

• Psicopatologias
- autismo
- TDAH
- esquizofrenia
- TOC
- transtornos de humor e de ansiedade

• Vícios
- alcoolismo
- tabagismo
SEMINÁRIOS
 SEMINÁRIOS

• Grupo de 7 pessoas (máximo)

• Apresentação no dia 27/set
• 15 a 20 min (!!!)
• Vale ponto de participação
• Questões na prova
• Abordagem: caso clínico
distúrbio
fatores genéticos
fatores ambientais
% / r / MZ
tratamento
 SEMINÁRIOS
TEMA GRUPO

Hipertensão Arterial
1.
Atrofia de Múltiplos Sistemas
2.
Obesidade Mórbida
3.
Esquizofrenia
4.
Asma
5.