Antiinamatrios no hormonais

Nonsteroidal anti-inammatory drugs

Wiliam Habib Chahade1, Rina Dalva Neubarth Giorgi2, Jos Carlos Mansur Szajubok3

RESUMO
Os frmacos antiinamatrios no hormonais fazem parte de um grupo de medicamentos dos mais comercializados em todo o mundo. Nos Estados Unidos, estima-se que cerca de 17 milhes de pessoas usam essas substncias diariamente, pois vrias delas podem ser obtidas sem prescries. Calcula-se, por outro lado, que aproximadamente 60 milhes de prescries sejam feitas anualmente. A maioria a utilizlas so adultos idosos. Estes frmacos tm se mostrado ecazes no controle de dores inamatrias, agudas e crnicas, em particular as msculo esquelticas. Descritores: Antiinamatrios; Antiinamatrios no esterides; Dor; Doenas reumticas

ABSTRACT
Non-steroidal anti-inammatory drugs are the most frequently prescribed medications worldwide. In the United States, around 17 million people use daily these drugs, because many of them can be bought as over the counter medication, and approximately 60 million prescriptions are made yearly. The majority of users are old people. These drugs have shown to be effective for symptomatic inammatory pain relief whether acute or chronic, mainly in muscular skeletal pain syndromes. Keywords: Anti-inammatory agents; Anti-inammatory agents, non-steroidal; Pain; Rheumatic diseases

CONSIDERAES GERAIS O controle da dor e da inamao o objetivo dos mais primrios na origem do homem. Ao se demonstrar a ao antipirtica da salicilina desde 1829, por Leraux, um longo caminho de pesquisa foi desencadeado e, em 1899, o cido acetilsalcilico foi introduzido, na Medicina, por Dresser, com o nome de aspirina, que se perpetuou com o passar dos anos(1-6).

Devido sua toxicidade (principalmente intolerncia gastrintestinal), procuraram-se sintetizar outras substncias com menores efeitos adversos e, assim, desenvolveu-se o primeiro antiinamatrio no-salicilato, a fenilbutazona, no incio de 1950. No entanto, observaram-se tambm com este frmaco o aparecimento de distintos efeitos indesejveis graves, em particular a descrio de casos de agranulocitose, o que levou, progressivamente, ao seu abandono, sendo raramente utilizado nos dias atuais. Em 1963, surgiu a indometacina, outro derivado no-salicilato (derivado do cido indolactico), com ecazes aes analgsica e antiinamatria, desenvolvido pela Merck Sharp & Dohme para substituir a fenilbutazona(1,4). E, a partir dos anos 1960, novos frmacos acdicos ou no, passaram a ser sintetizados, procurando-se encontrar cada vez mais eccia e menos efeitos indesejveis, principalmente, gastrintestinal, com: naproxeno, cetoprofeno, ibuprofeno, piroxicam, tenoxicam, meloxicam, diclofenaco, aceclofenaco, sulindac, nimessulida, fentiazac e muitos outros. Esses, nos dias atuais, tm sido denominados de AINHs tradicionais. Em 1971, Sir John Vane et al. estudando a atividade antiinamatria da aspirina conseguiram demonstrar que essa ao estaria ligada capacidade dessa substncia de inibir a produo de prostaglandinas (PGs) por meio de uma provvel competio com o stio ativo da enzima ciclooxigenase (COX). Na mesma poca, Srgio Ferreira, renomado pesquisador brasileiro, que trabalhava conjuntamente com Vane, levantou a hiptese de que deveria haver isoformas da enzima estudada. Foi somente, em 1990, que se conseguiu demonstrar que a COX efetivamente constituda por duas isoformas, com caractersticas qumicas e siolgicas bem deni-

Mdico Reumatologista, Mestre em Reumatologia e Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo FMUSP, Diretor Tcnico do Servio de Reumatologia do Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo Francisco Morato de Oliveira HSPE-FMO, So Paulo (SP), Brasil. Mestre, Chefe da Seco de Diagnstico e de Teraputica do Servio de Reumatologia do Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo Francisco Morato de Oliveira HSPE-FMO, So Paulo (SP), Brasil. Encarregado da Enfermaria do Servio de Reumatologia do Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo Francisco Morato de Oliveira HSPE-FMO, So Paulo (SP), Brasil. Autor correspondente: Wiliam Habib Chahade Rua Pedro de Toledo, 1.800 9 andar ala central Vila Clementino CEP 04039-004 So Paulo (SP), Brasil Tel.: 11 5088-8099/5571-5495/38872977 e-mail: wchahade@terra.com.br

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das, a COX-1 (constitucional ou siolgica) e a COX-2 (induzida ou inamatria)(1). A partir desses achados, desenvolveram-se inmeros antiinamatrios no hormonais (AINHs), os inibidores seletivos de COX-2, numa tentativa de aumentar a aceitao dessas medicaes pelos pacientes, ao tentarem reduzir a toxicidade, principalmente gastrintestinal, e aumentar os efeitos analgsicos e antiinamatrios. Podemos classicar os AINHs baseados nas estruturas qumicas de frmacos convencionais ainda de uso corrente, ao lado daqueles considerados com maior seletividade anti-COX-2 (meloxicam, nimesulida, celecoxibe, rofecoxibe, etoricoxibe, valdecoxibe, lumiracoxibe)(3,6). Progressivamente nos ltimos anos, foram surgindo novas preocupaes com a utilizao dos considerados seletivos de COX-2, principalmente pelo provvel aumento do risco cardiovascular em idosos, sendo que alguns desses novos e ecazes frmacos, tais como, o rofecoxibe e valdecoxibe, foram retirados do mercado. Assim, evidenciou-se queda de cerca de 15% na prescrio desses medicamentos(2).

central mais facilmente e esto associados com leves alteraes no humor e na funo cognitiva.

FARMACOLOGIA Os AINHs constituem um grupo heterogneo de compostos de um ou mais anis aromticos ligados a um grupamento cido funcional. So cidos orgnicos fracos que atuam, principalmente, nos tecidos inamados e ligam-se, signicativamente, albumina plasmtica. Pacientes com hipoalbuminemia tm maiores concentraes da forma livre da substncia, que corresponde forma ativa da mesma. Sua absoro rpida e completa, depois de administrao oral (exceto as preparaes entricas e de liberao lenta). No atravessam imediatamente a barreira hematoenceflica e so metabolizados, principalmente, pelo fgado. A indometacina, meclofenamato e sulindac apresentam recirculao heptica(1-6). Essencialmente, todos AINHs so convertidos em metablitos inativos pelo fgado e so, predominantemente, excretados pela urina (embora o sulindac tambm possa ser metabolizado nos rins). Por outro lado, certos AINHs e/ou seus metablitos tm excreo biliar(4,7). Os salicilatos tm a meia-vida ampliada com o aumento da concentrao plasmtica da droga. Isso se deve ao fato da aspirina apresentar cintica de ordem zero, por causa da capacidade (limitada) do fgado de biotransform-la, quando usada em altas doses(8-9). Os AINHs mais lipossolveis, como cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno, penetram no sistema nervoso

MECANISMOS DE AO Sabemos que as PGs so produtos originados do cido aracdnico ou araquidnico (AA), que obtido da dieta ou do cido linolico, encontrando-se presentes em todos os tecidos animais e exercendo vrias funes. Quimicamente, so partes de um grupo denominado eicosanides, derivados do AA e liberados de fosfolipdeos de membrana de clulas lesadas, por ao cataltica da fosfolipase A2. As COX-1 e COX-2 e a hidroperoxidase catalisam as etapas seqenciais de sntese dos prostanides (PGs clssicas e tromboxanos) e as lipoxigenases transformam o AA em leucotrienos e outros compostos(1,6). O principal mecanismo de ao dos AINHs ocorre por meio da inibio especca da COX e conseqente reduo da converso do AA em PGs. Reaes mediadas pelas COXs, a partir do AA, produzem PGG2, que sob ao da peroxidase, forma PGH2, sendo ento convertidas s PGs, prostaciclinas (PGI2) e tromboxanos (TXs)(1,6). As PGs tm ao vasodilatadora, a PGD2 liberada de mastcitos ativados por estmulos alrgicos ou outros e a PGE2 inibe a ao de linfcitos e outras clulas que participam das respostas alrgicas ou inamatrias. Alm de promoverem vasodilatao, sensibilizam os nociceptores (hiperalgesia) e estimulam os centros hipotalmicos de termorregulao(1,6). A PGI2 predomina no endotlio vascular e atua causando vasodilatao e inibio da adesividade plaquetria. O TX, predominante nas plaquetas, causa efeitos contrrios como vasoconstrico e agregao plaquetria(1,4). Os leucotrienos aumentam a permeabilidade vascular e atraem os leuccitos para o stio da leso. A histamina e a bradicinina aumentam a permeabilidade capilar e ativam os receptores nocignicos(1,4). Existem pelo menos duas isoformas de COX, que apresentam diferenas na sua regulao e expresso. A atividade de ambas as isoformas so inibidas por todos os AINHs em graus variveis. A COX-1 e COX-2 possuem 60% de homologia na sua seqncia de aminocidos, expressa em muitos tecidos. As COX-1, ditas como constitutivas, auxiliam na manuteno da integridade da mucosa gastroduodenal, homeostase vascular, agregao plaquetria e modulao do uxo plasmtico renal(4). A COX-2 uma enzima indutvel, geralmente indetectvel na maioria dos tecidos, e sua expresso aumentada em processos inamatrios. Ela expressa constitutivamente no crebro, rins, ossos e, provavel-

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mente, no sistema reprodutor feminino. Sua atividade importante na modulao do uxo sanguneo glomerular e balano hidroeletroltico. Sua expresso inibida pelos glicocorticides, o que explicaria os efeitos antiiamatrios dessas substncias esteroidais(3-4). Recentemente, foi descoberta uma variante do gene da COX-1, descrita como COX-3. Esta parece ser expressa em altos nveis no sistema nervoso central e pode ser encontrada tambm no corao e aorta. Essa enzima seletivamente inibida por frmacos analgsicos e antipirticos, como o paracetamol ou acetaminofeno e, possivelmente, a dipirona, e potencialmente inibida por alguns tradicionais AINHs. Essa inibio, por sua vez, pode representar um mecanismo primrio central pelo qual essas substncias diminuem a dor e, possivelmente, a febre. A relevncia dessa isoforma ainda est para ser determinada. A aspirina e os demais AINHs inibem a sntese de PG mediante a inativao das COXs. A aspirina acetila as isoenzimas (COX-1 e COX-2) covalentemente, inativando-as de forma irreversvel e no-seletiva. A maioria dos AINHs tradicionais age de forma reversvel e no-seletiva sobre as mesmas enzimas. No entanto, convm salientar que tanto a aspirina quanto os outros AINHs no bloqueiam a via da lipoxigenase, no inibindo, dessa forma, a produo de leucotrienos. Portanto, os AINHs reduzem, mas no eliminam completamente os sinais e sintomas inamatrios(7). A inibio de PG responsvel por seus principais efeitos colaterais: gastrite, disfuno plaquetria, comprometimento renal e broncoespasmo. O efeito antitrombtico ocorre pelo bloqueio da COX-1, ao inibir a produo do TX, ocasionando o predomnio da atividade de PG endotelial(1).

atuao, inibindo, preferencialmente, a COX-2, mantendo um bloqueio parcial da COX-1. Outros AINHs j em uso, como o etodolaco e a nimesulida, tambm se mostraram inibidores preferenciais ou seletivos para COX-2. Atualmente, esto sendo comercializados no Brasil, alguns inibidores seletivos da COX-2: celecoxibe, lumiracoxibe e etoricoxibe (Quadro1).
Quadro 1. Classicao atual dos AINHs Inibidores seletivos da COX-1 Inibidores no-seletivos da COX-1 Aspirina (em baixas doses) Aspirina (em altas doses), piroxicam, indometacina, diclofenaco, ibuprofeno, nabumetona, aceclofenaco Meloxicam, etodolaco, nimesulida, salicilato Celecoxibe, paracoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe

Inibidores seletivos da COX-2 Inibidores altamente seletivos da COX-2

Esse grupo de medicamentos carece de um grupo carboxlico presente na maioria dos AINHs e, por isso, so capazes de, seletivamente, se dirigirem enzima COX-2, diferindo dos outros antiinamatrios tradicionais. Eles apresentam baixa hidrossolubilidade, o que diculta a sua administrao parenteral(13).

INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2 Os AINHs tradicionais existentes podem causar graves efeitos colaterais que limitam suas utilizaes, principalmente a mdio e a longo prazo, em enfermidades reumticas crnicas. Todos eram mais ou menos responsveis, pelo aparecimento de intensos transtornos gstricos e intestinais. Tambm nos rins, as complicaes eram to graves que foram denominadas de nefropatias analgsicas, caracterizadas por necrose papilar, hipertenso arterial e, nalmente, insucincia renal(10-12). Essas complicaes, freqentemente observadas na primeira metade do sculo passado, provocaram uma busca incessante de novos medicamentos que fossem ecazes e tivessem maior margem de segurana, com respeito aos inconvenientes mencionados(10-11). O primeiro antiinamatrio lanado para comercializao a partir desse conceito foi o meloxicam, desenvolvido a partir de uma molcula que apresentava
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PERFIL CLNICO DOS AINHS E SEUS EFEITOS COLATERAIS Devemos sempre observar que a otimizao da indicao teraputica de AINHs parte essencial dos cuidados que devemos ter ao tratar pacientes idosos. Essa, por sua vez, inclui: decidir qual o melhor frmaco a ser escolhido, determinar a menor dose ecaz e o esquema mais apropriado para o estado psicolgico do enfermo, monitorar a eccia e a toxicidade do medicamento e educar o paciente em relao aos provveis efeitos colaterais que podero surgir. Tambm no devemos nos esquecer da variabilidade da resposta ao frmaco em enfermos com idades mais avanadas. Quando um frmaco indicado para um idoso, necessrio sempre procurar uma alternativa mais segura (acetaminofeno, por exemplo), com objetivo de diminuir a intensidade da dor de uma artropatia noinamatria. Numerosos estudos tm documentados eventos adversos associados com o uso de AINHs nesses pacientes, que incluem: sangramentos gastrintestinais, comprometimentos renais e insucincia cardaca. Como muitos desses eventos so dose-relacionados, devemos utilizar as menores doses necessrias, para se obter o benecio clnico. Gastrintestinal (GI) Todos AINHs convencionais tm a tendncia de causar efeitos adversos gastrintestinais (Quadro 2) , que po-

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Quadro 2. Efeitos colaterais gastrintestinais dos AINHs Efeitos leves Dispepsia Eroses gastrintestinais (estmago > bulbo duodenal) Efeitos moderados Anemia ferropriva lceras gastrintestinais (estmago e intestino) Sangramento gastrintestinal severo (estmago > bulbo duodenal > esfago > intestino grosso e delgado) Perfurao aguda (bulbo duodenal> clon) Obstruo gstrica

Efeitos graves

dem variar de dispepsia sangramentos de estmago e duodeno, ativar doenas inamatrias intestinais quiescentes e causar dano tecidual (como lceras) no trato GI baixo, geralmente, aps um longo perodo de uso(6). Muitos antiinamatrios no hormonais so derivados do cido carboxlico e se encontram na forma no ionizada no lmen gstrico e, dessa maneira, podem ser absorvidos pela mucosa gstrica. Com a mudana de pH cido para neutro, no interior da mucosa, a droga ionizada armazenada temporariamente no interior das clulas epiteliais, o que causa dano s mesmas. Entretanto, esse dano tpico no parece ser de fundamental importncia para a patognese da sintomatologia ulcerosa. Esta ltima parece estar relacionada inibio da COX-1 da mucosa GI. Mesmo a administrao intramuscular ou intravenosa de aspirina ou outros AINHs pode causar lceras gstricas ou duodenais(14-16). Por inibirem a COX-1, os AINHs impedem a sntese de PGs gstricas, especialmente PGI2 e PGE2, que servem como agentes citoprotetores da mucosa gstrica. Estes eicosanides agem inibindo a secreo cida pelo estmago, aumentando o uxo sanguneo na mucosa gstrica e promovendo a secreo de muco citoprotetor. A inibio da sua sntese, portanto, acarreta ao estmago maior suscetibilidade s leses, cujo aspecto caracterstico com inltrado inamatrio levou ao uso da denominao de gastropatia por AINH. Alm disso, diminui a adesividade plaquetria, aumentando os riscos de sangramento. A indometacina, sulindac e meclofenamato sdico apresentam acentuada recirculao enteroptica, o que aumenta os efeitos txicos desses frmacos(6). A maioria dos AINHs inibe a COX-1 e a COX-2 de forma no-seletiva e assim diminuem a produo de PGs gstricas em pequenas concentraes (< 1 M). Os inibidores seletivos da COX-2, assim como os inibidores da COX-3 (paracetamol), preservam a proteo mediada por PGs gstricas. Entretanto, os inibidores seletivos da COX-2, em altas doses, podem perder sua especicidade e tambm bloquear a COX-1 no estmago e duodeno causando danos(17).

A Food and Drug Administration (FDA), agncia norte-americana que controla o uso de medicamentos naquele pas, estima que lceras GI, sangramentos e perfuraes ocorrem em aproximadamente 1 a 2% dos pacientes usando AINHs por trs meses e aproximadamente 2 a 5% naqueles usando por um ano. A maioria dessas complicaes ocorre em pacientes que no tinham histria pregressa de eventos gastrintestinais(4). H um grande nmero de fatores que aumentam o risco de sangramento intestinal ou morte por causas GI. Os principais fatores de risco que esto relacionados com o desenvolvimento de lceras gastroduodenais, causadas pelo uso de AINHs, so a idade avanada, sexo feminino, histria de lcera, uso concomitante de corticosteride, altas doses desses frmacos (incluindo a associao concomitante de dois ou mais medicamentos dessa classe), uso de anticoagulantes e a presena de grave doena sistmica. Outros possveis fatores associados so: a presena de infeco com Helicobacter pylori, o tabagismo e a ingesto de lcool(18). Aspirina em doses menores que 100 mg/dia pode inibir a gerao de PGs e causar dano gstrico. Aps a parada do uso de doses baixas de aspirina (< 100 mg/ dia), o estmago necessita de cinco a oito dias para recuperar a atividade da COX-1 e a sntese das PGs protetoras Estudos epidemiolgicos placebo-controlados mostram que existe um risco elevado de eventos graves com o aumento da dose da aspirina(18). H controvrsias na literatura quanto associao do H. pylori e os AINHs, na patognese da lcera gstrica. Em metanlises recentes e reviso sistemtica da literatura (num total de 21 estudos avaliados), observouse que o risco de lcera pptica sem complicaes, em usurios de AINHs, foi signicativamente maior entre os pacientes positivos para o H. pylori, comparados com os pacientes sem a bactria. A doena ulcerosa pptica foi tambm mais comum em pacientes com H. pylori, comparados com queles sem H. pylori, independente do uso de AINHs. A erradicao dessa bactria deve ser reservada aos pacientes com histria de doena pptica(18-19). Os sintomas ppticos bem como a preveno de lceras gstricas so manejados com medidas gerais e a utilizao de medicamentos. Cuidados simples como a administrao junto s refeies podem minimizar os sintomas. J os bloqueadores H2 se mostraram ecazes na preveno da lcera duodenal. Pode-se, ainda, considerar o uso proltico de antiulcerosos, sobretudo em pacientes de alto risco, como idosos, pacientes com histria recente de ulcerao pptica, os que recebem outras drogas ulcerognicas e os que desenvolveram anemia quando previamente tratados com antiinamatrios(20). Um estudo recente mostrou que o omeprazol foi superior ranitidina em cicatrizar, prevenir lceras e eroeinstein. 2008; 6 (Supl 1):S166-S74

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ses GI, bem como controlar sintomas disppticos nos pacientes que faziam uso dirio de antiinamatrios(21). Torna-se necessrio suspender, ou no iniciar, o uso desses medicamentos quando os benefcios podem ser suplantados por efeitos GI indesejveis, cuja morbidade comprometa a qualidade de vida(22-23). Estudos randomizados controlados tm comprovado a diminuio na incidncia de lceras e de suas complicaes com uso de inibidores seletivos da COX2(24-27). Em idosos, a preveno secundria de sangramento por lceras induzidas por AINHs de valor inestimvel. O uso desses seletivos da COX-2 mostrou resultados equiparveis ao uso de AINHs tradicionais, associados aos inibidores de bomba de prtons, embora o nmero de casos desse estudo tenha sido pequeno(17,28-31). O Colgio Americano de Gastroenterologia recomenda a prolaxia medicamentosa nos pacientes com os seguintes fatores de risco: idade > 60 anos, histria prvia de evento gastrintestinal (lcera, hemorragia), uso de altas doses de AINHs, uso de glicocorticides e uso associado de anticoagulantes(32).

Cardiovascular Os inibidores seletivos da COX-2, conhecidos como coxibes, vieram ao mercado com o objetivo de aliviar os sinais-sintomas inamatrios e diminuir com maior segurana o risco de eventos gastrintestinais indesejveis. No entanto, alguns estudos clnicos evidenciaram ocorrncia elevada de eventos cardiovasculares e tromboemblicos, em usurios crnicos destes novos medicamentos(33). Desde o lanamento dos coxibes (celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe, parecoxibe, etoricoxibe e lumiracoxibe), levantou-se intensa polmica sobre se tais eventos estariam relacionados classe do frmaco e/ou relao dose-efeito, assim como, tambm, se a aspirina poderia interferir nesses eventos, em pequenas doses, ao atuar nos fenmenos tromboemblicos. Outra questo levantada foi a preocupao de que os AINHs tradicionais poderiam apresentar riscos semelhantes aos coxibes(33). No aparelho cardiovascular, observam-se altas concentraes de COX-1 em plaquetas e clulas endoteliais vasculares. Essa enzima responsvel pela produo de TXA2, resultando em potencial efeito pr-trombtico, promovendo o aumento na agregao e adeso plaquetria, estando ainda associada vasoconstrico e ao remodelamento vascular(34). A COX-2 resulta na formao de PGI2, promovendo efeito antitrombtico, vasodilatao e reduo da agregao e adeso de plaquetas. Mais recentemente, identicou-se a COX-2 em amostras obtidas de placas ateromatosas coronarianas
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e carotdeas, reforando a participao dessa enzima no processo inamatrio aterosclertico. Dessa maneira, esses sistemas enzimticos mantm um equilbrio entre os processos hemorrgicos e a trombose(33). Os inibidores da COX-2, reduzindo a produo de PG vascular, poderiam afetar o equilbrio entre TXA2 e PGI2, levando a um aumento de eventos trombticos e cardiovasculares. Essas alteraes da siologia da cascata do AA, teoricamente, explicam um aumento na ocorrncia de eventos cardiovasculares associados ao uso de coxibes(33). Grandes estudos clnicos prospectivos e observacionais apontam diferenas entre os coxibes e o risco cardiovascular. Tais diferenas no esto apenas associadas a eventos trombticos, mas tambm reteno de sdio e gua, elevao da presso arterial e ao desenvolvimento de insucincia cardaca, devido a alteraes na formao de PGs, alterando as trocas de sdio e gua no nvel tubular renal(33). No ano 2000, o estudo VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), desenvolvido pela Merck Sharp & Dohme, ao comparar rofecoxibe com naproxeno em pacientes com artrite reumatide (AR), observou um nmero maior de eventos adversos graves cardacos e trombticos no grupo rofecoxibe. A incidncia de infarto agudo do miocrdio foi menor no grupo do naproxeno 0,1% versus 0,4% para o rofecoxibe. O risco relativo cardiovascular foi de 1,1% naqueles que receberam o rofecoxibe versus 0,5% no naproxeno. Os eventos cardiovasculares incluram: infarto do miocrdio fatal/no-fatal, angina instvel, morte sbita de origem cardaca, evento cerebrovasculares e eventos vasculares perifricos(24). Por sua vez, o estudo CLASS (do ingls Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study), coordenado pela Pzer e publicado no mesmo ano, comparou celecoxibe, com ibuprofeno e tambm com diclofenaco, em pacientes com AR e osteoartrite (OA), observando-se tambm um aumento no nmero de eventos cardiovasculares, com risco relativo em 1,3% dos pacientes em uso do celecoxibe versus 1,2% com os demais AINHs(35). Em 2004, foram desenvolvidos dois estudos com o mesmo desenho, o TARGET (do ingls Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial), de responsabilidade da Novartis, em que no primeiro compararam lumiracoxibe com naproxeno e com ibuprofeno no tratamento da OA. O segundo ensaio avaliou o papel do lumiracoxibe num desfecho composto (morte cardiovascular, infarto agudo do miocrdio silencioso e no-fatal e acidente vascular cerebral). A incidncia do infarto agudo do miocrdio foi de 0,32% com lumiracoxibe versus 0,1% com naproxeno e 0,11% com lumiracoxibe versus 0,16% com ibuprofeno, durante um ano de seguimento(34,36). Outros estudos analisaram esses efei-

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tos e so encontrados quando da reviso sistemtica da literatura(24, 27,33-35,37-38). Por sua vez, o parecoxibe s mostra eccia in vivo, quando se converte em valdecoxibe. Este foi aprovado com base em estudos realizados em pacientes com pequeno risco cardiovascular. Em outubro de 2004, a Pzer informou sobre sua potencial associao com reaes cutneas e aumento de eventos cardiovasculares(39). Mamdani et al.(40), em nova avaliao, compararam os efeitos do celecoxibe, rofecoxibe e AINHs no-seletivos, em relao a controles (no usurios de AINHs), analisando a incidncia de hospitalizao por ICC. Observaram que pacientes, em uso de rofecoxibe e AINHs no-seletivos, tiveram risco aumentado de admisso por ICC, enquanto celecoxibe no apresentava tal risco(40). No primeiro fascculo do British Medical Journal, em 2005, Gottlieb(41) menciona o signicativo aumento de risco de morte cardiovascular, infarto agudo do miocrdio e doena cerebrovascular com celecoxibe, em estudo previsto para cinco anos de durao (2.026 pacientes), com objetivo de determinar sua eccia na preveno de cncer de clon (Adenoma Prevention with Celecoxib APC). Em doses de 400 a 800 mg/dia, celecoxibe aumentou aquele risco em 2,5 e 3,4 vezes respectivamente, em comparao a placebo (0,9%)(41). Em dezembro de 2004, o estudo foi prematuramente suspenso pelo National Care Institute(42). O laboratrio Pzer publicou, ento, que os resultados de um ensaio patrocinado pela companhia em pacientes com cncer estudo Prevention of Sporadical Adenomatous Polyps (PreSAP) no evidenciou maior risco de eventos cardiovasculares com celecoxibe em relao ao placebo. Um terceiro estudo, Alzheimer Disease Anti-inammatory Prevention Trial (ADAPT), realizado em cerca de 2.400 pacientes, com alto risco de doena de Alzheimer, foi prematuramente suspenso em dezembro de 2004, at que se revissem os potenciais riscos cardiovasculares(43). A segurana cardiovascular do etoricoxibe foi recentemente estudada pela Merck Sharp & Dohme, no programa Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL), que analisou trs estudos separados, comparando o etoricoxibe com diclofenaco. O risco de eventos trombticos cardiovasculares no grupo etoricoxibe foi similar ao do diclofenaco. A interpretao desses resultados problemtica, j que se acredita que o diclofenaco est associado com um aumento do risco cardiovascular(44). Acredita-se que diferenas na estrutura qumica dos coxibes sejam fatores determinantes do perl farmacolgico de cada um deles. Entretanto, as relaes entre doses e efeitos adversos tm mostrado linearidade comum a todos os coxibes. Questiona-se, tambm, o papel dos coxibes na terapia antiinamatria e analgsica, j

que a eccia similar a dos AINHs no-seletivos, a custo consideravelmente mais alto e menor segurana cardiovascular. Parece prudente adotar uma atitude de cautela em relao aos representantes desse novo grupo de frmacos, que permanecem no mercado, evitando seu uso como medicamentos de primeira linha. A prescrio de coxibes deve ser reservada a pacientes com alto risco gastrintestinal, sendo contra-indicado na doena coronariana e cerebrovascular estabelecida. O Quadro 3 seleciona os principais AINHs comercializados no Brasil e suas doses usuais.
Quadro 3. Principais AINHs comercializados no Brasil e suas doses usuais AINHs cidos carboxlicos cido acetilsaliclico (aspirina) Saicilatos de dissoluo entrica cidos proprinicos Ibuprofeno Naproxeno Cetoprofeno Derivados do cido actico Indometacina Diclofenaco Aceclofenaco Etodolaco cidos enlicos Piroxicam Meloxicam Tenoxicam Inibidores seletivos de COX-2 Celecoxibe Lumiracoxibe Rofecoxibe Sulfonanilida Nimessulida Doses 2,4 - 6,0 g/24 horas (em 4 - 6 doses) 2,4 - 6,0 g/24 horas (em 4 - 6 doses) 200 - 400 mg - 3.200 mg/24 horas (em 3 - 4 doses) 250, 375 ou 500 mg (duas vezes ao dia) 50, 100 mg (duas a trs vezes ao dia) 25, 50 mg (duas a quatro vezes ao dia) 50, 75 mg (duas doses ao dia) 100 mg (duas vezes ao dia) 200, 300 mg (duas a quatro vezes ao dia) 10, 20 mg (uma dose ao dia) 7,5 , 15 mg (uma dose ao dia) 10, 20 mg (uma dose ao dia) 100, 200 mg/24 horas 100, 200, 400 mg/24 horas 60, 90, 120 mg/24 horas 100 mg (duas vezes ao dia)

Fonte: (modicado de: UpToDate, 2007. Available from: www.uptodate.com)

Renal Os AINHs podem induzir insucincia renal aguda (IRA) de duas diferentes maneiras: hemodinamicamente mediada ou por nefrite intersticial (freqentemente acompanhada de sndrome nefrtica). Esses efeitos esto diretamente relacionados reduo da sntese de PGs induzida pelos AINHs(45). Embora as PGs renais sejam primariamente vasodilatadoras, elas no apresentam papel principal na regulao da hemodinmica renal, j que a sntese basal relativamente baixa. Entretanto, a liberao dessas substncias (particularmente a PGI2 e a PGE2) est aumentada em doenas glomerulares subjacentes, insucincia renal, hipercalcemia e por substncias vasoconstrictoras (angiotensina II e norepinefrina). A secreo desses ltimos hormnios aumentada em estados de

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depleo de volume (como insucincia cardaca congestiva, cirrose e perda de gua e sal pelo trato gastrintestinal ou renal). Nesses contextos, as PGs vasodilatadoras agem preservando o uxo renal sanguneo e a ltrao glomerular por diminuio da resistncia prglomerular. Isso particularmente importante quando existe depleo de volume efetivo, situao em que as PGs antagonizam o efeito vasoconstrictor da angiotensina II e da norepinefrina. Na doena glomerular, entretanto, o aumento na produo de PGs parece manter a taxa de ltrao glomerular na presena de importante reduo na permeabilidade do capilar glomerular(46). Inibio da sntese de PGs por AINHs, nesses pacientes, pode levar a uma isquemia renal reversvel, um declnio da presso hidrosttica glomerular e IRA. O aumento da creatinina plasmtica visto durante o terceiro ao stimo dia da terapia, tempo necessrio para alcanar nveis estveis da droga e mxima inibio da sntese de PGs(45). Os inibidores seletivos da COX-2 tambm podem precipitar IRA em alguns pacientes. A freqncia relativa dessa ocorrncia, comparada com os AINHs noseletivos, ainda desconhecida(47). H evidncias de que alguns AINHs no-seletivos tenham um menor potencial nefrotxico que os outros AINHs. Baixas doses de aspirina (40 mg/dia) e de ibuprofeno parecem ser seguros, pois inibem menos a sntese de PGs renal(45). A segunda forma de IRA induzida por AINHs tem dois componentes, sendo que um ou ambos componentes podem estar presentes no mesmo paciente: uma nefrite intersticial aguda (NIA) (com um inltrado intersticial composto primariamente por linfcitos T) e a sndrome nefrtica (SN), devida liberao de linfocinas txicas por clulas T ativadas; e uma nefropatia membranosa que pode ser encontrada em muitos pacientes que foram tratados com AINHs(45). Essas desordens ocorrem mais comumente com o fenoprofeno, mas provavelmente, podem ser induzidas por qualquer AINH no-seletivo e inibidores da COX-2. Ainda no se conhece o mecanismo pelo qual os AINHS induzem NIA ou SN. possvel que a inibio da COX por AINHs resulte na converso preferencial do AA em leucotrienos, que poderia ento ativar clulas T helper(48). Pacientes acometidos podem apresentar hematria, piria, proteinria e um aumento agudo na creatinina plasmtica. Um quadro tpico de reao alrgica (febre, rash, eosinolia e eosinolria) est tipicamente ausente, mas um ou mais desses achados podem estar presentes. Recuperao espontnea geralmente ocorre durante semanas a poucos meses aps o trmino do tratamento.

No existe evidncia que a terapia com corticides ou, mesmo pulsoterapia, seja benca nesse contexto. Entretanto, um curso de prednisona pode ser considerado em pacientes com insucincia renal que persiste por mais de uma a duas semanas aps a retirada do AINH. Esses pacientes devem evitar subseqentes administraes de AINHs(49). Tem sido proposto que o uso dirio de AINH, por um perodo prolongado, pode estar associado com risco aumentado de doena renal crnica, provavelmente devido necrose papilar, um mecanismo semelhante quele visto com outros analgsicos(45).

Heptico Elevaes de transaminases so comumente associadas ao uso desses medicamentos, entretanto, insucincia heptica muito rara. Pacientes com AR, quando comparados com pacientes com OA, ambos em uso de AINHs, tm um risco dez vezes maior de injria heptica aguda. A exposio concomitante com outras medicaes hepatotxicas provavelmente aumenta o risco de dano heptico em pacientes com AR(50). A hepatite tem sido relacionada ao uso do diclofenaco, incluindo tambm auto-anticorpos antinucleares (FAN positivo) e evidncia histolgica de hepatite crnica ativa(51). Recomendam-se a dosagem das enzimas e testes de funo hepticas oito semanas aps o incio da terapia crnica com AINH. A monitorizao sintomtica no suciente, j que sintomas hepticos so raros. Mas os AINHs devem ser suspensos nas seguintes situaes: aumento das aminotransferases maior que trs vezes o valor de normalidade, queda srica da albumina (sugestivo de defeito de sntese induzido pela droga) ou se o tempo de protrombina car prolongado. Pulmonar Os AINHs raramente induzem problemas pulmonares, embora a atual incidncia de eventos adversos seja desconhecida. As principais reaes pulmonares que podem ocorrer incluem: broncoespasmo (particularmente em indivduos sensveis a aspirina, acompanhados de plipos nasais) e inltrados pulmonares com eosinolia(52). Os inltrados pulmonares tm uma tpica apresentao de febre, tosse, dispnia e eosinolia perifrica absoluta. Na avaliao anatomopatolgica so encontrados granulomas mal denidos com inltrao eosinoflica. Para reverso do processo, glicocorticides so necessrios, assim como a interrupo do frmaco(52).

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Hematolgicos A neutropenia uma complicao infreqente com o uso de AINHs, ocorrendo em menos de 1% dos pacientes. Eles devem ser evitados em pacientes com defeitos plaquetrios prvios (secundrios a uremia ou doena de von Willebrand) e naqueles com trombocitopenia (contagem < 50.000/mm3). AINHs no acetilados ou inibidores seletivos da COX-2 so uma alternativa mais segura para esses pacientes. Esses medicamentos devem ser suspensos no perodo pr-operatrio, por um tempo equivalente a quatro a cinco vezes o tempo de sua meiavida(53). Sistema nervoso central Os efeitos dos AINHs no sistema nervoso central (SNC) incluem meningite assptica, psicose e disfuno cognitiva. Esses dois ltimos so mais comuns em pacientes idosos, particularmente com o uso da indometacina. Meningite assptica parece ser mais prevalente em paciente com lpus eritematoso sistmico em tratamento com AINHs (descritos com o uso de ibuprofeno e naproxeno). Olhos Manifestaes oculares por uso de AINHs no tm relevncia clnica. Podem ocorrer deposio de cristais do frmaco na crnea e, raramente, desenvolvimento de edema de crnea. Esse ltimo reversvel, embora possa afetar a viso(54). Pele Vrias reaes de pele podem ocorrer com o uso de AINHs. Reao grave como a sndrome de StevenJohnson e vasculites leucocitoclsticas so raras. Rash mobiliforme e urticria tambm so encontradas com o uso dessa classe de medicamentos(55). REFERNCIAS
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