Doenas da Imunidade

Aspectos Gerais do Sistema Imune

Apesar de ser essencial para a sobrevivncia, o sistema imune se assemelha a uma proverbial faca de dois gumes. Por um lado, estados de imunodeficincia tornam os humanos presas fceis para infeces e eventuais tumores; por outro, um sistema imune hiperativo pode resultar em uma doena fatal, como no caso de reaes alrgicas devastadoras picada de uma abelha. E ainda em outros tipos de disfunes, o sistema imune pode perder a capacidade de distinguir entre o prprio e o no-prprio, resultando em reaes imunes contra os prprios tecidos e clulas de uma pessoa (auto-imunidade). Trataremos de doenas causadas por uma imunidade muito baixa, bem como daquelas provocadas por uma reatividade imune exagerada. Tambm inclumos a amiloidose, doena em que uma protena anormal, em alguns derivada de fragmentos de imunoglobulinas, depositada nos tecidos. Primeiramente apresentamos uma reviso de alguns avanos na compreenso das imunidades inata e adaptativa e da biologia dos linfcitos, seguida por uma breve descrio dos genes de histocompatibilidade, uma vez que seus produtos so importantes para diversas doenas imunologicamente mediadas e para a rejeio de transplantes.

IMUNIDADES INATA E ADAPTATIVA

A funo fisiolgica do sistema imune proteger o indivduo contra patgenos infecciosos. Os mecanismos responsveis por essa proteo podem ser divididos em duas categorias gerais (Figura 6-1) A imunidade inata (tambm chamada natural ou nativa) se refere a mecanismos de defesa que esto presentes antes mesmo de ocorrer uma infeco e que se desenvolveram para reconhecer microorganismos de maneira especfica e para proteger os organismos multicelulares contra infeces. A imunidade adaptativa (tambm chamada adquirida ou especfica) consiste em mecanismos que so estimulados por (e adaptados para) microorganismos e que tambm so capazes de reconhecer substncias no-microbianas chamadas antgenos. A imunidade inata a primeira linha de defesa por estar sempre pronta para prevenir e erradicar as infeces. A imunidade adaptativa se desenvolve aps exposio aos microorganismos e , ainda, mais poderosa no combate s infeces. Por conveno, o termo resposta imune se refere imunidade adaptativa.

Os principais componentes da imunidade inata so as barreiras epiteliais, que impedem a entrada dos microorganismos, as clulas fagocticas (principalmente neutrfilos e macrfagos), as clulas matadoras naturais (NK, natural killer) e diversas protenas do plasma, incluindo as protenas do sistema do complemento. Os fagcitos so recrutados para locais de infeco, causando inflamao, e, nestes locais, as clulas ingerem os micrbios, sendo ativadas para destruir os patgenos ingeridos. Os fagcitos reconhecem os micrbios por meio de diversos receptores de membrana. Estes incluem receptores para resduos de manose e peptdeos contendo N-formil metionina, que so produzidos pelos micrbios, mas no pelas clulas do hospedeiro, e receptores homlogos a uma protena de Drosophila chamada Toll Diferentes receptores Toll (TLRs) esto envolvidos nas respostas a diferentes produtos microbianos. Ao ocorrer o reconhecimento de uma estrutura microbiana relevante, os TLRs sinalizam por meio de uma via comum, o que provoca a ativao de fatores de transcrio, particularmente o NFkB (fator nuclear kB). O NF-kB estimula a produo de citocinas e de diversas protenas responsveis pelas atividades microbicidas dos fagcitos. Os fagcitos internalizam os micrbios em vesculas, onde estes so destrudos por intermedirios reativos de oxignio e nitrognio e por enzimas hidrolticas.

Observe que, na imunidade inata, o sistema do complemento ativado pelo acoplamento com micrbios, usando as vias alternativa e da lectina; na imunidade adaptativa, ele ativado pela ligao com anticorpos, usando a via clssica. Clulas de mamferos expressam protenas regulatrias que previnem a ativao inadequada do complemento. Outras protenas circulantes da imunidade inata so a lectina ligante de manose e a protena C reativa, e ambas revestem os micrbios para a fagocitose e para a ativao do complemento. O surfactante do pulmo tambm um componente da imunidade inata, que fornece proteo contra micrbios inalados. O sistema imune adaptativo composto por linfcitos e seus produtos, incluindo os anticorpos. Os receptores dos linfcitos so muito mais variados que aqueles do sistema imune inato, e so capazes de reconhecer um amplo espectro de substncias estranhas.

CLULAS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE

Existem dois tipos principais de imunidade adaptativa a imunidade mediada por clulas (ou celular), que responsvel pela defesa contra micrbios intracelulares, e a imunidade humoral, que protege contra micrbios extracelulares e suas toxinas (Figura 62). A imunidade celular mediada por linfcitos T (derivados do timo), e a imunidade humoral mediada por linfcitos B e por seus produtos secretados, os anticorpos. Todos esses mecanismos de imunidade adaptativa so capazes de causar danos ao hospedeiro e doenas subseqentes. Linfcitos T Os linfcitos T so gerados a partir de precursores imaturos no timo. As clulas maduras, naive, so encontradas no sangue, onde constituem 60 a 70% dos linfcitos, e nas zonas de clulas T dos rgos linfides perifricos, como as regies paracorticais dos linfonodos e as bainhas periarteriolares do bao (Figura 6-3). A segregao das clulas T naive para esses stios anatmicos ocorre porque essas clulas expressam receptores para citocinas atratoras, produzidas apenas nessas regies dos rgos linfides. Cada clula T programada geneticamente para reconhecer um antgeno especfico ligado a uma clula, por intermdio de um receptor de clula T antgeno-especfico (TCR).

Linfcitos B
Os linfcitos B se originam de precursores imaturos na medula ssea. As clulas B maduras constituem 10 a 20% da populao de linfcitos circulantes perifricos e esto presentes tambm nos tecidos linfides, como linfonodos, bao ou tonsilas, e rgos extralinfticos, como o trato gastrointestinal. Nos linfonodos, so encontradas no crtex superficial, e, no bao, esto localizadas na polpa branca. Em ambos os locais, elas se agrupam no forma de folculos linfides que desenvolvem centros germinativos fracamente corados na ativao (Figura 6-3C). As clulas B esto localizadas nos folculos, nas zonas de clulas B dos rgos linfides, porque expressam receptores para uma quimiocina produzida pelos folculos. As clulas B reconhecem o antgeno por meio do complexo do receptor de antgenos de clulas B. As imunoglobulinas M (IgM) e IgD, presentes na superfcie de todas as clulas B naive, constituem o componente de ligao com o antgeno do complexo do receptor das clulas B (Figura 6-5). Assim como nas clulas T, cada receptor das clulas B possui uma especificidade exclusiva de antgenos, derivada em parte dos rearranjos somticos dos genes das imunoglobulinas. Assim, a presena de genes de imunoglobulina rearranjados em uma clula linfide usada como um marcador molecular de linhagem de clulas B.

Macrfagos
Os macrfagos so integrantes do sistema fagocitrio mononuclear; sua origem, diferenciao e papel na inflamao foram discutidos anteriormente. Precisamos apenas enfatizar aqui que os macrfagos exercem papis importantes tanto na induo das respostas imunes quanto em sua fase efetora.
Macrfagos que fagocitaram micrbios e antgenos proticos processam os antgenos e apresentam fragmentos de peptdios para as clulas T. Assim, os macrfagos participam da induo das respostas imunes mediadas por clulas. Os macrfagos so importantes clulas efetoras em certos tipos de imunidade mediada por clulas, como na reao de hipersensibilidade tardia. Como mencionado anteriormente, os macrfagos so ativados por citocinas, principalmente o IFM- produzido pelo subgrupo TH1 de clulas CD4+. Essa ativao potencializa as propriedades microbicidas dos macrfagos e aumenta sua capacidade de destruir clulas tumorais. Os macrfagos so importantes tambm na fase efetora da imunidade humoral. Os macrfagos fagocitam micrbios que foram opsonizados (revestidos) por IgG ou C3b.

Clulas Dendrticas
Existem dois tipos de clulas funcionalmente distintos que apresentam morfologia dendrtica. Ambos possuem numerosas projees citoplasmticas delgadas, s quais seu nome faz referncia. Um dos tipos denominado clulas dendrticas interdigitantes, ou apenas clulas dendrticas. Essas clulas so as apresentadoras de antgenos mais importantes para o incio das respostas imunes primrias contra antgenos proticos (Figura 6-6). Diversas caractersticas das clulas dendrticas definem seu papel-chave na apresentao de antgenos. Primeiro, essas clulas esto localizadas no lugar certo para a captura dos antgenos abaixo dos epitlios, que so o local comum de entrada para micrbios e antgenos estranhos, e no interstcio de todos os tecidos, onde os antgenos podem ser produzidos. As clulas dendrticas imaturas no interior da epiderme so chamadas clulas de Langerhans. Em segundo lugar, as clulas dendrticas expressam vrios receptores para capturar e responder aos micrbios (e outros antgenos), incluindo receptores de manose e TLRs. Terceiro , em resposta aos micrbios, as clulas dendrticas expressam o mesmo receptor de quimiocinas que as clulas T naive, sendo, portanto, recrutadas para as zonas de clulas T nos rgos linfides, que so a localizao ideal para a apresentao de antgenos s clulas T que recirculam. Quarto, as clulas dendrticas expressam altos nveis de molculas do MHC de classe II, bem como molculas co-estimulatrias B7-1 e B7-2. Assim, elas possuem a maquinaria completa para a apresentar antgenos e para ativar as clulas T CD4+. O outro tipo de clulas com morfologia dendrtica encontra-se nos centros germinativos dos folculos linfides do bao, e linfonodos, sendo por isso denominado clulas dendrticas foliculares. Essas clulas possuem receptores de Fc para IgG e receptores para C3b e podem capturar antgenos ligados a anticorpos ou a protenas do complemento. Essas clulas atuam nas respostas imunes j em andamento, apresentando antgenos s clulas B e selecionando, entre essas clulas, as que tm maior afinidade pelo antgeno, o que resulta no aprimoramento da qualidade da resposta imune humoral. As clulas dendrticas foliculares atuam tambm na patognese da sndrome da imunodeficincia adquirida (AIDS).