Aula 28.10.

09: Sntese e degradao do glicognio

Glicognio sntese e degradao

As enzimas que catalisam a sntese e a degradao do glicognio, alm de protenas reguladoras destes processos, esto intimamente associadas ao polmero em grnulos citosslicos So vias/processos bioqumicos relativamente simples A regulao destes processos bastante complexa:
regulao alostrica por hormnios: fosforilao reversvel de enzimas epinefrina e glucagon (degradao) insulina (sntese)

A degradao do glicognio integrada com a sntese

Glicognio introduo
armazenado no fgado, msculo esqueltico e rim Est presente no citossol na forma de grnulos com dimetros que vo de cerca de 10 a 40 nm No fgado, a sntese e a degradao do glicognio so reguladas para enfrentar as necessidades do organismo como um todo. No msculo estes processos so regulados para enfrentar as necessidades do prprio msculo.

Micrografia eletrnica de uma clula heptica As partculas densas no citoplasma so grnulos de glicognio

Glicognio estrutura

Estrutura do glicognio: nesta estrutura 2 ramificaes externas de uma molcula de glicognio, as glicoses da extremidade no redutoras so mostradas em vermelho e, a que comea uma ramificao em verde. O restante da molcula representado por R.

Glicognio introduo
uma forma prontamente mobilizvel de armazenamento de glicose No to reduzido quanto os cidos graxos Reserva de energia/glicose hidroflica precisa envelope de solvatao uma importante reserva alimentar por vrias razes:
A degradao controlada de glicognio e a liberao de glicose aumentam a quantidade de glicose disponvel entre as refeies O glicognio serve como um tampo para manter os nveis sanguneos de glicose A glicose do glicognio, quando liberada, ao contrrio dos c. graxos pode fornecer energia na ausncia de oxignio e pode assim ser um suprimento para atividade anaerbia

Glicognio degradao

Degradao do glicognio:

Liberao de glicose-1-fosfato do glicognio Remodelao do substrato Transformao da glicose-1fosfato em glicose-6-fosfato. Ser utilizada como fonte de energia para o metabolismo anaerbio ou anaerbio Ser transformada em glicose livre no fgado e em seguida liberada para o sangue Ser processada pela via pentose-fosfato gerando NADPH ou ribose numa gama de tecidos

A glicose-6-fosfato derivada de glicognio pode

Glicognio degradao

Glicognio fosforilase catalisa a clivagem fosforoltica do glicognio (reao de fosforlise!):

A clivagem fosforoltica do glicognio energeticamente vantajosa !!!

Glicognio degradao

A glicognio fosforilase atua at encontrar um obstculo: as ligaes glicosdicas -1,6

Soluo: uma transferase e uma -1,6 glicosidase remodelam o glicognio

Glicognio degradao
Remodelamento do Glicognio As ligaes glicosdicas -1,4 so clivadas pela fosforilase, deixando 4 glicoses ao longo de cada ramificao. A transferase remaneja um bloco de 3 glicoses de um ramo externo para outro. A ligao glicosdica -1,4 entre as glicoses em azul e verde quebrada, e uma nova ligao -1,4 formada entre as glicoses azul e amarela. A glicose verde a seguir removida pela -1,6 glicosidase, deixando uma cadeia linear com todas as ligaes -1,4 A molcula livre de glicose fosforilada pela hexocinase da via glicoltica.

Glicognio degradao
A glicose-1-fosfato formada na clivagem fosforoltica do glicognio tem que se transformar em glicose 6-fosfato para entrar no fluxo metablico principal. Este deslocamento de fosforila catalisado pela fosfoglicomutase, enzima utilizada tambm no metabolismo da galactose.

Reao de catalisada pela fosfoglicomutase uma fosforila transferida da enzima para o substrato. E uma fosforila diferente transferida de volta para restaurar a enzima ao seu estado natural

Glicogenlise fgado

Funo importante do fgado: manter um nvel relativamente constante de glicose no sangue. Libera glicose para o sangue durante a atividade muscular e no intervalo entre as refeies para ser captado pelo crebro e pelo msculo esqueltico A glicose fosforilada produzida pela degradao do glicognio no pode difundir-se para fora das clulas. O fgado contm uma enzima hidroltica - a glicose-6-fosfatase - que cliva a fosforila, formando glicose livre e ortofosfato. a mesma enzima que libera glicose livre no final da gliconeognese. A glicose-6-fosfatase est ausente na maioria dos outros tecidos. Em conseqncia, a glicose-6-fosfato retida para a gerao de ATP. A glicose no um alimento importante para o fgado.

Glicognio fosforilase
Esta enzima forma um homodmero: uma subunidade mostrada em branco a outra em amarelo. Cada centro cataltico inclui um piridoxal fosfato (PLP) ligado lisina 680 da enzima. mostrado o centro ligante para o substrato fosfato (Pi)

Glicognio fosforilase
Um grupamento HPO42- ligado (vermelho) favorece a clivagem da ligao glicosdica por doar um prton ao glicognio (n-1) que sai (em preto). Esta reao resulta na formao de um carboction e favorecida pela tranferncia de um prton do grupamento fosfato protonado do pirodoxal fosfato ligado (azul). A combinao do carboction (glicognio) com o ortofosfato resulta na formao de glicose-1-fosfato.

Glicognio fosforilase muscular

A fosforilase msculo esqueltico um dmero que existe em 2 formas inter-conversveis: uma geralmente ativa (a) e uma geralmente inativa (b). Cada uma delas existe em equlbrio entre um estado mais ativo relaxado (R) - e um menos ativos, o estado tenso (T). Porm, o equilbrio para a fosforilase (a) favorece o estado R e para (b) favorece o estado T.

Glicognio fosforilase heptica

A glicognio fosforilase heptica, diferentemente da enzima muscular, insensvel presena de AMP porque o fgado no experimenta variaes dramticas na carga energtica vistas nos msculos em contrao. Regulao alostrica: a ligao de glicose fosforilase (a) e desfosforilao pela fosfatase ativada via insulina desvia o equilbrio para o estado T e inativa a enzima.

Glicognio sntese

O glicognio sintetizado e degradado por vias diferentes O metabolismo do glicognio forneceu o primeiro exemplo que raramente as vias de biossntese e de degradao operam no mesmo sentido e, sim em sentidos opostos. Vias separadas permitem flexibilidade maior, tanto em energtica quanto em controle Em 1957, Leloir e colaboradores mostraram que o glicognio sintetizado por uma via metablica que utiliza uridina difosfato glicose (UDP-glicose) e no glicose-1-fosfato como doador de glicose ativada

Glicognio sntese
A UDP-glicose, doador de glicose na biossntese de glicognio, uma forma de glicose ativada A sntese de UDP-glicose (pela UDP-glicose pirofosforilase) um exemplo de tema que aparece vrias vezes em bioqumica: muitas reaes de biossntese so impulsionadas pela hidrlise de pirofosfato

Glicognio sntese
Novas unidades de glicose ativada so adicionadas aos terminais no redutores do glicognio. Reao catalisada pela enzima glicognio sintase, que promove a formao de ligaes glicosdicas tipo 1-4

Glicognio sntese
Primer: a glicognio sintase s pode adicionar unidades de glicose, se a cadeia poliosdica contiver mais de 4 oses, ou seja, pr-existente. Assim a sntese de glicognio precisa de um primer. Essa funo executada pela glicogenina, uma protena que catalisa auto-glicosilao de tirosina de uma subunidade por outra. A glicosilao continua at 5-13 unidades de glicose so adicionadas.

Glicognio sntese

A cada 10-14 unidades de glicose, uma enzima ramificadora (glicosil 4:6-transferase) forma as ligaes -1,6 pois a glicognio sintase s catalisaasntesedeligaes-1,4
A enzima ramificadora transfere ltimas 7 unidades de glicose da posio-1,4 paraaposio-1,6

As ramificaes so importantes porque aumentam a solubilidade do glicognio e criam um grande nmero de radicais terminais que so os locais de ao da glicognio fosforilase e da glicognio sintase

Glicognio sntese
A glicognio sintase uma enzima reguladora importante na sntese de glicognio A glicognio sintase fosforilada em mltiplos locais pela protena quinase A e por vrias outras quinases A fosforilao transforma a glicognio sintase a em uma forma b, geralmente inativa Estrutura da glicognio sintase um aspartato conservado forma um intermedirio covalente com a cadeia de molculas de glicose

Glicognio regulao de sntese e degradao

O metabolismo do glicognio regulado em parte pelas cascatas AMP cclico disparadas por hormnios: (A) degradao do glicognio, (B) sntese do glicognio. As formas inativas esto em vermelho e as ativas em verde. A seqncia de reaes que levam ativao da protena quinase A a mesma na regulao da degradao e sntese do glicognio. A fosforilase quinase tambm inativa a glicognio sintase

Glicognio regulao de sntese e degradao

A regulao da protena fosfatase 1 (PP1) : A fosforilao da RGI pela protena quinase A dissocia a subunidade cataltica da partcula de glicognio e portanto dos substratos da PP1. A inibio se completa quando a subunidade (I) do Inibidor fosforilada e ligase a PP1 para inativ-la.

Glicognio regulao de sntese e degradao

Quando a glicemia alta, a insulina estimula a sntese de glicognio ao disparar uma via que ativa a protena fosfatase 1 A insulina dispara uma cascata de reaes que leva ativao da protena fosfatase 1, o que resulta no estmulo da sntese do glicognio e na inibio de sua de sua degradao.

Glicognio regulao de sntese e degradao

O fgado sensvel concentrao da glicose no sangue - capta ou libera glicose correspondentemente. A glicose liga-se glicognio fosfatase a no fgado e a inibe, levando dissociao e ativao da protena fosfatase 1 (PP1) da glicognio fosforilase a. A PP1 livre desfosforila a glicognio fosforilase e a glicognio sintase b, conduzindo inativao da degradao do glicognio e ativao da sntese deste.