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 Autores
Roberto Aguilar Machado Santos Silva
Suzana Portuguez Viñas

Porto Alegre, RS
2020
 Autores

Roberto Aguilar Machado Santos Silva

Etologista, Médico Veterinário, escritor
poeta, historiador
Doutor em Medicina Veterinária
robertoaguilarmss@gmail.com

Suzana Portuguez Viñas

Pedagoga, psicopedagoga, escritora,
editora, agente literária
suzana_vinas@yahoo.com.br

2
 Apresentação
ste livro apresenta uma revisão com evidências dos

E
inúmeros pontos de comunicação entre o sistema
nervoso e o sistema imunológico, e concentra-se na
conseqüente implicação de que um sistema imunológico
com funcionamento normal é crítico para apoiar a função
cognitiva
O sistema nervoso e o sistema imunológico são dois principais
reguladores da homeostase no corpo. A comunicação entre eles
garante o funcionamento normal do organismo. Células e
moléculas imunes são necessárias para esculpir os circuitos e
determinar a atividade do sistema nervoso. No parênquima do
sistema nervoso central (SNC), os micróglia monitoram
constantemente as sinapses e participam de suas podas durante
o desenvolvimento e possivelmente também ao longo da vida.
O sistema nervoso pode, portanto, ser visto como o principal
regulador da homeostase. Nesse papel, no entanto, ele não age
sozinho.
Roberto Aguilar Machado Santos Silva
Suzana Portuguez Viñas

3
 Sumário

Introdução.....................................................................................6
Capítulo 1 – Delirium: conceitos.................................................7
Capítulo 2 - O Delirium em idosos............................................18
Capítulo 3 - Filosofia da imunologia.........................................34
Capítulo 4 – O paradigma cognitivo.........................................57
Capítulo 5 - O auto-modelo (Self Model) e a concepção
de identidade biológica em imunologia...............66
Epílogo.........................................................................................91
Bibliografia consultada..............................................................93

4
 Dedicatória
ara nossas queridas amigas psicólogas e educadoras, pela

P inspiração e dedicação em tornar o mundo melhor.

5
 Introdução

O
modelo do eu / não-eu e seu vocabulário são
inadequados e enganosos. A hipótese da continuidade
oferece uma teoria mais abrangente e menos
metafisicamente carregada para dar uma explicação adequada
dos fenômenos imunológicos. É hora de aplicar à imunologia o
princípio da deflação metafísica, isto é, operar uma transição da
identidade-substância (auto-hipótese) para a identidade-
continuidade (hipótese de continuidade). A concepção
monadológica de identidade subjacente implicitamente ao modelo
do eu / não-eu baseia-se na autodefinição e no fechamento. Essa
concepção monadológica (ultra-internalista) pode ser encontrada,
além da imunologia, em outras partes da biologia, particularmente
na genética, com a idéia de que o indivíduo pode ser definido
como o desdobramento da informação genética contida no ADN
do núcleo de suas células e desenvolvimento.
Por outro lado, a hipótese da continuidade nos permite entender a
identidade como uma identidade aberta e integradora, construída
pelas inter-relações de um organismo e seu ambiente.

6
 Capítulo 1
Delirium:
conceitos
delirium, também conhecido como estado confuso

O
agudo, é um declínio causado organicamente a partir de
um funcionamento mental de linha de base anterior que
se desenvolve durante um curto período de tempo,
geralmente de horas a dias. O delirium é uma síndrome
que engloba distúrbios na atenção, consciência e
cognição. Também pode envolver outros déficits neurológicos,
como distúrbios psicomotores (por exemplo, hiperativo, hipoativo
ou misto), ciclo prejudicado do despertar, distúrbios emocionais e
distúrbios perceptivos (por exemplo, alucinações e delírios),
embora esses recursos não sejam necessários para o
diagnóstico.
O delirium é causado por um processo orgânico agudo, que é um
problema estrutural, funcional ou químico fisicamente identificável
no cérebro que pode surgir de um processo de doença fora do
cérebro que, no entanto, afeta o cérebro. Pode resultar de um
processo de doença subjacente (por exemplo, infecção, hipóxia),
efeito colateral de um medicamento, abstinência de drogas,
consumo excessivo de álcool ou de vários fatores que afetam a
saúde geral (por exemplo, desnutrição, dor etc.) . Por outro lado,
flutuações no estado / função mental devido a alterações
principalmente em processos ou doenças psiquiátricas (por
exemplo, esquizofrenia, transtorno bipolar), por definição, não
atendem aos critérios de 'delirium'.
O delirium pode ser difícil de diagnosticar sem o estabelecimento
adequado da função mental usual de uma pessoa. Sem avaliação
e histórico cuidadosos, o delirium pode ser facilmente confundido
com vários distúrbios psiquiátricos ou síndromes cerebrais
orgânicas crônicas devido a muitos sinais e sintomas sobrepostos
em comum com demência, depressão, psicose, etc. O delirium
pode se manifestar a partir de uma linha de base da doença

7
mental existente , deficiência intelectual de base ou demência,
sem se dever a nenhum desses problemas.

O tratamento do delirium requer o tratamento da causa subjacente

e as intervenções multifacetadas são consideradas mais eficazes.
Em alguns casos, tratamentos temporários ou sintomáticos são
usados para confortar a pessoa ou facilitar outros cuidados (por
exemplo, impedir que as pessoas puxem um tubo de respiração).
Os antipsicóticos não são suportados para o tratamento ou
prevenção de delirium entre aqueles que estão no hospital.
Quando o delirium é causado por abstinência hipnótica de álcool
ou sedativo, os benzodiazepínicos geralmente são usados. O
delirium afeta 14 a 24% de todos os indivíduos hospitalizados. A
prevalência geral para a população em geral é de 1 a 2%, mas
aumenta com a idade, atingindo 14% dos adultos acima de 85
anos. na UTI, até 60% daqueles em lares de idosos ou unidades
de cuidados pós-agudos. Entre aqueles que necessitam de
cuidados intensivos, o delirium é um risco de morte no próximo
ano.
No uso comum, o delirium é frequentemente usado para se referir
à sonolência, desorientação e alucinação. Na terminologia

8
médica, no entanto, distúrbios agudos na consciência / atenção e
vários sintomas cognitivos diferentes são as principais
características do delirium. Existem várias definições médicas de
delirium (incluindo as do DSM e da CID-10), mas os principais
recursos permanecem os mesmos. Em 2013, a American
Psychiatric Association lançou a quinta edição do DSM (DSM-5)
com os seguintes critérios de diagnóstico:
A. Distúrbio na atenção e conscientização. Esse é um sintoma
necessário e envolve uma distração fácil, incapacidade de manter
o foco atencional e níveis variados de alerta.
B. O início é agudo (de horas para dias), representando uma
mudança na orientação inicial com flutuações ao longo do dia.
C. Pelo menos um distúrbio cognitivo adicional (na memória,
orientação, linguagem, habilidade visuoespacial ou percepção).
D. Os distúrbios (critérios A e C) não são melhor explicados por
outro distúrbio neurocognitivo .
E. Há evidências de que os distúrbios acima são uma
"consequência fisiológica direta" de outra condição médica,
intoxicação ou abstinência de substâncias, toxinas ou várias
combinações de causas.

Sinais e sintomas
O delírio existe como um estágio da consciência em algum lugar
do espectro entre o despertar / alerta normal e o coma. Embora
exija um distúrbio agudo na consciência / atenção e cognição, o
delirium é uma síndrome que engloba uma série de sintomas
neuropsiquiátricos.
As características clínicas incluem: pouca atenção / vigilância
(100%), comprometimento da memória (64 a 100%), turvação da
consciência (45 a 100%), desorientação (43 a 100%), início agudo
(93%), distúrbio de pensamento / pensamento desorganizado (59-
95%), comprometimento cognitivo difuso (77%), distúrbio de
linguagem (41-93%), distúrbio do sono (25-96%), instabilidade do
humor (43-63%), alterações psicomotoras ( por exemplo,
hiperativo, hipoativo, misto) (38 a 55%), delírios (18 a 68%) e
alterações / alucinações perceptivas (17 a 55%). Esses vários
recursos do delirium são descritos a seguir:

9
Desatenção:
Como sintoma necessário para diagnosticar delirium, isso é
caracterizado por distração e incapacidade de mudar e / ou
manter a atenção.

Comprometimento da memória:
O comprometimento da memória está relacionado à falta de
atenção, especialmente à formação reduzida de nova memória de
longo prazo, onde graus mais altos de atenção são mais
necessários do que na memória de curto prazo. Como as
memórias mais antigas são mantidas sem necessidade de
concentração, as memórias de longo prazo previamente formadas
(isto é, aquelas formadas antes do início do delirium) são
geralmente preservadas em todos os casos, exceto nos mais
graves, de delirium.

Desorientação:
Como outro sintoma de confusão, e geralmente mais grave, isso
descreve a perda de consciência do ambiente, ambiente e
contexto em que a pessoa existe. Pode-se desorientar o tempo, o
lugar ou o eu.

Pensamento desorganizado:
O pensamento desorganizado geralmente é percebido com a fala
que faz sentido limitado com irrelevâncias aparentes e pode
envolver pobreza de expressão, associações frouxas,
perseverança, tangencialidade e outros sinais de um distúrbio
formal do pensamento.

Distúrbios de linguagem:
Afasia anômica, parafasia, dificuldade de compreensão, agrafia e
dificuldade de encontrar palavras, todos envolvem
comprometimento do processamento de informações linguísticas.

Alterações do sono:
Os distúrbios do sono no delirium refletem a regulação do ritmo
circadiano perturbado, geralmente envolvendo sono fragmentado
ou até a reversão do ciclo de vigília (ou seja, ativo à noite,

10
dormindo durante o dia) e geralmente precedendo o início de um
episódio de delirium.

Sintomas psicóticos:
Os sintomas da psicose incluem suspeita, ideação
supervalorizada e delírios francos. Os delírios são tipicamente mal
formados e menos estereotipados do que na esquizofrenia ou na
doença de Alzheimer. Eles geralmente se relacionam a temas
perseguidores de perigo ou ameaça iminente no ambiente
imediato (por exemplo, serem envenenados por enfermeiros).

Sensibilidade ao humor:
Distorções nos estados emocionais
Distorções nos estados emocionais percebidos ou comunicados,
bem como estados emocionais flutuantes, podem se manifestar
em uma pessoa delirante (por exemplo, mudanças rápidas entre
terror, tristeza e piada).

Alterações da atividade motora:

O delirium tem sido comumente classificado em subtipos
psicomotores de hipoativo, hiperativo e misto, embora estudos
sejam inconsistentes quanto à prevalência desses subtipos.
Casos hipoativos são propensos a não detecção ou diagnóstico
incorreto como depressão. Uma série de estudos sugere que os
subtipos motores diferem em relação à fisiopatologia subjacente,
às necessidades de tratamento e ao prognóstico da função e da
mortalidade, embora definições inconsistentes de subtipos e pior
detecção de subtipos hipoativos impactem na interpretação
desses achados. Liptzin e Levkoff descreveram esses subtipos
pela primeira vez em 1992 da seguinte maneira:

. Os sintomas hiperativos incluem hipervigilância, inquietação, fala

rápida ou alta, irritabilidade, combatividade, impaciência,
palavrões, canto, riso, falta de cooperação, euforia, raiva, errante,
fácil de surpreender, respostas motoras rápidas, distração,
tangencialidade, pesadelos e pensamentos persistentes. (a sub-
digitação hiperativa é definida com pelo menos três das opções
acima).

11
. Os sintomas hipoativos incluem desconhecimento, alerta
diminuído, fala esparsa ou lenta, letargia, movimentos lentos,
olhar fixo e apatia (a sub-tipagem hipoativa é definida com pelo
menos quatro dos itens acima).

Causas
O delírio surge através da interação de vários fatores
predisponentes e precipitantes.
Indivíduos com múltiplos e / ou fatores predisponentes
significativos correm alto risco de sofrer um episódio de delirium
com um fator precipitante único e / ou leve. Por outro lado, o
delirium só pode resultar em indivíduos saudáveis se sofrerem
fatores precipitantes graves ou múltiplos. É importante observar
que os fatores que afetam os de um indivíduo podem mudar com
o tempo, portanto, o risco de delirium de um indivíduo é dinâmico.

Fatores predisponentes
Os fatores predisponentes mais importantes são:
. Idade avançada (> 65 anos)
. Sexo masculino
. Comprometimento cognitivo / demência
. Comorbidade física (insuficiência biventricular, câncer, doença
cerebrovascular)
. Comorbidade psiquiátrica (por exemplo, depressão)
. Insuficiência sensorial (visão, audição)
. Dependência funcional (por exemplo, requerendo assistência
para autocuidado ou mobilidade)
. Desidratação / desnutrição
. Drogas e dependência de drogas
. Dependência de álcool

Fatores precipitantes
Quaisquer fatores agudos que afetem as vias neurotransmissoras,
neuroendócrinas ou neuroinflamatórias podem precipitar um
episódio de delirium em um cérebro vulnerável. Ambientes
12
clínicos também podem precipitar delirium. Alguns dos fatores
precipitantes mais comuns estão listados abaixo:
. Privação prolongada de sono
. Estresse ambiental, físico / psicológico
. Dor inadequadamente controlada
. Admissão em unidade de terapia intensiva
. Imobilização, uso de restrições físicas
. Retenção urinária, uso de cateter da bexiga,
. Estresse emocional
. Constipação grave / impactação fecal
. Medicamentos
.Sedativos (benzodiazepínicos, opióides), anticolinérgicos,
dopaminérgicos, corticosteróides, polifarmácia.
Anestésico geral
. Intoxicação ou retirada de substâncias

Estado confuso agudo causado pela abstinência

alcoólica, também conhecido como delirium tremens

13
. Doenças neurológicas primárias
. Queda grave na pressão arterial, em relação à pressão normal
do paciente (hipotensão ortostática), resultando em fluxo
sanguíneo inadequado para o cérebro (hipoperfusão cerebral).
. Acidente vascular cerebral / ataque isquêmico transitório (AIT).
. Sangramento intracraniano.
. Meningite, encefalite.
. Doença concorrente
. Infecções - especialmente infecções respiratórias (por
exemplo, pneumonia) e do trato urinário.
. Complicações iatrogênicas.
. Hipóxia, hipercapneia, anemia
.Pior estado nutricional, desidratação, desequilíbrios
eletrolíticos, hipoglicemia.
. Choque, ataques cardíacos, insuficiência cardíaca.
. Distúrbios metabólicos (por exemplo, SIADH, doença de
Addison, hipertireoidismo) Doença crônica / terminal (por
exemplo, câncer)
. Evento pós-traumático (por exemplo, queda, fratura).
Cirurgia
. Cirurgia cardíaca, ortopédica, circulação extracorpórea
prolongada, cirurgias torácicas.

Fisiopatologia
A falta de modelos animais relevantes para o delirium deixou
muitas questões-chave na fisiopatologia do delirium sem resposta.
Os primeiros modelos de delirium em roedores usaram atropina
(bloqueador dos receptores muscarínicos da acetilcolina) para
induzir alterações cognitivas e eletroencefalográficas (EEG)
semelhantes ao delirium, e outros medicamentos anticolinérgicos,
como biperideno e hioscina, produziram efeitos semelhantes.
Juntamente com os estudos clínicos usando vários medicamentos
com atividade anticolinérgica, esses modelos contribuíram para
uma "hipótese de deficiência colinérgica" do delirium.

14
Sabe-se também que a inflamação sistêmica profunda que ocorre
durante a sepse causa delirium (geralmente denominado
encefalopatia associada à sepse).
Modelos animais usados para estudar as interações entre doença
degenerativa anterior e inflamação sistêmica sobrejacente
mostraram que mesmo uma inflamação sistêmica leve causa
déficits agudos e transitórios na memória de trabalho entre
animais doentes. Demência prévia ou comprometimento cognitivo
associado à idade é o principal fator predisponente para delirium
clínico e "patologia prévia", conforme definido por esses novos
modelos animais, pode consistir em perda sináptica,
conectividade de rede anormal e macrófagos cerebrais "microglia"
estimulados por doença neurodegenerativa anterior e
envelhecimento para amplificar as respostas inflamatórias
subsequentes no sistema nervoso central (SNC).

Neuroimagem
A neuroimagem fornece uma importante via para explorar os
mecanismos responsáveis pelo delirium. Apesar do progresso no
desenvolvimento da ressonância magnética (RM), a grande
variedade de achados baseados em imagem limitou nossa
compreensão das alterações no cérebro que podem estar ligadas
ao delirium. Alguns desafios associados às pessoas com
diagnóstico de delirium incluem o recrutamento de participantes e
a consideração inadequada de fatores de confusão importantes,
como histórico de demência e / ou depressão, que são
conhecidos por estar associados a alterações sobrepostas no
cérebro também observadas na ressonância magnética.
As evidências de alterações nos marcadores estruturais e
funcionais incluem: alterações na integridade da substância
branca (lesões na substância branca), diminuição do volume
cerebral (provavelmente como resultado da atrofia do tecido),
conectividade funcional anormal das regiões do cérebro
responsáveis pelo processamento normal da função executiva,
processamento sensorial, atenção, regulação emocional, memória
e orientação, diferenças na auto-regulação dos vasos vasculares
no cérebro, redução no fluxo sanguíneo cerebral e possíveis
alterações no metabolismo cerebral (incluindo oxigenação do
tecido cerebral e hipometabolismo da glicose). No total, essas
15
mudanças nas medições baseadas na ressonância magnética
convidam a uma investigação mais aprofundada dos mecanismos
que podem estar subjacentes ao delirium, como uma via potencial
para melhorar o gerenciamento clínico das pessoas que sofrem
com essa condição.
Neurofisiologia
A eletroencefalografia (EEG) permite a captura contínua da
função cerebral global e da conectividade cerebral, e é útil na
compreensão de alterações fisiológicas em tempo real durante o
delirium. Desde a década de 1950, sabe-se que o delirium está
associado à desaceleração dos ritmos de EEG no estado de
repouso, com uma potência alfa de fundo anormalmente reduzida
e um aumento da atividade da frequência teta e delta. Com base
nessas evidências, uma revisão sistemática de 2018 propôs um
modelo conceitual que resulta em delirium quando insultos /
estressores desencadeiam uma quebra da dinâmica da rede
cerebral em indivíduos com baixa resiliência cerebral (ou seja,
pessoas que já têm problemas subjacentes de baixa
conectividade neural e / ou baixa neuroplasticidade como pessoas
com doença de Alzheimer).

Neuropatologia
Existem apenas alguns estudos em que houve uma tentativa de
correlacionar delirium com achados patológicos na autópsia. Um
estudo foi relatado em 7 pacientes que morreram durante a
internação na UTI. Cada caso foi admitido com uma série de
patologias primárias, mas todos apresentavam síndrome do
desconforto respiratório agudo e / ou choque séptico, contribuindo
para o delirium, 6 mostraram evidências de baixa perfusão
cerebral e lesão vascular difusa, e 5 mostraram envolvimento
hipocampal. Um estudo caso-controle mostrou que 9 casos de
delirium mostraram maior expressão de HLADR e CD68
(marcadores de ativação microglial), IL-6 (citocinas atividades pró-
inflamatórias e anti-inflamatórias) e GFAP (marcador de atividade
de astrócitos) do que controles pareados por idade; isso apóia
uma causa neuroinflamatória do delirium, mas as conclusões são
limitadas por questões metodológicas. Um estudo retrospectivo de
16
2017 correlacionando os dados da autópsia com os escores do
MEEM de 987 doadores de cérebros descobriu que o delirium
combinado com um processo patológico de demência acelerou o
declínio do escore do MEEM mais do que os processos
individuais.
O Mini Exame de Estado Mental (MEEM), exame de estado mental ou teste
de Folstein é um breve questionário de 30 pontos usados para rastrear
alterações cognitivas. É comumente usado em medicina para rastrear
demência. Também é usado para estimar a gravidade da perda cognitiva em
um momento específico e seguir o curso de alterações cognitivas em um
indivíduo usando o tempo; portanto, ele deve fazer um meio efetivo de
documentar a resposta do indivíduo ao tratamento. Em cerca de 10 minutos
mede as funções, incluindo aritmética, memória e orientação. Foi introduzido
por Folstein et al. em 1975. Esse teste não é um exame de estado mental. Um
formulário do MEEM padrão que é atualmente publicado pelo Psychological
Assessment Resources é baseado no conceito original de 1975 com pequenas
alterações feitas pelos autores posteriormente. Outros testes também são
usados, como o Teste Mental Abreviado de Hodkinson ou o Clínico Geral para
Avaliação da Cognição, assim como os testes mais longos para análises mais
aprofundadas dos déficits aplicados.

Diagnóstico
Usando os critérios do DSM-V para delirium como estrutura, o
reconhecimento precoce de sinais / sintomas e uma história
cuidadosa, juntamente com vários instrumentos clínicos múltiplos,
podem ajudar no diagnóstico de delirium. Um diagnóstico de
delirium não pode ser feito sem uma avaliação prévia do nível
basal da função cognitiva do paciente. Em outras palavras, uma
pessoa com deficiência mental ou demente pode parecer
delirante, mas na verdade pode estar apenas operando com sua
capacidade mental básica.

17
 Capítulo 2
O Delirium em Idosos
delirium pode ter resultados devastadores que

O
sobrecarregam os pacientes, familiares e o sistema de
saúde. O delirium tem sido associado ao aumento dos
custos com saúde, déficits cognitivos a longo prazo e
aumento da mortalidade. No entanto, geralmente há um
atraso no reconhecimento dos sintomas de delirium.
Este capítulo descreverá os resultados que foram associados ao
delirium, discutirá estratégias para prevenir e detectar delirium e
descreverá os benefícios e riscos das opções de tratamento. O
delirium tem sido descrito por muitos termos na literatura,
incluindo estado confuso agudo, encefalopatia séptica,
insuficiência cerebral aguda e psicose em unidade de terapia
intensiva (UTI). O Manual Diagnóstico e Estatístico de
Transtornos Mentais V (DSM-V) define delírio como um distúrbio
da consciência e cognição que se desenvolve rapidamente (horas
a dias) e flutua com o tempo. Além de cognição flutuante, é
caracterizada pela desatenção e pelo pensamento desorganizado
ou por um nível alterado de consciência. O delirium difere da
demência porque o delirium tem um início repentino, flutua e é
caracterizado por desatenção e pensamentos e palavras
desorganizados. A demência tem um início insidioso, não flutua e
normalmente não é caracterizada por desatenção ou distúrbios da
fala. O delirium é geralmente (mas nem sempre) reversível,
enquanto a demência não. O delirium é categorizado ainda mais
com base nos sintomas psicomotores. Delirium hiperativo refere-
se ao paciente inquieto ou agitado. Por outro lado, um paciente
com delirium hipoativo será letárgico e apático. O paciente com
delirium misto terá períodos de hiperatividade e hipoatividade. A
idade avançada é um preditor independente significativo de
delirium hipoativo. O delirium hipoativo é frequentemente
esquecido e está associado a um prognóstico pior do que o
delirium hiperativo.

Prevalência
18
O delirium é comum, ocorrendo em até 56% dos pacientes
hospitalizados. O delirium ocorre em 20% a 79% dos pacientes
idosos hospitalizados. Também é comum em pacientes em UTI,
ocorrendo em 20% a 50% dos pacientes em UTI sem ventilação
mecânica e em 60% a 80% dos pacientes em UTI sob ventilação
mecânica. Delirium pós-operatório e delirium em fim de vida
também são comuns.

Resultados
Os pacientes que tiveram delirium têm maior probabilidade de ter
estadias hospitalares mais longas (uma média de 5 a 10 dias
adicionais) e têm maior probabilidade de receber alta para uma
unidade de enfermagem do que para casa (16% vs. 3%).
Pacientes com delirium são mais propensos a serem reintubados
se estiverem em uma UTI. Cada dia passado em delirium na UTI
está associado a um aumento de 20% no risco de hospitalização
prolongada e de 10% no risco de morte. Resultados financeiros
negativos acompanham esses resultados clínicos negativos. Mais
de US $ 100 bilhões foram gastos nos Estados Unidos por causa
do delirium em 2005. Os casos de delirium têm custos mais altos
na UTI (mediana de US $ 22.346 vs. US $ 13.332 para casos que
não são de delirium) e custos hospitalares (mediana de US $
41.836 contra US $ 27.106 para casos de não-delirium). Estudos
também demonstraram que pacientes com delirium têm maior
probabilidade de morrer enquanto estão no hospital ou dentro de
um ano após a alta hospitalar. As taxas de mortalidade hospitalar
para pacientes com delirium variam de 22% a 76%, semelhantes
às taxas de mortalidade por infarto agudo do miocárdio ou sepse.
Pacientes com mais de 70 anos que experimentaram delirium
durante a hospitalização apresentam um aumento de 62% no
risco de morte em 1 ano. Os pacientes com delirium ventilados
mecanicamente na unidade de terapia intensiva têm uma taxa de
mortalidade em 6 meses significativamente maior do que os
pacientes ventilados mecanicamente na UTI sem delirium (34%
vs. 15%). Pacientes internados em uma unidade de cuidados pós-
agudos com delirium persistente têm uma probabilidade
significativamente maior de morrer em 1 ano do que aqueles que

19
não têm delirium persistente. Estudos de longo prazo descobriram
que uma porcentagem significativamente maior de pacientes que
experimentaram delirium acabará recebendo um diagnóstico de
demência. Embora não exista uma relação clara de causa e efeito
entre o delirium e a demência subsequente, um episódio de
delirium pode aumentar a progressão de uma demência precoce
não reconhecida.
Alguns pesquisadores questionaram se esses resultados
negativos se devem ao delirium ou se, em vez disso, o delirium é
um marcador de doenças mais graves que levam a piores
resultados. Uma metanálise avaliou a associação entre delirium e
institucionalização da mortalidade e demência em pacientes
idosos. Todos os estudos qualificados foram necessários para
ajustar adequadamente os resultados por análise estatística de
idade, sexo, doença comórbida, gravidade da doença e demência
basal. Foi encontrada uma relação significativa entre diagnóstico
de delirium e necessidade de institucionalização, diagnóstico de
demência e mortalidade, sugerindo que em pacientes idosos
existe uma relação entre delirium e aumento do risco de morte,
institucionalização e demência, independente da idade, sexo,
doença comórbida , gravidade da doença e demência basal.

Patogênese
A patologia do delirium não é totalmente compreendida; pode
resultar de doença aguda. Um distúrbio na produção, liberação ou
inativação de neurotransmissores que controlam a função
cognitiva (ácido γ-aminobutírico [GABA], glutamato, acetilcolina,
serotonina, noradrenalina, dopamina e triptofano) foi proposto ao
mesmo tempo que o delirium.

O Ácido Gama-Aminobutírico (do inglês gamma-Aminobutyric acid), ou

ácido γ-aminobutírico, ou GABA, é o principal neurotransmissor inibitório no
sistema nervoso central do mamífero maduro em desenvolvimento. Seu
principal papel é reduzir a excitabilidade neuronal em todo o sistema nervoso.
GABA é vendido como um suplemento dietético.

Um excesso de dopamina e uma depleção de acetilcolina ocorrem

em pacientes com delirium. Um estudo mostrou que a alta
atividade anticolinérgica sérica tem um valor preditivo de 100%
20
para delirium (definido como uma pontuação positiva no
Confusion Assessment Method [CAM]).

O Confusion Assessment Method (CAM) é uma ferramenta padronizada

baseada em evidências que permite que médicos não psiquiátricos treinados
identifiquem e reconheçam o delirium de maneira rápida e precisa, tanto em
contextos clínicos quanto de pesquisa. ... A ferramenta de triagem alerta os
médicos para a presença de possível delirium. A confusão aguda e o delirium
são fenómenos frequentes, sobretudo nos idosos internados em serviços de
internamento agudo não psiquiátricos. No entanto, em Portugal, são escassos
os instrumentos psicométricos validados que auxiliem na sua identificação em
contexto clínico. Objetivos: Traduzir e validar o Confusion Assessment Method
(CAM) para a população portuguesa. Método: Estudo metodológico para
aferição das propriedades psicométricas do algoritmo de diagnóstico do CAM,
usando os critérios do DSM-IV-TR® como gold standard. Recorreu-se a uma
amostragem não probabilística acidental incluindo 100 idosos internados. O
CAM foi traduzido recorrendo a tradução e retrotradução. Resultados: Ao nível
das propriedades psicométricas, no método sensível e no método específico de
pontuação observaram-se, respetivamente, uma sensibilidade de 67% (em
ambos os casos), uma especificidade de 94% e 97%, valor preditivo positivo de
25% e 40%, e valor preditivo negativo de 99% (em ambos os casos). Verificou-
se validade convergente com a Escala de Confusão NeeCham e validade
concorrente com os critérios do DSM-IV-TR®. A concordância entre
observadores foi de 100%. Conclusões: O CAM é um instrumento com boa
sensibilidade, muito boa especificidade e de fácil utilização para o rastreio de
delirium. Nos casos de confusão aguda o CAM deve ser utilizado com
prudência, devendo ser complementado pela Escala de Confusão Neecham
(Sampaio e Sequeira, 2013).

O CAM é uma ferramenta validada e amplamente usada para

reconhecer delirium. Ao dividir os valores da atividade
anticolinérgica sérica em cinco quintis, variando de atividade
anticolinérgica sérica muito baixa a muito alta, cada aumento no
quintil está associado a um risco 2,36 vezes maior de delirium.
Existem outras teorias patogênicas relacionadas ao delirium. Uma
teoria postula que uma diminuição na oxigenação do cérebro
(possivelmente causada pela diminuição das concentrações de
neurotransmissores) leva a sintomas de delirium. Uma hipótese
inflamatória sugere que o estresse variável causa um aumento de
citocinas que afetam os neurotransmissores. Perturbações na
sinalização celular também são sugeridas como uma possível
causa. Estudos de neuroimagem mostram que extensa
hipoperfusão cerebral ocorre em pacientes com delirium. Uma
teoria recente propõe que distúrbios no metabolito do triptofano
levam ao delirium. Sabe-se que pacientes com demência
21
apresentam maior risco de delirium, e um estudo recente relatou
uma maior duração de delirium em pacientes com o fenótipo da
apolipoproteína E4, sugerindo que pacientes com demência
subjacente não conseguem se recuperar do delirium tão
rapidamente quanto os outros.

Fatores de risco para delirium

Os fatores de risco para delirium incluem aqueles com os quais o
paciente chega (predispondo) e aqueles que são iatrogênicos
(precipitantes). Pacientes com muitos fatores de risco estarão
vulneráveis a um insulto precipitante de baixo nível, enquanto
aqueles sem fatores de risco só podem se delirar após um insulto
de alto nível.
Alcoolismo e tabagismo foram apontados como fatores de risco
para delirium, provavelmente devido a sintomas de abstinência.
Como os tratamentos atualmente recomendados para delirium
não reverterão esses sintomas de abstinência, eles devem ser
reconhecidos e tratados adequadamente. Embora os
medicamentos possam desempenhar um papel significativo na
etiologia do delirium, ensaios clínicos randomizados que
identificam medicamentos que aumentam o risco são raros.
Muitas dessas informações são derivadas de estudos
observacionais.

22
Medicamentos com atividade
anticolinérgica
Os anticolinérgicos aumentam diretamente a diminuição
documentada da atividade colinérgica que ocorre em pacientes
delirantes. Em um estudo de coorte prospectivo de 426 pacientes
hospitalizados com mais de 70 anos, a difenidramina (um agente
com efeitos anticolinérgicos conhecidos) foi associada a um risco
aumentado de delirium. Muitos medicamentos têm efeitos
anticolinérgicos, que são considerados aditivos. Um estudo
observacional prospectivo de 278 pacientes com mais de 65 anos
constatou que um escore baseado na carga anticolinérgica
cumulativa (calculada pela adição de uma classificação do efeito
anticolinérgico de cada medicamento) estava correlacionado com

23
a gravidade do delirium. Os primeiros pesquisadores avaliaram a
atividade anticolinérgica usando a mesma concentração de cada
medicamento, independentemente da concentração que teve
efeitos terapêuticos. Portanto, alguns medicamentos podem ter
sido testados em concentrações que nunca são alcançadas com
doses normais. Uma investigação recente analisou seis
concentrações terapêuticas para identificar a atividade
anticolinérgica por um ensaio radioimune. Este método fornece
uma referência mais prática de agentes ricos em atividade
anticolinérgica.

Benzodiazepínicos
Benzodiazepínicos e propofol afetam os receptores GABA. O
neurotransmissor GABA prejudica o sono de ondas lentas. O
comprometimento do sono por ondas lentas tem sido proposto
para contribuir para o delirium. Pacientes que recebem
benzodiazepínicos antes da admissão na UTI têm quase três
vezes mais chances de desenvolver delirium. Em um estudo que
examinou fatores de risco para delirium em pacientes sob
ventilação mecânica, o uso e a dosagem de lorazepam foram
significativamente associados ao delirium. O midazolam também
foi considerado um fator de risco independente para delirium na
UTI. Um estudo prospectivo avaliou o delirium em 118 pacientes
submetidos à cirurgia cardíaca, aleatoriamente designados para
midazolam, propofol ou dexmedetomidina. Cinqüenta por cento
dos pacientes nos grupos propofol e midazolam ficaram delirantes
versus apenas 8% no grupo dexmedetomidina.
Os benzodiazepínicos também aumentam a duração do delirium
em pacientes internados em UTI com mais de 60 anos. O uso de
benzodiazepínicos fora da UTI também está associado ao
aumento do risco de delirium. Em um estudo de delirium de
pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), o
braço do lorazepam foi interrompido precocemente devido ao
agravamento dos sintomas de delirium. Além disso, o uso de
benzodiazepina está associado ao delírio pós-cirurgia.

24
Opióides
Os opióides estão associados a um risco aumentado de delirium,
principalmente em altas doses. A meperidina é a mais
problemática, pois é metabolizada em normeperidina, que pode
se acumular em pacientes com disfunção renal e induzir delirium.
O uso de meperidina tem sido associado ao delirium em vários
estudos. A pentazocina tem mais efeitos no sistema nervoso
central do que outras drogas equianalgésicas e deve ser evitada
em pacientes com risco de delirium. A atenção à dosagem é
essencial em pacientes que não apresentam opióides e, mais
ainda, em pacientes idosos que não apresentam opióides. A
rápida escalada de qualquer opioide de ação prolongada pode
precipitar delirium. Os adesivos de fentanil devem ser usados com
cautela e somente em pacientes tolerantes a opióides. Em um
estudo para identificar fatores de risco para delirium na UTI, a
morfina foi um forte preditor. Os opióides também foram
associados ao aumento da duração do delirium em pacientes
internados em UTI com mais de 60 anos. Nem todos os estudos
demonstraram uma relação positiva entre o uso de opióides e o
delirium. Por exemplo, o uso de morfina tem sido associado a um

25
risco significativamente menor de delirium em pacientes
traumatizados na UTI.

É importante monitorar a dor em pacientes com risco de delirium,

pois o controle inadequado da dor pode precipitar o delirium. Por
outro lado, a agitação associada ao delirium hiperativo pode ser
confundida com controle inadequado da dor e levar a doses
crescentes de opioides, que por sua vez pioram o delirium.
Nesses casos, um estudo vigilante de doses mais baixas de
opióides pode melhorar não apenas o delirium, mas também as
classificações de dor.

Outras drogas para o sistema

nervoso central
Qualquer medicamento que tenha efeitos no sistema nervoso
central pode precipitar delirium em um paciente vulnerável.
Anticonvulsivantes e antieméticos estão associados a um risco
aumentado de delirium. Os regimes de medicamentos que contêm
mais de dois agentes psicoativos também estão associados a um
risco aumentado de delirium, assim como os glicocorticóides.
Recomenda-se monitoração cuidadosa do delirium no início ou
durante a titulação desses medicamentos.

26
Medicamentos comuns associados
ao delirium
Agentes com efeitos anticolinérgicos
significativos
Amitriptilina
Alcalóides da beladona
Clorpromazina
Cyproheptadine
Ciclobenzaprina
Dicyclomine
Difenidramina
Doxepin
Flavoxato
Hyoscyamine
Hidroxizina
Imipramina
Meclizina
Orphenadrine
Proclorperazina
Promethazine
Tioridazina
Trimetobenzamida

Benzodiazepínicos
Alprazolam
Clordiazepóxido
Clonazepam
Clorazepate
Diazepam
Flurazepam
Lorazepam
Oxazepam
Temazepam
27
Relaxantes Musculares
Carisoprodol
Clorzoxazona
Ciclobenzaprina
Metaxalona
Metocarbamol
Orphenadrine
Tizanidina

Opióides
Adesivo transdérmico (patches) de fentanil
Doses de hidromorfona superiores a 0,5 mg por via intravenosa a
cada 3 horas ou 2 mg por via oral a cada 4 horas em
medicamentos opiáceos
Morfina em doses superiores a 4 mg por via intravenosa a cada 3
horas ou 10 mg por via oral a cada 4 horas em ingênuo opióide (5
mg por via oral a cada 4 horas em idosos frágeis)
Oxicodona em doses maiores que 5 mg a cada 4 horas em
pacientes sem opióides (2,5 mg por via oral a cada 4 horas em
idosos frágeis)
Meperidina
Pentazocina

Outros
Corticosteróides
Metoclopramida em doses> 5 mg antes das refeições e ao deitar
em pacientes com insuficiência renal moderada a grave

Prevenção
Cerca de 40% dos casos de delirium são evitáveis. Na última
década, houve progresso no aumento da conscientização sobre

28
os possíveis resultados negativos do delirium e na documentação
de métodos confiáveis para detectá-lo e evitá-lo. A prevenção do
delirium agora se concentra em eliminar ou reverter o maior
número possível de fatores de risco. Embora as diretrizes
originárias dos Estados Unidos não tenham sido publicadas, três
conjuntos de diretrizes de consenso foram publicados em outros
países. As diretrizes de delírio australiano, as diretrizes suíças e
as diretrizes de delírio do Instituto Nacional de Saúde e
Excelência Clínica (NICE) recomendam a redução do fator de
risco por prestadores de serviços de saúde treinados.

Papel do Farmacêutico na
Prevenção
A intervenção do farmacêutico é importante na redução de muitos
fatores de risco para delirium. Os farmacêuticos têm um papel
importante no reconhecimento e prevenção da abstinência de
álcool, nicotina e drogas. Uma avaliação completa dos
medicamentos em casa é essencial para evitar a interrupção
abrupta dos pacientes com potencial de abstinência. Entrevistar o
paciente e a família e acessar os recursos eletrônicos do estado
para substâncias controladas são métodos úteis para obter
históricos precisos. Os agentes comuns que causam sintomas de
abstinência que podem ser confundidos com delirium são
benzodiazepínicos, relaxantes musculares e altas doses de
inibidores seletivos da recaptação de serotonina ou inibidores da
recaptação de serotonina / noradrenalina. A reinicialização
proativa desses medicamentos na dose anterior ou na dose
apropriada para o desmame da primeira etapa é essencial. Os
farmacêuticos também podem promover a prevenção de drogas
associadas ao delirium. Além disso, deve ser assegurada uma
dose adequada de opióides e outros agentes com efeitos no
sistema nervoso central. À medida que os hospitais desenvolvem
sistemas para rastrear o risco de desenvolvimento de delirium,
sistemas de notificação que incluem o farmacêutico ajudarão a
promover a prevenção de agentes de alto risco. Exames e
notificações eletrônicas podem facilitar esse processo. Os
farmacêuticos também estão em posição de prevenir outros
fatores de risco. A seleção e dosagem apropriada de analgésicos
29
para obter um controle aceitável da dor pode diminuir o delírio
induzido pela dor. Os farmacêuticos têm a base de conhecimento
para antecipar e recomendar intervenções para distúrbios
eletrolíticos induzidos por drogas e hipotensão. A seleção precoce
de antibióticos apropriados diminuirá o impacto de processos
infecciosos. O tratamento adequado da hiperglicemia pode
prevenir os sintomas de delirium causados pelo mau controle
glicêmico.

Intervenções de prevenção ao
delírio
Protocolos para diminuir os fatores de risco reduziram com
sucesso o delirium em ambientes de cuidados agudos. No estudo
de Yale Delirium Prevention, 852 pacientes não internados em
UTI com mais de 70 anos foram designados para os cuidados
usuais ou para uma intervenção de prevenção de delirium.
"Programa de Vida para Idosos" da Escola de Medicina de Yale mostra
sucesso na prevenção de delirium em pacientes idosos hospitalizados
Um programa desenvolvido para reduzir seis fatores de risco para delirium em
pacientes hospitalizados com 70 anos ou mais reduziu com sucesso o número
de pacientes que desenvolveram sintomas em 40% em comparação com um
grupo controle, mostrou um estudo de Yale. Publicado na edição de 4 de março
do New England Journal of Medicine, o estudo mediu a eficácia do primeiro
grande programa clínico projetado para prevenir e não tratar o delirium, que
pode ser um grande obstáculo à recuperação em pacientes hospitalizados mais
velhos. “Não é incomum que idosos ativos e independentes iniciem uma espiral
descendente, tanto mental quanto fisicamente, durante uma internação
hospitalar de rotina. Como resultado, eles podem exigir cuidados domiciliares a
longo prazo após a hospitalização, ou mesmo uma transferência para um
centro de reabilitação ou lar de idosos ”, disse Sharon Inouye, MD, professor
associado de medicina e geriatria na Escola de Medicina da Universidade de
Yale e no estudo. líder. "Queríamos ver se algumas medidas de senso comum
para reduzir fatores de risco conhecidos para delirium ajudariam a impedir que
essa espiral descendente iniciasse". O resultado foi o Programa Elder Life, que
se concentra na redução de seis fatores de risco para delirium - perda de visão,
deficiência auditiva, desidratação, privação do sono, comprometimento
cognitivo e imobilidade do repouso prolongado. O programa foi testado em um
estudo de 852 pacientes com idades entre 70 e 97 tratados no Hospital Yale-
New Haven de março de 1995 a março de 1998. Tão bem-sucedidos foram os
resultados que o programa foi adotado recentemente pela diretoria do hospital
como um programa permanente e agora atende a mais de 800 pacientes
30
idosos por ano, disse Inouye. No estudo de Yale, os pacientes mostraram
significativamente menos desorientação com a ajuda de voluntários treinados e
vários auxiliares de memória, como um quadro de avisos de cabeceira com
uma programação diária de testes e atividades, além dos nomes de médicos e
enfermeiros. Os voluntários ajudaram os pacientes a combater os efeitos da
imobilidade, levando-os a passear três vezes ao dia; reduziu a necessidade de
sedativos para o sono, fornecendo leite morno, massagens nas costas e fitas
de relaxamento à noite; e jogou jogos de palavras e conversou sobre os
eventos atuais com eles para mantê-los mentalmente ativos. Os 40 voluntários,
cada um dos quais passou 16 horas em treinamento em sala de aula e mais 16
horas observando um voluntário experiente, forneceram 20 a 30 minutos, três
vezes ao dia, de ajuda voluntária para cada paciente. Uma equipe
interdisciplinar que incluiu especialistas em vida idosos especialmente
treinados, uma enfermeira especialista, um médico geriátrico, especialistas em
reabilitação, um capelão geriátrico, um nutricionista e um farmacêutico também
trabalhou com pacientes para reduzir a desidratação, restaurar a força
muscular, evitar o uso excessivo de medicamentos e reduzir a ansiedade . Os
enfermeiros aderiram ao programa com redução de ruído em toda a unidade à
noite para melhorar o sono. Eles usaram trituradores silenciosos de pílulas e
bips vibratórios, monitoraram o ruído do corredor e ajustaram a rotina noturna
de medicamentos e a tomada de sinais vitais para reduzir a interrupção do
sono. Além de Inouye, outros membros da equipe de pesquisa foram os
médicos Sidney T. Bogardus Jr. e Leo M. Cooney Jr .; bioestatístico Theodore
R. Holford; analistas de dados Peter A. Charpentier e Linda Leo-Summers; e
gerente de projeto Denise Acampora.
Prevenção de delírio
O delirium se desenvolveu em apenas 9,9% do grupo de intervenção, em
comparação com 15% do grupo de controle que recebeu cuidados de rotina -
uma taxa 40% menor nas análises correspondentes. (Cada paciente no grupo
de intervenção foi pareado com um paciente no grupo de controle de idade
semelhante, sexo e risco de delirium, produzindo odds ratio combinada. O
desenho desse estudo é uma inovação importante, fornecendo uma alternativa
muito necessária quando a randomização estudar grupos não é possível, disse
Inouye.)
O estudo final incluiu 426 pares pareados (852 indivíduos). Nenhum dos
pacientes apresentou delirium na admissão, apesar de terem sido classificados
em risco intermediário ou alto para desenvolver delirium. O tempo médio de
internação foi de 7 dias para o grupo intervenção e de 6,5 dias para o grupo
controle. Todas as avaliações foram realizadas pela equipe de pesquisa que
não teve nenhum papel na intervenção e que estavam cegos quanto à natureza
do estudo e às tarefas de grupo dos pacientes. A triagem para delirium incluiu
testes como o Mini Exame do Estado Mental e o Método de Avaliação da
Confusão. Um membro da família foi entrevistado na admissão para
estabelecer a função cognitiva basal do paciente. Taxas significativamente
mais baixas para o grupo de intervenção também foram encontradas no total
de dias de delirium (105 dias vs. 161 dias) e no número de episódios de
delirium (62 vs. 90). "O programa de intervenção foi mais eficaz em pacientes
com risco intermediário de delirium", disse Inouye. "Uma vez que o delirium
ocorre, no entanto, o gato fica mais ou menos fora da bolsa. A intervenção não
31
tem efeito significativo na gravidade ou recorrência, mostrando que a
prevenção do delirium é muito mais eficaz que o tratamento”
Incidência em ascensão
Todos os anos, o delirium complica as internações hospitalares para mais de
2,3 milhões de idosos, envolvendo mais de 17,5 milhões de dias de internação
e representando mais de US $ 4 bilhões (1994 dólares) em despesas com o
Medicare, de acordo com um resumo estatístico do Bureau of the Census de
1996 dos EUA. No geral, os pacientes com mais de 65 anos representam 13%
da população, mas 44% de todos os cuidados hospitalares, 40% de todas as
visitas a médicos e um terço das despesas de saúde do país, informou a
Associação Americana de Pessoas Aposentadas em 1995. Prevê-se que a
incidência de delirium aumente com o envelhecimento da população nos
próximos anos, à medida que os baby boomers se aposentarem. O Programa
Elder Life reduziu significativamente o número total de fatores de risco
direcionados para delirium em pacientes hospitalizados. As melhorias foram
significativas no comprometimento cognitivo e na redução de medicamentos
sedativos para o sono, enquanto a imobilidade, a visão e a audição revelaram
tendências de melhoria, disse Inouye.
O custo total do programa foi de US $ 139.506, ou US $ 327 por paciente no
grupo de intervenção. Como houve 22 casos a menos de delirium no grupo de
intervenção, o custo por caso de delirium impedido foi de US $ 6.341, disse
Inouye. Isso se compara favoravelmente com os custos de outros programas
de prevenção, como quedas evitadas (US $ 7.727 - US $ 11.834 por caso) e
ataques cardíacos impedidos (US $ 19.800- US $ 42.900 por caso).
“Embora a maioria dos estudos tenha se concentrado no tratamento dos
sintomas do delirium após o aparecimento, o Programa Elder Life é o primeiro
grande programa clínico com o objetivo de prevenir o delirium. A natureza
prática e real das intervenções é uma das principais forças deste estudo ”,
disse Inouye. “Precisamos de mais avaliações para determinar a relação custo-
efetividade e o impacto do programa na mortalidade, reinternação,
institucionalização, assistência médica domiciliar e função cognitiva a longo
prazo. Mas os primeiros resultados são extremamente promissores.” Esta
pesquisa foi financiada pelo Instituto Nacional do Envelhecimento, pelo
Commonwealth Fund, pela Fundação de Pesquisa para Aposentadoria, pela
Community Foundation for Greater New Haven e pela Fundação de Pesquisa
Médica Patrick e Catherine Weldon Donaghue.

O grupo de intervenção teve um risco significativamente menor de

desenvolver delirium (15% vs. 9,9%). Um estudo controlado
randomizado comparou uma intervenção de prevenção por um
serviço de consulta geriátrica com os cuidados habituais; o
delirium foi significativamente reduzido em pacientes internados
para reparo de fratura de quadril de emergência (50% vs. 32%).
Uma intervenção que alterou os processos de atendimento em
pacientes hospitalizados com comprometimento cognitivo com
mais de 75 anos produziu uma diminuição significativa no delirium
(40,9% vs. 19,1%). Finalmente, um estudo prospectivo controlado
32
comparou o uso de intervenções preventivas em uma unidade
geriátrica com os cuidados usuais em unidades médicas gerais; a
incidência de delirium foi significativamente menor na unidade de
intervenção (11,7% vs. 18,5%). Apesar desses resultados bem-
sucedidos, uma pesquisa recente de 147 hospitais indicou que
apenas 21% dos 95 entrevistados avaliaram os pacientes em
busca de fatores de risco para delirium. Em contraste com esses
resultados positivos, a implementação de um programa de
delirium liderado por enfermeiros em unidades de cuidados pós-
agudos não teve êxito em diminuir a persistência do delirium.
Embora tenha ocorrido um aumento significativo na identificação
de delirium no grupo de intervenção, os enfermeiros não
notificaram sistematicamente os médicos ou enfermeiros para que
medidas de redução pudessem ser adotadas. Este estudo ilustra
que o trabalho em equipe interdisciplinar inadequado é uma
barreira para a implementação de protocolos de tratamento de
delirium.

33
 Capítulo 3
Filosofia da Imunologia
imunologia compreende uma agenda de pesquisa

A
multifacetada que se desenvolveu em torno dos desafios
clínicos da defesa do hospedeiro, transplante,
autoimunidade, imunologia de tumores e alergia. Os
processos fisiológicos mediadores desses problemas
clínicos designam o sistema imunológico, que, por sua
vez, é entendido em termos de estabelecimento e manutenção da
identidade orgânica. Embora a imunologia como ciência tenha
sido definida como a “ciência da discriminação do eu / não-eu”, do
ponto de vista filosófico, a imunologia é a ciência preocupada com
os mecanismos que definem a identidade do organismo. Essa
definição mais abrangente permite conceber processos
imunológicos em seu contexto biológico mais amplo, a saber,
além de processos defensivos e restauradores, o sistema
imunológico também pode ser entendido como envolvido no
processamento e cognição de informações; intercâmbio ativo com
o meio ambiente para permitir relações sexuais benignas; e
tolerância às relações simbióticas constitutivas de um organismo
concebido como um holobiont complexo. Assim, duas orientações
gerais disputam o domínio:
(1) a preocupação biomédica tradicional com a defesa do
hospedeiro enfatiza a insularidade do organismo e a imunidade a
serviço de sua proteção; e
(2) imunidade em seu contexto ecológico completo - interno e
externo - medeia a identidade dinâmica do organismo nas trocas
dialéticas com seu ambiente. Em ambos os casos, a cognição -
seus modelos, metáforas e organização - serve como a questão
central pertinente às considerações filosóficas da identidade
biológica, individualidade, organismo e agência.
A imunologia, desde o início, preocupou-se com a identidade
biológica - seu estabelecimento e manutenção. Três
características principais - individualidade, imunidade e
identificação - juntas definiram a identidade imune e, como uma
noção muda de significado, as outras também. A individualidade
34
sustentou a ciência desde o seu início, pois a defesa contra
patógenos era enquadrada por um paciente atacado (indivíduo)
confrontado com outros alienígenas, os invasores. Nesse cenário,
fronteiras distintas conferem individualidade e imunidade é a
resposta à violação dessas fronteiras. Assim, do ponto de vista
das doenças infecciosas, o indivíduo é "autônomo". Essa
construção satisfaz as evidências clínicas e a história evolutiva
das respostas imunes aos patógenos. Certos microorganismos
são reconhecidos como patológicos e identificados por
mecanismos imunes que iniciam respostas defensivas. Esse é o
cenário da imunidade em que a discriminação de si / não-eu
domina a teoria imune, que é baseada no entendimento da
identidade biológica, a saber, uma entidade, o eu, requer defesa.
No entanto, a imunidade se estende muito além do motivo
protetor, incluindo a mediação dos processos de troca com o meio
ambiente, onde a tolerância ativa permite a assimilação nutricional
e as relações simbióticas cooperativas. Para enfatizar a
flexibilidade das fronteiras e as mudanças dinâmicas no repertório
imune como resultado de encontros imunes ao longo da vida,
alguns pesquisadores descreveram o perfil de identidade imune
como "fluido". Enfatizar a plasticidade do organismo destaca
como a experiência de vida altera a resposta imune aos desafios
e oportunidades ambientais. Com esse entendimento
ecologicamente informado da identidade biológica, a idéia de
imunidade se amplia além da defesa de um indivíduo insular, para
incluir a mediação da economia interativa do organismo e a
dependência do meio ambiente. Isso inclui também o ambiente
interno, na medida em que o microbioma, estabelecido através da
tolerância imunológica, concentra cada vez mais a atenção na
prevalência da simbiose e na biologia caracterizada por relações
cooperativas de vários tipos e, com essa mudança, a idéia de
imunidade também é ampliada. . Com esse arcabouço teórico
expandido, o entendimento de "organismo" passa de uma
entidade autônoma para um consórcio complexo, um "holobiont"
(o eucarioto multicelular mais suas colônias de simbiontes
persistentes). E, consequentemente, o conceito de "indivíduo" foi
radicalmente alterado. Indo do foco quase exclusivo em respostas
imunes agressivas para o estudo do equilíbrio de reatividades em
um gradiente de ativação imune, alteramos as noções básicas de
imunidade. Complementando um estado defensivo, a imunidade

35
em todo o seu contexto ecológico pode agora ser considerada
como um processo contínuo de estabelecimento e manutenção da
identidade organizacional, o que requer uma coleção de
processos fisiológicos com funções protéicas.
Originalmente, o caráter defensivo da imunidade designava
anticorpo como "antitoxina" e antígeno como característica
distintiva de um patógeno ou, mais geralmente, de uma
substância perigosa. Nesse cenário protetor, a "auto-imunidade"
era uma imunidade mal direcionada aos constituintes do
hospedeiro e a "alergia" resultava de uma identificação perturbada
de uma substância inócua como imunogênica. No entanto, a
vigilância imunológica (por exemplo, contra doenças malignas) foi
apreciada como uma importante função imunológica, assim como
a eliminação de células mortas, danificadas ou mortas por
processos imunológicos semelhantes aos direcionados a
patógenos sob a rubrica de manutenção da integridade anatômica
do corpo (Metchnikoff). em 1905).

Ilya Ilyich Mechnikov (russo: Илья Ильич Мечников, também escrito como
Élie Metchnikoff; 3 de maio] 1845 - 15 de julho de 1916) foi um zoólogo russo
mais conhecido por sua pesquisa pioneira em imunologia. Em particular, ele é
creditado com a descoberta de fagócitos (macrófagos) em 1882. Essa
descoberta acabou sendo o principal mecanismo de defesa da imunidade inata.
Ele e Paul Ehrlich receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de
1908 "em reconhecimento ao seu trabalho sobre imunidade". Ele também é
creditado por algumas fontes por cunhar o termo gerontologia em 1903, pelo
36
estudo emergente sobre envelhecimento e longevidade. Ele estabeleceu o
conceito de imunidade mediada por células, enquanto Ehrlich estabeleceu o
conceito de imunidade humoral. Seus trabalhos são considerados o
fundamento da ciência da imunologia. Na imunologia, ele recebe um epíteto de
"pai da imunidade natural".

Esse cenário discriminatório assumiu nova complexidade quando

os chamados "anticorpos naturais" foram descobertos. Constatou-
se que eles marcavam componentes normais do corpo, como um
esboço do corpo concebido como um "homúnculo imunológico",
um representante das atividades domésticas auto-imunes e
sentinelas normais que monitoram o organismo e asseguram sua
integridade. Com essa concepção ampliada de imunidade, a
autoimunidade (tradicionalmente associada à resposta de rejeição
direcionada aos componentes normais) é substituída por uma
função auto-reguladora benéfica. E com esse entendimento
expandido, as atividades imunológicas são organizadas em um
gradiente funcional, onde vários tipos de reações são governados
por diferentes critérios de identificação imunológica.
Nesta visão geral, os processos de identificação do sistema
imunológico são entendidos como determinados não pelo
reconhecimento da toxicidade per se, mas pelo contexto do
encontro em que o perigo potencial é reconhecido. A classificação
de amigo ou inimigo é determinada por vários fatores que juntos
criam o cenário para a resposta imune. Portanto, em termos de
compreensão da natureza da imunidade, essa orientação
contextual desafia a concepção anterior de especificidade imune
como decorrente de algum bloqueio mecânico simples e
correspondência de chaves entre anticorpos selecionados que se
ligam a antígenos nocivos, a um caracterizado por uma resposta
coletiva de diversos elementos que juntos determinam a extensão
da resposta imune. Assim, um espectro de perfis reativos
determina o caráter da imunidade. Em suma, o desafio filosófico
de definir a identidade imune é enquadrado por diferentes
orientações, a saber, individualidade autônoma versus conjunto
coletivo. Qual versão escolhida leva a respostas
surpreendentemente diferentes para as principais perguntas da
imunologia:
1) O que é imunidade?
2) Quais são as características definidoras da individualidade,
determinadas imunologicamente?
37
3) Qual é a posição epistemológica da auto-imunidade e os usos
retóricos da agência em suas várias formas (literal, metafórica e
idiomática)?
4) Como a metáfora cognitiva enquadrou os processos
imunológicos como um sistema de processamento de
informações? e
5) Como modelar a causa biológica do sistema imunológico
estudado como um todo?
Cada uma dessas questões se refere diretamente a
considerações filosóficas sobre o caráter do organismo, as
relações das partes com o todo, os princípios de organização e
regulação biológica, a construção da metáfora cognitiva e a
capacidade dos modelos de capturar funções orgânicas
complexas. A literatura que trata dessas questões é uma legião,
mas em relação ao estudo da imunologia pouco comentário
filosófico foi feito. Aqui, um esboço é oferecido para ajudar a
orientar considerações adicionais.

Auto-imunidade
O primeiro uso médico do termo "imunidade" (originalmente uma
designação legal que confere isenção e distinção) aparece em
1775, quando Van Sweiten, um médico holandês, usou
"immunitas" para descrever os efeitos induzidos por uma tentativa
precoce de variolização. Mas o conceito não foi desenvolvido até
meados do século XIX, quando Claude Bernard (1813-1878)
estabeleceu o estágio teórico para o organismo autônomo. Em
contraste com um animal em equilíbrio humoral com um ambiente
generalizado, Bernard postulou a primazia da independência
essencial do organismo. Assim, ele forneceu à biologia um novo
conceito de animal. Embora o intercâmbio com o meio ambiente
fosse um requisito necessário para a vida, Bernard enfatizou
como os limites forneciam os limites metabólicos cruciais
necessários para a função fisiológica normal (Bernard em 1878).
Com seu conceito de meio interieur, o corpo era encarado como
uma entidade demarcada, interdependente, porém autônoma
("atomismo corporal"). Assim, ele estabeleceu o fundamento
teórico que se tornou o sine qua non para o desenvolvimento de
modelos baseados em animais para doenças infecciosas,

38
genética, neurociências e imunologia em todas as suas diversas
formas. Bernard introduziu uma abordagem revolucionária ao
estudo do organismo, e a imunologia se tornou uma de suas
ciências definidoras; de fato, a imunidade era estranha à visão
humoral mais antiga. Ao mudar radicalmente a topologia dentro /
fora para que o interior do organismo se torne o contexto
determinante da função, Bernard efetivamente isolou o organismo
do ambiente e ingressou em um movimento cultural complexo de
redefinir o corpo de maneira mais geral. Esse desenvolvimento
conceitual estava intimamente ligado às descobertas que levaram
à elucidação da etiologia bacteriana das doenças infecciosas, que
reúne disciplinas gêmeas - microbiologia, estudo dos agressores
e imunologia, exame da defesa do hospedeiro. Assim, nesse
contexto patológico, a imunologia começou como o estudo de
como um animal reage a lesões patogênicas e se defende contra
os efeitos deletérios de tal insulto microbiano. Esse é o relato
histórico típico da imunologia como ciência clínica, uma
ferramenta da medicina e, como tal, concentra-se quase
exclusivamente no papel da imunidade como mecanismo de
defesa dos infectados. O hospedeiro paradigmático é o paciente,
um "eu" infectado, que é o elemento crítico para o poder dessa
visão. De fato, a orientação clínica, que assume uma entidade
autônoma - um hospedeiro insular que requer defesa - define a
orientação conceitual da ciência e as condições clínicas
subsequentes foram adaptadas a essa estrutura teórica
dicotômica auto-outra.

Eu e não-eu (Self e nonself)

Que patógenos devem ser combatidos - neutralizados ou mortos -
definiram uma biologia da competição na guerra de sobrevivência.
E nesse cenário, três idéias implícitas organizaram a ciência
nascente: a imunidade foi constituída pela exigência de proteger
um indivíduo autônomo. Cada uma dessas características -
proteção, autonomia e individualidade - serviu, assim, como
fundamento do que se tornaria, no devido tempo, uma teoria da
imunidade totalmente desenvolvida, baseada na discriminação de
si mesmo. Observe que o “modelo do eu / não-eu” não é um
modelo no sentido usual, mas serve como uma estrutura

39
orientadora ou um pressuposto básico da ciência que começa
com essa diferenciação de identidade. Consequentemente, o “eu”
ordena fenômenos imunes e serve como abreviação para
representar silêncio imune ou não reatividade. Em outras
palavras, virtualmente todos os modelos de função imune se
baseiam na premissa básica da discriminação de si / não. A
diferenciação explícita do eu / si mesmo evoluiu durante a década
de 1940, quando a biologia do transplante se tornou um foco de
intenso interesse como resultado das tentativas de transplantar a
pele de pacientes gravemente queimados.
Logo após esses estudos, pesquisas sobre autoimunidade
ofereceram uma janela para a função imunológica que até então
não havia sido totalmente apreciada. Com esses
desenvolvimentos, Frank Macfarlane Burnet (em 1899) hipotetizou
um modelo de regulação imune que acabaria por definir a
imunologia contemporânea. Ele argumentou que durante o
desenvolvimento embrionário os elementos "auto" foram
identificados e, uma vez reconhecidos, os "auto-reconhecedores"
são eliminados da biblioteca imunológica. O expunged deixa
assim um “buraco” no perfil reativo do sistema imunológico
correspondente aos constituintes hospedeiros, ou logo
popularizado, “o self imune”. Em termos de utilidade prática, o
motivo do eu / não-eu dominou a imunologia nos últimos meio
século. De fato, a presença implícita do eu formalizado na
distinção do eu / não-eu (amplificada pela formulação posterior de
Burnet na "teoria da seleção clonal" (CST; Burnet em 1959) foi
justamente reconhecida como paradigma governante da
imunologia (Golub e Green 1991) e tem sido consistentemente
defendida por aqueles comprometidos com a discriminação de si
próprio como base da função imunológica, mas as características
originais de uma entidade autônoma e insular perderam seu
domínio exclusivo ao estruturar a disciplina: a proteção representa
apenas um aspecto particular da imunidade a autonomia do
organismo foi desafiada por uma orientação ecológica enfatizando
as relações simbióticas; e a noção de indivíduo, disfarçada de "eu
imune", foi desconstruída como resultado do fracasso em definir
tal entidade de dentro da ciência em si.
Com os primeiros preceitos da imunologia desafiados,
significados expandidos de imunidade surgiram. A definição de
imunidade derivada da defesa não só se mostrou muito restritiva,

40
até superficial, para significados mais profundos, mas essa
formulação também distorce dimensões significativas da
imunidade. Em suma, a idéia de imunidade evoluiu e,
consequentemente, a ontologia da identidade imune mudou.

Definindo o eu (Self ou próprio)

Devido às contribuições ecléticas da imunologia para a patologia,
a medicina clínica e a biologia básica, ela não pode se unir sob
uma única faixa experimental. Pelo contrário, é (e desde o início
foi) caracterizado por várias agendas de pesquisa, inclusive
concorrentes, cada uma exigindo um aparato metodológico
diferente para ordenar seu programa experimental. No entanto, a
disciplina é organizada por um conceito subjacente de um eu
identificado e protegido. Em qualquer domínio em que a
imunidade seja estudada - da ciência básica às síndromes
clínicas -, o "eu imune" é implicitamente ou explicitamente
invocado e, portanto, serve como um poderoso idioma para
organizar diversas descobertas de pesquisa em diferentes
tradições de pesquisa. Como o "eu" possui valor operacional,
atendendo a várias funções (ou seja, diferentes comunidades de
cientistas usam diferentes entendimentos de agência), a
topografia do emprego de si se torna um mapa de um campo
dividido por diferentes tradições, metodologias e objetivos
científicos. dirigido por diferentes modelos experimentais e
conceituais. Claramente, a aparência do eu na imunologia serviu
como uma referência abreviada da identidade pessoal e os
esforços para substanciar essa extrapolação em seus próprios
termos orientaram a disciplina para a segunda metade do século
XX. De fato, a construção autônoma da personalidade imune
ressoa com os ideais culturais ocidentais e, por sua vez, os apóia
fundindo descobertas de laboratório com vários significados
filosóficos, políticos e psicológicos extrapolados ou emprestados
da agência humana. Portanto, embora a definição firme do eu
imune tenha permanecido ilusória, essa ambiguidade
epistemológica e polissemia flexível se mostraram eficazes em
sustentar o poderoso valor heurístico do termo como um idioma
com muitos usos e significados. Sua versatilidade e utilidade
pragmática integraram efetivamente os fenômenos imunológicos
clínicos, destacando a similaridade ou interconexão essencial de
41
diversos processos mediados pelo sistema imunológico em
resposta a vários desafios clínicos. Assim, nutrição, alergia,
infecção, doença autoimune, vários fenômenos de tolerância,
quimeras naturais (gravidez) ou criadas experimentalmente
(transplante) e autoimunidade são concebidas como uma rede de
funções interligadas ou inter-relacionadas. Como esses tópicos se
espelham e se reproduzem sob a rubrica de individualidade, os
imunologistas têm meios prontos para representar estados ou
processos, que surgem nas várias interações entre corpo e
ambiente, em diferentes estágios de evolução e desenvolvimento.
No entanto, apesar da ampla gama de significados e usos, a
individualidade imune carrega um entendimento implícito
conotando individualidade e insularidade, cujo significado
filosófico será considerado posteriormente.
Atualmente, vários significados da identidade pessoal do sistema
imunológico estão em uso: o "eu organizacional" - uma categoria
funcional (coloquial) que os imunologistas geralmente empregam;
o "eu imunológico" - a definição mais cuidadosamente criada que
serve como uma construção ontológica que se baseia em
definições moleculares e se baseia em uma teoria da tolerância
(isto é, a ausência de reatividade para que os constituintes do eu
sejam ignorados); e o "eu imune" - uma formulação metafísica do
sistema como um todo. Há pelo menos meia dúzia de concepções
diferentes do que constitui o eu imune:
(1) tudo codificado pelo genoma;
(2) tudo sob a pele, incluindo / excluindo sites "privilegiados"
imunes;
(3) o conjunto de peptídeos complexados com complexos
apresentadores de antígenos de linfócitos T, dos quais vários
subconjuntos disputam a inclusão;
(4) superfície celular e moléculas solúveis de linfócitos B;
(5) um conjunto de proteínas corporais que existem acima de uma
certa concentração;
(6) a própria rede imunológica, concebida de várias formas.
Embora essas versões possam estar situadas ao longo de um
continuum entre um reducionismo genético grave e construções
orgânicas complexas, cada uma compartilha uma relação instável
com um modelo dicotômico de si e de outro. Considerando a
ambiguidade dos critérios para o estabelecimento da identidade
de pessoa, historicamente os conceitos de identidade imune

42
evoluíram por pelo menos três articulações distintas (cada uma se
baseando em diferentes entendimentos filosóficos e lexicais da
identidade biológica), e cada uma teve profunda influência sobre
como as descobertas são interpretadas e como esse
entendimento organiza efetivamente as agendas de pesquisa.
a) A imunologia precoce foi baseada na identidade autônoma
implícita do organismo, a saber, um organismo insular existe e
deve ser defendido. Dentro da tradição imunoquímica, o
surgimento dessa identidade não é pertinente para o
delineamento de mecanismos imunes, e na medida em que os
biólogos moleculares estudam os fatores imunes e sua genética,
a questão da identidade imune escapa à preocupação - teórica ou
prática. Para tais investigações, o organismo é "dado". Por
conseguinte, a resposta imune evocada resulta da discriminação
entre o organismo (dado) (eu) e o outro (não-eu), que por sua vez
se baseia na concepção de Bernard de um interior homeostático e
equilibrado que depende da insularidade do organismo. Qualquer
insulto a essa estabilidade resulta em processos para restaurar o
estado estacionário original, como no entendimento de Bernard
sobre a homeostase metabólica. E, de fato, os primeiros
imunologistas assumiram as principais características da
formulação Bernardiana: o organismo é autônomo com fronteiras
seguras que conferem a integridade de suas funções fisiológicas.
A imunidade se encaixa nessa orientação, na medida em que foi
originalmente concebida como um meio de lidar com um estado
perturbador (infecção) e a imunidade restaura o equilíbrio. Nesse
cenário, a imunidade serve para proteger essa autonomia. O
modelo CST de Burnet segue Bernard. Burnet ofereceu uma
explicação de como o eu se desenvolve e mantém sua identidade
ao longo da vida. E a identidade, na medida em que essa
categoria é considerada, é estável e serve como plataforma sobre
a qual as funções imunológicas são desempenhadas. Esse
paradigma captura efetivamente uma vasta gama de respostas
imunes estimuladas que começam com linfócitos não
reconhecidos que respondem ao desafio ao antígeno e, uma vez
"selecionado", esse grupo se expande para montar a reação
imune ao insulto. Esta formulação CST permanece como o
protótipo da identidade imune e possui amplo suporte
experimental.

43
b) Uma segunda formulação de imunidade se origina no final do
século XIX, com a proposta de Élie Metchnikoff (1845-1916) de
que a identidade organizacional é um construto dinâmico mediado
pela vigilância imune. Como embriologista, sua teoria
originalmente colocou imunidade em um contexto de
desenvolvimento, onde células fagocíticas foram observadas para
mediar o que é permitido atingir a maturidade (por exemplo,
fagócitos "comem" a cauda do girino). No adulto, o mesmo
processo fisiológico determina o que é excluído em uma
negociação em andamento entre "amigo" e "inimigo" (Metchnikoff
em 1905), cuja dinâmica de rejeição e tolerância retrata a
identidade imune como um produto de um equilíbrio complexo
entre diferentes braços do aparelho imunológico. Ao empregar as
dimensões temporal, evolutiva e ambiental, um modelo de
imunidade muda de um entendimento estático da identidade
imune para um que explique as mudanças biológicas que ocorrem
com a idade e os diferentes contextos relacionados à nutrição e à
geografia. Tais dimensões temporais e geográficas remodelam
continuamente a antigenicidade de entidades físicas (moléculas,
células, bactérias, vírus), criam novos alvos que são tolerados ou
rejeitados e desafiam o status de auto-epítopos inesperados
produzidos pela união de proteassomas. Não é de surpreender
que um exame recente de gêmeos tenha mostrado que a grande
predominância da variação imune resulta de influências não
hereditárias e, portanto, o perfil imune de indivíduos saudáveis é
em grande parte o produto de respostas particulares a desafios
ambientais. Assumindo essa perspectiva teórica, dada a dinâmica
dos múltiplos fatores que compõem o caráter da resposta imune,
a imunidade é um processo de desenvolvimento contínuo, em que
as fronteiras flutuam e a identidade evolui. Consequentemente, o
sistema imunológico direciona o tráfego de potencialmente
benéfico contra encontros nocivos em um espectro reativo de
tolerância e rejeição. Esse espectro forma um continuum de
reatividades imunológicas que mudam no tempo e no espaço.
Essa concepção de identidade dinâmica, constituindo uma
"biografia imunológica", captura a ecologia interativa do
organismo ao longo do tempo e essa história determina uma
identidade em constante mudança. A individualidade abdica de
qualquer definição estática e, correspondentemente, por mais útil
que o idioma do eu tenha provado, não se pode apontar para o
44
"eu", uma entidade e dizer "o sistema imunológico defende o eu".
Em vez disso, imunidade é o processo em que a identidade é
estabelecida.
c) A terceira iteração da identidade imune desconstrói
radicalmente o "eu imune". Apesar da onipresença do idioma da
identidade de identidade na imunologia contemporânea, uma
importante teoria alternativa da organização imune omite o eu da
teoria do sistema imune. Niels Jerne (1911–1994) apresentou um
modelo de imunidade que dispensava a discriminação de si
mesmo como o modus operandi das funções imunes. Sua
hipótese retratava anticorpos ou receptores de células T
interligados para formar ligações em estado estacionário, as
quais, como sistema auto-referencial, estavam “fechadas”, ou
seja, a rede “vê” apenas seus próprios constituintes e, portanto,
percebe apenas o que pode saber: em si. Com a introdução do
antígeno, a estrutura da rede é interrompida e somente
restaurada pela eliminação do antígeno desordenado. Assim, os
padrões estabelecidos do trabalho em rede entrelaçada fornecem
a organização básica do sistema e "antígeno" significa uma
substância que interrompe essa ordem. A ativação imune, então,
não se baseia em distinções de si / não-eu, mas no contexto da
apresentação do antígeno. Em outras palavras, o antígeno não
carrega seu significado como propriedade intrínseca, mas o
contexto de sua introdução determina a resposta imune. Assim, a
teoria da rede de Jerne mudou a compreensão da cognição imune
da perspectiva de um agente processando informações (uma
propriedade inerente à autoconstrução imune) para uma
compreensão alternativa da percepção sem agência. Essa
formulação pode ser referida como o eu ausente, pelo qual a
teoria da rede completa a desconstrução do eu na teorização
imunológica, pois a estrutura de conhecimento sujeito-objeto foi
substituída por um modelo de cognição que ocorre diretamente no
próprio sistema. Simplesmente, Jerne removeu o homúnculo no
cerne da epistemologia da imunologia. De fato, o eu / não-próprio
não tem significado nesta formulação, porque o verdadeiro
estrangeiro não é reconhecido de maneira alguma.
Um construto jerniano semelhante encontrou sua articulação mais
recente na “teoria da continuidade” proposta por Thomas Pradeu
e Edgardo Carosella (Pradeu e Carosella 2006).

45
O auto-modelo e a concepção de identidade biológica em imunologia
O modelo self / non-self, primeiro proposto por F.M. Burnet, domina a
imunologia há sessenta anos. De acordo com esse modelo, qualquer elemento
estranho desencadeia uma reação imune em um organismo, enquanto
elementos endógenos não, em circunstâncias normais, induzem uma reação
imune. Neste artigo, mostramos que o modelo do eu / não-eu não é mais uma
explicação apropriada dos dados experimentais em imunologia e que essa
inadequação pode estar enraizada em uma concepção metafísica
excessivamente forte da identidade biológica. Sugerimos que outra hipótese,
baseada na noção de continuidade, dê uma melhor explicação dos fenômenos
imunológicos. Finalmente, ressaltamos o mapeamento entre essa deflação
metafísica do eu para a continuidade na imunologia e o debate filosófico entre
substancialismo e empirismo sobre identidade.

A formulação descrita em termos de ativação é melhor

denominada "teoria da descontinuidade" da regulação imune.
Seguindo Jerne (embora sem os aditamentos da formulação
idiotípica), a tese da continuidade também sustenta que a
ativação é determinada pelo grau em que os elementos
integrados mudam suas posições relativas como resultado da
introdução de antígeno disruptivo. Em outras palavras, um
elemento exógeno introduzido inicia uma cascata de ativação que
resulta na alteração da “conectividade” do sistema como um todo.
As respectivas noções de "padrão" e "contexto" utilizam a
metáfora da "rede", na medida em que cada representação se
baseia na idéia básica de perturbar uma arquitetura auto-
regulada, ordenada e interligada. Embora os componentes e a
organização de cada teoria sejam diferentes em aspectos
importantes, tanto a proposta contemporânea quanto a rede
idiotípica anterior compartilham uma visão conceitual semelhante
da regulamentação do sistema imunológico, onde apenas uma
interrupção de suas próprias conexões sinalizaria uma resposta.
Observe que a individualidade não desempenha nenhum papel
nesse esquema, pois a regulamentação é determinada apenas
dentro da dinâmica do próprio sistema.
Quando o sistema imunológico é considerado da perspectiva
“conectada”, os estados integrados são inativos e perturbados,
induzidos por elementos “estranhos”, geram ativação imune. Tais
propriedades são assim determinadas por um sistema auto-
regulado controlado por um fenômeno de grupo de interações
entre vários componentes, compreendendo um vasto sistema
interativo de células apresentadoras de antígeno, células T e B
efetoras, células T reguladoras e uma sopa diversa de sinais
46
moleculares. Assim, a diferença funcional que determina o
reconhecimento dos estrangeiros resulta de um agregado de
diferenças quantitativas de afinidade, o contexto em que o
antígeno é visto e o grau de interrupção na dinâmica da rede
induzida por esse imunógeno. Consequentemente, a função geral
do sistema imunológico pode ser definida como manutenção da
homeostase molecular (antigênica). Nesta visão geral, uma
resposta coletiva em todo o sistema - e não o poder
discriminatório dos linfócitos individuais - determina a identidade e
a especificidade imune.
Um segundo desafio para definir a identidade imune se aproxima,
um que se origina no entendimento dinâmico da imunidade de
Metchnikoff: De acordo com a CST, a identidade do ser humano é
baseada no que é ignorado - uma lacuna aparente (ou silêncio) -
estabelecida pela eliminação de clones de linfócitos reativos. No
entanto, o silêncio imune não se qualifica como suficiente para
designar a identidade imune, pois a autoimunidade “natural”
funciona como um mecanismo ativo de tolerância que inclui não
apenas a vigilância dos componentes normais do hospedeiro,
mas também facilita as inúmeras relações simbióticas que
constituem o holobionte (discutido abaixo) . Do ponto de vista da
resposta estímulo, essas atividades se qualificam como silêncio
imune, quando na verdade representam uma vigilância ativa em
andamento, caracterizada pela mediação imune. Nessa visão, a
imunidade não apenas serve como substantivo que designa um
estado defensivo específico, mas também funciona como um
verbo em termos de captura dos processos perpétuos
direcionados ao estabelecimento da identidade do organismo no
contexto de seu ambiente. Portanto, embora o sistema
imunológico tenha sido amplamente definido como aquelas
células e mediadores que compreendem a resposta imune a
patógenos, na verdade os processos imunológicos têm diversos
papéis na economia incessante do corpo da renovação celular
interna, mantendo relações simbióticas estáveis e mediando
trocas benignas externas com o ambiente. Consequentemente, o
"eu" serve tanto como um artifício (quando interpretado como uma
entidade) quanto como um idioma útil que provou ser de grande
utilidade prática. Nesta última iteração, como a identidade
organizacional não é um dado, nem é alcançada em algo que se
aproxime de alguma forma final, a identidade é colocada como o

47
principal problema da imunologia. Em conclusão, enquanto o
paradigma da identidade pessoal é bem estabelecido, a definição
de "eu imune" permanece incerta e os críticos questionam sua
posição e argumentam que seu uso continuado obscurece a
teoria imune. A última posição argumenta que o "eu" pode ser
melhor considerado como apenas uma metáfora para uma "figura"
delineada pelo silêncio do sistema imunológico, ou seja, sua não
reatividade. Esse número é inconstante e modificado sob certas
condições e, como discutido abaixo, outras formulações de
imunidade deslocam as noções insulares de identidade de eu
para diferentes entendimentos da identidade imune. De qualquer
forma, essas críticas não desaprovam esse princípio fundamental
da organização da imunologia. Simplesmente, considerando o
amplo uso do eu em diferentes tradições clínicas e de pesquisa
(fornecidas pelos significados relaxados e variados associados ao
seu uso), espera-se que a distinção entre si / não-eu continue a
organizar a disciplina como sua construção governante, apesar
dos desafios impostos pela conceituação. e modelagem de
tolerância ativa. Mas a questão da identidade imune tem
implicações mais amplas para a filosofia da biologia, na medida
em que o status problemático da identidade imune leva a
questões relativas à posição ontológica do organismo e da
individualidade.

Para onde a individualidade?

Em imunologia, o eu é vagamente usado de forma intercambiável
com o indivíduo, portanto, dado o status problemático da
imunidade do eu, o que é um indivíduo? Geralmente, um indivíduo
é considerado como possuindo fronteiras anatômicas, equilíbrio
harmonioso caracterizado pela comunicação entre suas partes,
divisão do trabalho em benefício do todo e um sistema de domínio
e controle hierárquico. E esse indivíduo se reproduz como uma
unidade para se replicar. No entanto, a simbiose desafia essa
definição bem enraizada do indivíduo, não apenas porque a
autonomia fisiológica foi sacrificada, mas as fronteiras anatômicas
perderam uma definição clara e o desenvolvimento se entrelaça
entre várias entidades filogeneticamente definidas. De fato, os
complexos de organismos constituem indivíduos presumidos e,

48
portanto, desafiam qualquer definição singular de identidade
organizacional como agentes independentes. Consequentemente,
os animais não podem ser considerados indivíduos por critérios
anatômicos ou fisiológicos, porque uma diversidade de simbiontes
está presente e funcional ao completar as vias metabólicas e ao
servir a outras funções fisiológicas. Da mesma forma, estudos
recentes mostraram que o desenvolvimento animal é incompleto
sem simbiontes, que também constituem um segundo modo de
herança genética, fornecendo variação genética selecionável para
a seleção natural. E o mais pertinente a essa discussão, o
sistema imunológico também se desenvolve, em parte, em
diálogo com os simbiontes e, assim, funciona como um
mecanismo para integrar micróbios na comunidade de células
animais. Reconhecer o holobionte como uma unidade
criticamente importante de anatomia, desenvolvimento, fisiologia,
imunologia e evolução, abre novas vias de investigação e desafia
conceitualmente as maneiras pelas quais as subdisciplinas
biológicas até agora caracterizaram entidades vivas. As
implicações dessa orientação geral para a imunologia dificilmente
podem ser enfatizadas demais. De fato, de muitas maneiras, a
posição do “eu imune” amplia e potencialmente ajuda a elucidar
as complexidades de designar o que, de fato, é um indivíduo.
A questão focal: O que são indivíduos biológicos?
O mundo biológico contém uma variedade incrivelmente diversificada de
indivíduos. No nível do solo do senso comum, existem jacarés, formigas,
besouros, marmotas, toupeiras, cogumelos, avestruzes, rosas, árvores e
baleias. Nesse nível do solo, indivíduos biológicos são agentes autônomos
fisicamente limitados, relativamente bem integrados, sendo os listados entre
aqueles que podem ser facilmente detectados com os sentidos. Estender o
alcance do senso comum através da ampliação permite que protistas,
moléculas de tRNA, príons e bactérias de diversos tipos sejam vistos ou
inferidos. Em escalas maiores ou coletivas, há rebanhos de zebras, recifes de
corais arrebatadores e surpreendentes, flores de algas, biofilmes compostos de
muitas espécies diferentes e até fungos complexam vários hectares de área e
massas maiores que as de um elefante.
O que chamaremos de Pergunta Focal - o que são indivíduos biológicos? -
pode ser parafraseado de várias maneiras:
• O que constitui ser um indivíduo biológico?
• O que torna algo um indivíduo biológico?
• Qual é a natureza da categoria indivíduo biológico?
• Qual é a melhor definição explicativa do termo “indivíduo biológico”?
Na literatura em rápida expansão sobre indivíduos biológicos, essas questões
tomam o indivíduo biológico como uma categoria geral que pode incluir vários
49
tipos de indivíduo biológico (por exemplo, evolutivo, desenvolvimental,
genético, metabólico).
A famosa piada do psicólogo Hermann Ebbinghaus de que “a psicologia tem
um passado longo, mas apenas uma história curta” (1908: 1, Die Psychologie
hat eine lange Vergangenheit, doch nur eine kurze Geschichte) pode muito
bem ser adaptada para nos lembrar que as respostas ao Focal As questões
têm um longo passado, que remonta a pelo menos o final do século XVIII, com
o surgimento das ciências da vida. Em sua recente coleção de ensaios
Individualidade Biológica, os historiadores Scott Lidgard e Lynne Nyhart
revisaram a literatura dos últimos duzentos anos para compilar uma lista de
vinte e três critérios usados para definir ou caracterizar “indivíduo ou seu
organismo de subconjunto”, observando que enquanto os termos não são
equivalentes, eles foram usados de forma intercambiável em muitas
publicações, impedindo uma simples separação aqui.
Abordar a questão focal exige, portanto, sensibilidade a essa tendência no
passado.
Como diz Derek Skillings, o “alvo tradicional de relatos da individualidade
biológica é o organismo”, uma tradição reforçada em algumas discussões
contemporâneas influentes que simplesmente identificam indivíduos biológicos
com organismos. Os indivíduos biológicos têm limites espaciais tridimensionais,
duram um certo período de tempo, são compostos de matéria física, carregam
propriedades e participam de processos e eventos. Os processos biológicos
(como a fotossíntese) e os eventos biológicos (como a especiação) não
possuem esse conjunto de recursos. Embora os filósofos tenham explorado a
questão do que torna qualquer pessoa um indivíduo de qualquer tipo.
Para fornecer uma noção das complexidades que uma resposta à Pergunta
Focal deve abordar, considere dois exemplos que nos tiram do nível básico do
senso comum com o qual esta revisão começou a interação íntima entre dados
empíricos coletados por biólogos e o esclarecimento conceitual fornecido. pelos
filósofos, que é uma marca registrada do pensamento sobre indivíduos
biológicos. O primeiro desses exemplos foi introduzido nas discussões de
indivíduos biológicos pelo filósofo da biologia Jack Wilson (em 1999), o
segundo pelo fisiologista Scott Turner (em 2000).

A definição de organismo também persiste como um problema

para os filósofos da biologia. Devido a relações de componentes
marcadamente diferentes, “o organismo” não possui referência
pronta além de uma designação de consenso da “maior unidade
de design quase unânime”, com unanimidade entendida em
termos de cooperação. Mas como os limites são traçados quando
se refere a uma colônia de formigas, aspen ramet, lodo ou
Volvox? Ou, nesse caso, um animal como o homo sapiens,
composto por múltiplos genomas que vivem em uma comunidade
simbiótica? Tais organismos são constituídos por unidades
multiespécies que ofuscam separações baseadas em fisiologia,
desenvolvimento e imunologia distintas, para não falar em
50
demarcar a unidade evolutiva de seleção. E a questão se torna
ainda mais complicada quando consideramos que alguns
indivíduos darwinianos não são organismos (por exemplo, vírus) e
alguns organismos não são indivíduos darwinianos (por exemplo,
insetos sociais estéreis, mulas e certos coletivos simbiontes,
como a simbiose Lula-Vibrio. , quando as relações simbióticas são
consideradas, a individualidade como um preceito governante
para a compreensão da função, desenvolvimento ou evolução
organísmica requer restrições de definição altamente
especificadas ou talvez até seu abandono como princípio
dominante na biologia.
A evidência para a centralidade da simbiose na compreensão da
função imunológica desafia a mentalidade predominante, com um
crescente corpo de evidências de que uma concepção de alguma
identidade central não pode servir como modelo de biologia
organísmica. Nesta visão, um princípio fundamental da biologia
atual foi desafiado, pois quando uma ciência direcionada ao
entendimento das relações simbióticas substitui uma concepção
essencialista da individualidade, a imunologia também se
redireciona. Discernir como o sistema imunológico se desenvolve
e funciona dentro de uma estrutura ecológica, concebida por
simbióticos, leva a modelos de imunidade em direções que
transcendem as dicotomias de si / sujeito, sujeito / objeto que até
então caracterizaram a ciência. Apesar dos problemas associados
ao estabelecimento de fronteiras organísmicas definidas, tem sido
argumentado que o princípio da inclusão define uma base para o
estabelecimento da individuação. Ele rastreia esse critério
filogeneticamente desde os unicelulares procarióticos mais
antigos (através de um mecanismo de interferência de RNA) até
os agregados de superorganismos (por exemplo, insetos sociais),
onde mecanismos defensivos foram descritos no nível de insetos
e colônias. Por conseguinte, o sistema imunológico define o
organismo e o termo "individualidade" serve simplesmente para
identificar elementos discerníveis que podem ser contados (por
exemplo, mitocôndrias, células, um organismo). No entanto,
outros afirmam que os critérios de limites dificilmente são
suficientes para definir um organismo, que por sua vez foi
reconhecido como repleto de ambiguidade (por razões que
diferem do problema de designar o eu imune). No caso da
identidade imune, a gangorra temporal de autoimunidade e

51
tolerância exclui fronteiras funcionais estáticas; substâncias
respiradas ou consumidas do ambiente são ignoradas; a gravidez
como quimera arquetípica desafia parâmetros fáceis de
individualização. Adicione as relações simbióticas tão
prevalecentes nos organismos multicelulares, que exigem que a
cegueira imune permaneça estável, sugere que toda a questão
sobre o que é incluído como pertencente ao organismo e o que
não é deixa o "princípio da inclusão" com critérios indefinidos.

Ecoimunologia
A conceitualização original de um eu imune foi baseada em
noções de agência insular e correspondentemente ignorou o
papel da imunidade em permitir relacionamentos benignos e
cooperativos, característicos das interações ecológicas de um
organismo. Sob esse ponto de vista, novamente derivado do
modelo hospedeiro-patógeno e da especificidade imune
necessária para discernir o amigo do inimigo, a imunidade se
tornou o mecanismo pelo qual um eu, concebido como tendo
fronteiras definitivas, se defende. Essa agenda exigia definir os
componentes da imunidade e sua regulamentação como um
sistema independente. Assim, nessa formulação, o eu como
entidade distinta e circunscrita não poderia ter sido mais
divorciado de seu ambiente.
No entanto, quando o organismo é entendido dentro de seu
contexto ecológico completo, as fronteiras permanecem
protegidas, mas as demarcações não são rígidas, nem no tempo
nem nas funções; tráfego é permitido, para trocas benéficas.
Portanto, ao assumir um contexto ecológico mais completo, a
cooperação e as relações benignas também devem ser levadas
em consideração. Consequentemente, o sistema imunológico, por
meio da tolerância ativa de substâncias e microorganismos
“estranhos”, mantém seu papel de guardião, mas agora em
serviço ao metabolismo, desenvolvimento e, finalmente, à
evolução do holobiont. O domínio de uma visão insular do
organismo que requer proteção vigilante deve ser pesado contra
essa concepção dinâmica de interações comunitárias. Com uma
orientação ecológica, reavaliações de 1) auto-imunidade e
tolerância (domínio da própria imunologia), 2) presença

52
generalizada de simbiose como elementos constitutivos do
organismo e 3) preceito ecológico de que as entidades “são o que
são por causa do ambiente no ambiente”. que eles são
encontrados ”desafiaram concepções fundamentais de
individualidade (Birch e Cobb 1981: 94). Consequentemente, o
horizonte conceitual da imunologia foi ampliado para um novo
campo, a ecoimunologia, que examina a construção do ambiente
do organismo em toda a sua complexidade. A partir da década de
1990, foram empreendidos esforços para descrever a variação
natural nas funções imunológicas para avaliar as relações custo /
benefício da resposta imune crescente a parasitas, por exemplo,
seleção parasitemediada e dinâmica populacional. Nessa
perspectiva, a imunidade tornou-se uma medida de virulência não
apenas em termos de erradicação do parasita, mas em relação às
compensações que buscavam um equilíbrio ajustado entre o
organismo hospedeiro e a infecção.
A infiltração microrganística do hospedeiro é mais complexa do
que um fenômeno direto que causa doenças. As fronteiras entre
organismos interpenetrantes são flexíveis e, portanto, as linhas
entre parasitismo, tolerância e simbiose são variáveis e fluidas,
tanto intra quanto inter-individualmente. Essa visão ecológica dos
organismos entrelaçados no "banco emaranhado" (Darwin em
1859) estava intimamente ligada à concepção imunológica de
Burnet de identidade de personalidade. O "equilíbrio" entre os
organismos foi convertido em seu pensamento imunológico como
uma questão de "tolerância imunológica". De fato, o primeiro uso
do conceito de tolerância é sinônimo da idéia de "um equilíbrio
virtual", no qual hospedeiro e parasita "sobrevivem
indefinidamente" (Burnet, em 1940). No entanto, como a
imunologia se desenvolveu no contexto de funções defensivas, o
conceito de equilíbrio biológico foi obscurecido pelas
preocupações dominantes geradas pela ameaça de patógenos.
Apesar do reconhecimento de Burnet de que a imunidade medeia
o "delicado equilíbrio instável" de organismos em interação e
interdependentes, o modelo biomédico de "procurar e destruir"
dominou a imunologia tão dominante que o contexto ecológico
mais amplo da infecção representa uma pequena porção da
literatura e o específico As maneiras pelas quais o sistema
imunológico tolera ou até promove relacionamentos cooperativos
são menores ainda. Quando a imunidade é colocada dentro de

53
uma estrutura ecológica, ou seja, assumindo ótimas relações
equilibradas, a diferenciação do organismo é deslocada pela
integração e coordenação que servem como princípios
organizadores. Em outras palavras, o equilíbrio se torna um
princípio regulador e a simbiose oferece o estudo de caso cardinal
do equilíbrio como um princípio governante da imunidade. A
simbiose estabelecida implica um estado tolerante estabilizado,
na medida em que o organismo deve limitar sua resposta imune
para permitir a instalação. Se a simbiose bem-sucedida
representa tolerância em sua operação mais benigna, a extensão
do equilíbrio imune a relações mais perigosas fornece a outra
extremidade do espectro do mutualismo. Ao visualizar a
imunidade a partir dessa vantagem, surgiram recentemente novos
conceitos sobre interações patógeno-hospedeiro que destruíram o
patógeno subordinado para uma resposta modulada que evita
efeitos colaterais deletérios não controlados de uma reação imune
excessivamente agressiva. Quando os organismos são
infectados, a virulência é minimizada pela eliminação direta de
patógenos (resistência) ou pela redução dos danos causados por
seu crescimento (tolerância). A noção de estabelecer “tolerância”
à infecção (em oposição à resistência ou evitação) impede a
eliminação de patógenos por acomodações que limitam os danos
mediados pelo sistema imunológico e, assim, controlam o impacto
negativo de uma infecção. Em alguns casos, os hospedeiros são
capazes de alcançar um equilíbrio saudável com os patógenos,
apesar de conter altos encargos de infecção. Em outras palavras,
o melhor estado de imunidade pode ser um equilíbrio que exija o
equilíbrio entre resistência e tolerância.
Em consideração a esses achados, a imunologia, situada
ecologicamente, fornece novos significados à identidade e à
individualidade, porque a simbiose e a tolerância mais
amplamente concebidas representam uma adaptação imunológica
estabilizada ao complexo de diversos elementos vivos que vivem
em uma ecologia coesa, tanto dentro como fora da comunidade.
fronteiras tradicionais do organismo. Com a imunidade orientada
para definir essas relações, a imunologia passa de sua
preocupação dominante com a individualidade autônoma para a
ciência de entender as assembléias cooperativas de organismos.
Nesta visão, a imunologia, historicamente alinhada com as
ciências clínicas, agora também deve ser considerada um

54
membro das ciências ambientais. De fato, surgiu um consenso
geral de que as respostas imunes se enquadram em duas
categorias: 1) alguns imunógenos microbianos “carregam” seu
significado como patológicos e são percebidos como perigosos e,
assim, evocam uma resposta imunológica rejeitiva; e 2) uma
classe de imunógenos que se baseiam não na estranheza
intrínseca, mas na maneira como o sistema imunológico vê um
caráter "estranho" ou "doméstico" em termos do contexto mais
amplo da economia do corpo. E esse contexto é totalmente
ecológico - tanto defensivo quanto cooperativamente interativo.
Portanto, o modelo de proteção atomística que dominou a
imunologia por mais de um século agora inclui relatos de
interações integrativas e tolerantes. O sistema imunológico
medeia aqueles e os agressivos, uma dualidade que levou os
parâmetros da imunidade muito além das formulações defensivas
iniciais. Em suma, embora o desenvolvimento histórico da
imunologia reflita uma orientação conceitual profundamente
arraigada a uma biologia baseada em indivíduos desenvolvida à
custa de uma ecologia interativa mais abrangente, os ganhos e
perdas dessa abordagem estão se tornando evidentes à medida
que a imunologia está se direcionando para colocar funções
imunes em seus contextos ecológicos mais amplos, o que exige
um estudo abrangente tanto do armamento ofensivo do ataque
imune quanto do silêncio da tolerância imune necessária para
viver em um mundo de outros. De fato, nem a inocência indolente
nem a agressão persistente capturam a atividade do sistema
imunológico que deve funcionar dentro de um ambiente em
mudança de amigo e inimigo. Definir o status de ativação /
desativação da reatividade imunológica não é simplesmente uma
questão de identificar o “outro”, mas envolve vários estágios de
detecção, ajuste e configuração de reações imunológicas ao
longo de um gradiente de rejeição e aceitação. Observe que a
resposta imune integra duas etapas: primeiro o sistema
imunológico percebe alvos moleculares e depois "decide" se deve
reagir. Consequentemente, a “percepção” é primária e as funções
efetoras (ativação ou tolerância) seguem um espectro de
respostas. Assim, a imunidade pode ser interpretada em termos
de funcionamento fundamental como uma faculdade de
processamento de informações, onde os sistemas imunológico e
nervoso são considerados analogamente em termos de vincular

55
(em seqüência) mecanismos de percepção a ações derivadas.
Nessa perspectiva, a agenda de pesquisa da imunologia é
ampliada para incluir questões fundamentais enfrentadas pelas
ciências cognitivas.

56
 Capítulo 4
O paradigma cognitivo
onceitualmente, a imunidade depende de um sistema de

C
identificação para discernir o mundo e, dado esse
requisito geral, a "cognição" tem sido uma característica
embutida no sistema imunológico. A metáfora cognitiva
encontra um lar propício à imunologia, na medida em
que a retórica comum retrata o sistema imunológico
como percebendo e agindo. Os imunologistas descrevem
explicitamente os macrófagos “vendo” o antígeno; anticorpos que
"reconhecem" epítopos; Célula T possuindo "memória"; e
imunidade adaptativa que compreende um processo de
"aprendizado". Tais extensões da psicologia humana têm sido
amplamente utilizadas na história da evolução, em que categorias
básicas da cognição humana foram extrapoladas para animais,
células cancerígenas e, no caso examinado aqui, o sistema
imunológico. De fato, a influência da metáfora cognitiva (onde a
intenção desempenha um papel incipiente) aparece em toda a
teoria imunológica. Com o uso de linguagem da percepção como
"reconhecimento" e funções da mente como "memória" e
qualidades humanas como "tolerância" - todas originadas na
linguagem usada para descrever o comportamento, qualidades e
capacidades humanas - a imunologia incorpora capacidades
cognitivas básicas que atendem às necessidades de um agente
que enfrenta desafios ambientais. Simplesmente, pelo menos
metaforicamente, o sistema imunológico pode ser concebido
como um "cérebro móvel" que imita o agente mental, que observa
o mundo como um ego cartesiano.

Ego cartesiano
O eu concebido como Descartes o apresenta nas duas primeiras meditações:
consciente apenas de seus próprios pensamentos e capaz de existência
desencarnada, nem situado em um espaço nem cercado por outros. Esse é o
eu puro ou 'eu' que somos tentados a imaginar como uma coisa única e
simples que compõe nossa identidade essencial. A visão de Descartes de que
ele poderia se apossar dessa pepita enquanto duvidava de tudo o mais é
criticada por Lichtenberg e Kant, e pela maioria dos filósofos da mente
subsequentes. Veja também atman, Avicena, teoria dos feixes da mente ou do
eu.
57
As origens de conceber o sistema imunológico como cognitivo
apareceram durante o surgimento da cibernética no início dos
anos 1950 e, nos anos 1960, Burnet e Jerne traçaram analogias
de funções imunes com aprendizado, memória, informação e
linguagem para construir imunidade comparável à atividade
mental. Uma teoria mais explícita da imunidade baseada no
reconhecimento e processamento imunológico, baseada em
paralelos cognitivos entre os sistemas nervoso e imunológico, foi
desenvolvida por um grupo centrado no Instituto Pasteur em São
Paulo. Desse ponto de vista funcional, o sistema imunológico
serve como uma faculdade de processamento de informações ;
como modelar características organizacionais (e finalmente
reguladoras) de tais funções depende de como as noções de
agência são interpretadas na teoria do sistema imunológico.

Configurando a cognição imune

A metáfora cognitiva se encaixa às noções epistemológicas
comuns de agência, nas quais uma divisão sujeito-objeto postula
uma entidade autônoma que estuda o mundo a partir de sua
própria perspectiva individual. O eu imune preenche os critérios
de tal sujeito com efeitos profundos em como a imunidade é
concebida: 1) a identificação do estrangeiro implica implicitamente
que algo está reconhecendo; e 2) reconhecer é um evento
perceptivo e deve contar com um aparato cognitivo, pelo menos
nas descrições típicas de tais fenômenos.
Assim, a metáfora cognitiva (por definição derivada de uma
perspectiva humana) baseia-se em uma compreensão cartesiana
geral da ação que, no cenário da imunidade, utiliza a dicotomia
epistemológica modernista do eu e do não-eu. Com a presença
implícita de agência, o mundo percebido é conhecido como
transmissão, que na ciência cognitiva contemporânea e na
filosofia modernista adota vários modos de re-apresentação. Kant
é o arquiteto mestre desta formulação. O construtivismo de Kant e
o representacionalismo exigido permaneceram centrais para os
diversos esforços para entender como a linguagem se liga ao
mundo, onde saber é representar com precisão o que está fora da
mente; portanto, entender a possibilidade e a natureza do

58
conhecimento é entender como a mente é capaz de construir
essas representações. Nesta visão, a função mais óbvia das
representações é ajudar a ordenar e mediar as interações com o
mundo. Além disso, para obter uma imagem “verdadeira” do
mundo, o repertório do conhecimento deve ser armazenado ou
representado na mente (veja a entrada em teorias
representacionais da consciência). A mente representacional
impõe seus próprios meios de processar dados, na medida em
que o mental acaba se tornando um sistema interpretativo.
Consequentemente, os dados sensoriais estimulam o
processamento da informação, que invoca cálculos, análises
inferenciais, síntese, interpretação e termina com o
armazenamento ou aplicação desse produto mental para uso no
comportamento orientador. O programa "cognitivista" é construído
sobre uma teoria causal da percepção: os objetos são percebidos
como dados sensoriais, que seguem uma trajetória que termina
em uma percepção mental que corresponde a esse objeto.
Nessas contas, cognição é representação mental: pensa-se que a
mente opera manipulando símbolos que representam
características do mundo ou que representam o mundo como
sendo de certa maneira.
Essa abordagem caracteriza a mente como um sistema
computacional operando em representações semelhantes à
linguagem, que reflete compromissos naturalistas provenientes da
ciência cognitiva, neurologia e psicologia, onde o paradigma
cognitivista reinou supremo. A imunologia, em seu uso da
metáfora cognitiva, emprega essa formulação. No cenário do eu /
não-eu, a percepção do significado de um antígeno é determinada
por sua reatividade com um anticorpo ou linfócito adequado, que
desencadeia uma resposta imune após o processamento
adequado. E, como nas teorias representacionais da mente, onde
as representações de palavras capturam o estado do mundo, o
anticorpo também transmite um significado pelo qual sua ligação
("reconhecimento") explica como o antígeno é "conhecido". O
anticorpo, nesse sentido, está "mediando" o significado do
antígeno para o sistema. Na iteração original de Burnet da
dicotomia auto-outra, o evento cognitivo cumpria o requisito
básico de um código informativo: se um anticorpo reconhecia um
antígeno, esse antígeno era, por definição, "outro" e, portanto,
programado para eliminação. Em outras palavras, o antígeno é

59
um código que carrega seu significado - alteridade, não-eu,
estranho. Como o esquema representacional foi criado com um
compromisso subjacente a uma epistemologia sujeito-objeto, a
teoria de Burnet assume implicitamente uma noção de agência,
uma entidade que recebe as representações, as processa e as
responde de forma adequada. A filosofia embutida na cognição
imune é análoga à linguagem, onde "passar o sal" agora significa
"matar o antígeno". E com essa estrutura epistemológica sujeito-
objeto, o mundo é reapresentado à faculdade cognitiva.
Simplesmente, representações nesse modelo servem como
código de percepção e, assim, tornam-se o instrumento de
processamento de informações.
Essa construção, tendo dominado a ciência cognitiva e a
psicologia contemporânea, apóia noções de agência imune
concebidas como uma entidade, uma extensão metafórica de uma
"coisa pensante". E adotando essa visão das operações
cognitivas, coloca a agência em uma lógica circular que reforça as
operações do eu soberano como um princípio organizador. De
fato, as concepções de agência e representacionalismo reforçam-
se mutuamente, apoiando o "eu imune" como uma construção
teórica, o ponto de encontro da filosofia, as ciências cognitivas e
imunologia. Em contraste, a teoria da rede de Jerne enfatizou que
nem o antígeno nem seu anticorpo poderiam ser interpretados
como uma representação. Nessa visão, o antígeno não está
apresentando novamente nada, mas se apresenta diretamente ao
anticorpo ou ao receptor de células T (TCR). Consequentemente,
o TCR ou anticorpo não são representações do antígeno, mas
servem para transformar a molécula reconhecida em informação
que um imunogênio (substância "não-eu") chegou. O evento de
reconhecimento não requer uma re-apresentação de segunda
ordem; a ligação confere um "significado" direto ("intrusão"), que é
derivado da "gramática" imunológica que foi desenvolvida para
"aprender" como responder ao estrangeiro. Observe que a
agência, como tal, é eclipsada nesse cenário de apresentação e,
se adotada, a base conceitual baseada em agentes da imunologia
muda. De acordo com o modelo de rede, três etapas
compreendem a cognição: 1) o antígeno é uma substância
“externa” e sua “forma” - sua informação - é transferida no evento
de reconhecimento para uma forma imune por meio da ligação ao
anticorpo ou ao TCR; 2) o "significado" é atingido na segunda fase

60
do evento cognitivo, a saber, o significado de um antígeno deriva
do grau em que ele interrompe a conectividade em repouso da
rede; e 3) nesse esquema, a cognição não é de alguma coisa; a
percepção está inteiramente dentro do próprio sistema; o agente
desapareceu e, com essa vaga, as representações são
descartadas. Afinal, o que requer uma re-apresentação? Em um
sistema sem agência, o que antes era chamado de ativação
resultante de um evento cognitivo sujeito-objeto agora se refere
ao aumento da atividade dinâmica, devido à interrupção do
equilíbrio da rede. O “conhecimento” imune muda de um
relacionamento significante / significado para um relacionamento
em que o significado está firmemente alojado no próprio sistema.
Em suma, essa formulação “apresentacional” modela a cognição
sem representações e noções de agência dependentes do
processamento delas. As entidades moleculares correspondentes
interagem diretamente com os receptores imunológicos e
resultam em uma cascata de sequências bioquímicas. Não há
divisão mundo agente; o sistema simplesmente é, pois a
percepção direta dispensa a persona recursiva e auto-reflexiva,
que se senta em um teatro cartesiano para observar o mundo. E
se um sistema representacional é abandonado, a epistemologia
do sujeito-objeto que domina a teoria imune atual é radicalmente
reconfigurada, pois a cognição apresentacional desconta a
personalidade imune. De fato, a solução adaptativa de problemas,
a sinalização e a comunicação no contexto do comportamento
coletivo funcional não precisam de nenhuma dependência da
agência. Fazendo uma analogia com os comportamentos das
colônias de insetos e bactérias, o sistema imunológico pode ser
concebido sem controle centralizado ou diretrizes, simplesmente
seguindo suas regras de regulamentação incorporadas. Se uma
modalidade de cognição sujeito-objeto é substituída por uma
compreensão da percepção sem agente, a imunidade pode ser
considerada estritamente em termos de seus próprios processos
na ausência de uma testemunha humuncular.
Consequentemente, a agência individualizada desapareceria
como um princípio organizador da disciplina.

Intencionalidade
61
A cognição carrega uma carga filosófica pesada, que foi
adequadamente descrita como uma construção metafórica. A
metáfora cognitiva cresce mais diretamente de como o
comportamento mental é caracterizado, o que inclui a "postura
intencional" e explicações teleológicas que se adaptam a idéias
amplamente defendidas sobre o objetivo de fenômenos
complexos (veja a entrada em noções teleológicas em biologia).
Conforme explicado por Robert Wilson, A metáfora cognitiva
opera sempre que termos psicológicos são usados para descrever
ações ou comportamentos de agentes não psicológicos [viz.
sistemas / funções nervosas e imunológicas] ou para explicar
ações ou comportamentos não causados por estados psicológicos
[por exemplo, trabalhadores da formiga “sacrificando” por uma
rainha] e isso se manifesta em conversas sobre migração celular,
memórias neurais, sinalização molecular, vias preferenciais de
desenvolvimento , o objetivo de maximizar a replicação gênica e
os sistemas bioquímicos, buscando equilíbrio. A metáfora
cognitiva é onipresente nas ciências da vida. Wilson continua
argumentando que a metáfora cognitiva difusa amplia a agência,
ou seja, o papel de atores independentes, autônomos e
autodirecionados, que parecem satisfazer critérios de autonomia.
Ele explica que, literalmente, temos estados psicológicos e, ao
tratar agentes biológicos não-afetados como se tivessem tais
estados, nós os assimilamos a nós mesmos, que ele chama de
"tese da cristalização". Ele argumenta que essa extensão
metafórica é um aspecto importante da mudança de "meramente
os seres vivos para os organismos desenvolvidos", o que, por sua
vez, é uma maneira fundamental de conceber a biologia. Afinal,
ter uma concepção estável do organismo é crucial para
estabelecer os limites dos estudos e unificar os programas de
pesquisa. Consequentemente, a metáfora cognitiva é um
instrumento importante nessa empresa conceitual. Nelson Vaz
argumenta que, para entender uma "coisa viva" - nesse caso, o
sistema imunológico como uma faculdade cognitiva do organismo
- os imunologistas designam agência à medida que compreendem
as funções fisiológicas. Essa é uma maneira eficaz de modelar o
comportamento em termos que cumpram idéias arraigadas de
agência e refletem a pronta aplicação da experiência da vida
humana nos fenômenos biológicos. E com esse insight, os
filósofos têm ferramentas para explorar criticamente o caráter da

62
agência na imunologia. De fato, a pronta aceitação da identidade
imune revela a noção implícita de agência embutida na
infraestrutura conceitual da ciência. Assim, enquanto a
abordagem química definiu a imunologia em meados do século
XX, o idioma intencional da individualidade permaneceu nos
fundamentos da teoria da imunologia.
Esta questão do uso da linguagem intencional em imunologia
gerou debate entre os filósofos. Melander argumenta que, embora
os idiomas intencionais sejam usados na imunologia, na verdade
isso não significa que os cientistas estejam, de fato, atribuindo
estados intencionais aos fenômenos imunológicos. Ao invés,
enfatizando os aspectos comportamentais da imunidade, o idioma
intencional tem valor utilitário. Esse uso é aceitável devido à
pronta analogia dos processos e padrões imunológicos [com]
atividades humanas familiares. Devido a essa possibilidade,
expressões intencionais redefinidas são altamente convenientes,
por exemplo, quando é necessário fornecer uma caracterização
curta e "intuitiva" de intrincados processos imunológicos cuja
descrição exata seria muito longa e complexa, e quando é
necessário escolher e descrever algum processo imunológico do
qual até o momento se conhece apenas o "comportamento
grosseiro".
Em outras palavras, alguns pesquisadores sustentam que o
idioma intencional é uma abreviação conveniente para descrições
altamente específicas, e assim como o eu imune tem um valor
idiomático prático, o mesmo ocorre com a extensão dessa
agência por meio de suas caracterizações intencionais
constitutivas. Segundo alguns pesquisadores, são menos
otimistas e argumentam que tais extrapolações orientam a
avaliação científica, oferecendo uma estrutura específica para a
colocação de dados imunológicos, porque tais atribuições
intencionais realmente refletem um mecanismo de ordenação de
fenômenos difíceis de caracterizar. Se a teleologia embutida na
proposição intencional permanece inevitável é outra questão. No
entanto, no mínimo, podemos concluir que a linguagem da
imunologia contemporânea fortalece formulações de ação com o
uso de termos cognitivos empregados para descrever os meios
pelos quais as supostas intenções são realizadas.

63
O sistema neuro-imune
Conforme discutido, no nível mais fundamental, o sistema
imunológico é uma faculdade de processamento de informações
que lida com insumos moleculares. Enquanto a visão percebe a
radiação, a audição processa as vibrações em um fluido e a
pressão mecânica desencadeia respostas neurais diretas, a
imunidade, como o paladar e o olfato, depende do alinhamento
molecular da substância e do receptor que caracteriza o
"reconhecimento". Tais insumos, sejam eles nervosos ou imunes,
passam a cascata em um sistema integrado de elementos de
suporte funcional cujas regras determinam se as ações são
iniciadas ou não. Além da analogia cognitiva funcional, existem
evidências abundantes de que os sistemas nervoso e imunológico
estão altamente integrados fisiologicamente e anatomicamente
entre si. Eles compartilham muitas das mesmas moléculas
mensageiras, têm histórias de desenvolvimento próximas, tanto
na filogenia quanto na ontogenia, e se cruzam bioquimicamente.
De fato, o chamado "sistema psico-neuroendócrino" tem um
quarto parceiro bem estabelecido no sistema imunológico. E além
dessas interdependências, há uma crescente apreciação de um
forte paralelo em como esses sistemas complexos podem ser
organizados. Cada vez mais, as análises de sistemas aplicáveis a
uma disciplina são cuidadosamente examinadas quanto à sua
aplicabilidade na outra. Nesta visão integrativa, a imunidade é
considerada uma parte intermediária do espectro da informação
que compreende as interações do organismo com seu ambiente -
interno e externo. Assumindo a perspectiva cognitiva, o sistema
imunológico pode ser considerado como cumprindo uma função
totalmente diferente se sua fisiologia de repouso for medida e sua
filogenia cuidadosamente examinada. Com base nisso, John
Stewart sugeriu que o sistema imunológico se tornou defensivo
somente depois que suas capacidades comunicativas
neuroendócrinas primordiais foram usurpadas para "imunidade".

Consequentemente, a imunologia se torna parte de uma psiconeuroimunologia

mais abrangente, que define funções de imunidade como uma atividade de
processamento de informações coordenada com outros sistemas cognitivos.

64
Características organizacionais explícitas do sistema nervoso
imune compartilhado foram propostas: Por exemplo,
características distintas de um objeto visual (forma, cor,
movimento) são percebidas separadamente por populações
neuronais distintas, cujos sinais são então integrados por outras
redes do sistema nervoso. Esse processamento de ordem
superior requer a montagem de vários tributários neuronais e essa
integração é caracterizada pela fusão cooperativa de um conjunto
ascendente de sinais. Simplesmente, a percepção é o resultado
de um processo integrativo coletivo. Princípios organizacionais
semelhantes direcionam a percepção integrada de objetos imunes
em órgãos linfóides secundários. Nesse esquema, um imunogênio
é "visto" quando as várias características de suas propriedades de
sinal são integradas: As principais categorias que compreendem
um objeto imune incluem o encontro inicial com um receptor
adequado, aquele cenário contextual e a sequência temporal que
governa a reação. Esse processo complexo depende de redes
distintas de células imunocompetentes, que se integram
coletivamente em vários locais linfóides, onde os sinais de saída
gerados durante essa etapa de percepção primária finalmente se
formam. Tão análogo ao sistema nervoso, o sistema imunológico
percebe objetos imunológicos através da montagem de sinais
discretos, caracterizados como imunógenos, citocinas,
quimiocinas etc. (obtidos como elementos informacionais
discretos derivados de vários tipos de células), que em uma
integração ascendente gera uma multidão de clones de células T
e células B que juntos iniciam a resposta imune. O imunogênio se
torna, portanto, um antígeno (um objeto imune reconhecido),
construído através da "cooperação clonal". Nesse esquema, os
processos integrativos que ocorrem nos agregados linfóides são o
equivalente funcional ao cérebro que emprega uma estrutura
hierárquica para processar as informações.

65
 Capítulo 5
O auto-modelo (Self Model ) e
a concepção de identidade
biológica em imunologia
O modelo auto (self) / não-auto (non-self) imunológico, proposto
por F.M. Burnet na década de 1940, é quase universalmente
aceito hoje em dia entre imunologistas. Esse modelo foi
construído para oferecer um critério de imunogenicidade, ou seja,
responder à pergunta fundamental 'quando (em que
circunstâncias) ocorre uma reação imune em um determinado
organismo?'. O modelo do eu (self) / não-eu (non-self)fornece a
seguinte resposta: qualquer elemento estranho (não-eu) a um
organismo desencadeia uma reação imune se for introduzido a
ele, enquanto elementos endógenos (eu) não, em circunstâncias
normais, induzem uma reação imune. reação imune. Como a
imunologia tem sido um dos principais domínios da
molecularização da biologia desde os anos 1960, a disciplina está
atualmente dividida entre um programa molecular muito forte e um
arcabouço teórico emprestado principalmente da psicologia e da
filosofia. Parece interessante perguntar em quais princípios o
modelo do eu / não-eu foi construído, quais são suas origens e se
é um modelo satisfatório
Aqui mostramos, usando evidências experimentais, que o modelo
do eu / não-eu não é mais apropriado para dar conta dos dados
imunológicos disponíveis como um todo, e que essa inadequação
pode estar enraizada em uma concepção metafísica
excessivamente forte da identidade biológica. Sugerimos que
outro modelo teórico, baseado na noção de continuidade, dê uma
melhor explicação dos fenômenos imunológicos. Como veremos,
esse modelo pode ser concebido como a parte imunológica da
genidentidade biológica, que foi recentemente renovada.
Analisamos primeiro a visão padrão, ou seja, o modelo do eu /
não-eu; a seguir, apresentamos argumentos experimentais
mostrando a inadequação desse modelo; após o que
argumentamos que a hipótese de continuidade fornece uma
66
melhor explicação dos dados imunológicos; e finalmente
discutimos as raízes metafísicas das duas concepções de
identidade biológica subjacentes a esses dois modelos, isto é,
substância versus continuidade.

A visão padrão: o "eu" imune

(self imune)
A teoria do eu imune (sef imune) domina a imunologia há
sessenta anos. Apoiando-se no princípio de Ehrlich de horror
autotóxico (Ehrlich 1900), F.M. Burnet sugeriu a hipótese imune
do eu / não-eu pela primeira vez em 1949 (Burnet e Fenner,
1949). As origens e desenvolvimentos desse modelo eram ricos e
complexos, mas o quadro teórico geral permaneceu o mesmo. De
acordo com o modelo do eu, todo elemento estranho ('não-eu')
desencadeia uma reação imune de defesa do organismo,
enquanto nenhum componente do organismo ('eu') desencadeia
uma reação imune. Em outras palavras, tudo o que vem de dentro
(endógeno) é tolerado e preservado, enquanto tudo o que vem de
fora (exógeno) é atacado. Portanto, a integridade do organismo é
mantida. Um exemplo crítico dessa discriminação auto / não-auto
é o fato de um organismo aceitar um enxerto de seus próprios
tecidos (autoenxerto), enquanto rejeita um enxerto de um
organismo estranho (aloenxerto). O "eu" pode assim ser definido
como uma fortaleza fechada. Os princípios do auto-modelo foram
baseados em observações que tratam de patógenos, rejeição /
aceitação de enxertos, timectomia e apresentação de MHC (Major
Histocompatibility Complex). Particularmente, a demonstração de
que, em um determinado organismo, os linfócitos portadores de
receptores específicos para um antígeno são excluídos se os
genes que codificam esse antígeno estiverem presentes no
genoma desse organismo (seleção negativa) foi visto como uma
forte confirmação do modelo próprio .

Uma questão crítica aqui é: como o "eu" imune é definido na teoria do eu / não-
eu? Os limites do "eu" imune não são os mesmos do organismo: como um
enxerto entre dois gêmeos idênticos é tolerado, esses dois indivíduos têm o
mesmo "eu" imune.

67
Portanto, o eu imune não é equivalente ao que está "sob a pele" de um
organismo.

No entanto, o eu imune também não é equivalente ao eu

genômico, porque o imune é adquirido e não é inato: é definido no
processo de seleção de células imunocompetentes, ou seja, como
sugerido acima, a eliminação de todas as células imunes que
reagem aos componentes do organismo que lhes são
apresentados. Essa seleção ocorre no período fetal ou
imediatamente pós-natal, dependendo da espécie. Se, durante
esse período, algumas entidades geneticamente diferentes do
organismo forem introduzidas nele, ele não iniciará nenhuma
reação imune posteriormente: "células 'estranhas' para o
hospedeiro podem ser toleradas indefinidamente, desde que
sejam implantadas precocemente na vida embrionária. " Portanto,
o eu imune é baseado no eu genômico (porque na maioria das
vezes, sem nenhuma intervenção externa, os padrões
moleculares com base nos quais as células imunes são
selecionadas vêm do hospedeiro), mas não é equivalente a ele.
Assim, a regra básica do modelo do eu é a seguinte: padrões
moleculares originados no genoma do organismo, aqueles
apresentados a ele durante o período imediatamente pós-natal e
idênticos a eles definem o "eu" imune. Consequentemente, eles
não desencadeiam uma reação imune. Todos os outros padrões
constituem o "não-eu" imune e, como conseqüência, ativam uma
reação.
A estrutura do 'eu' ainda hoje constitui a visão padrão em todos os
aspectos da imunologia: imunidade inata, seleção de linfócitos
imunocompetentes, apresentação do MHC, autoimunidade,
imunidade a tumores, infecção por HIV, etc.

O principal complexo de histocompatibilidade (MHC) é um conjunto de

genes que codificam proteínas da superfície celular essenciais para que o
sistema imunológico adquirido reconheça moléculas estranhas nos
vertebrados, o que, por sua vez, determina a histocompatibilidade. A principal
função das moléculas de MHC é ligar-se a antígenos derivados de patógenos e
exibi-los na superfície celular para reconhecimento pelas células T apropriadas.
As moléculas do MHC mediam as interações dos leucócitos, também
chamados de glóbulos brancos (WBCs), que são células imunes, com outros
leucócitos ou células do corpo. O MHC determina a compatibilidade dos
doadores para transplante de órgãos, bem como a suscetibilidade de alguém a
uma doença auto-imune por meio da imunização de reação cruzada. O MHC
68
humano também é chamado de complexo HLA (antígeno leucocitário humano)
(geralmente apenas o HLA). O MHC em camundongos é chamado de sistema
de histocompatibilidade 2 ou apenas o H-2.

Em uma célula, moléculas de proteína do próprio fenótipo do hospedeiro ou de

outras entidades biológicas são continuamente sintetizadas e degradadas.
Cada molécula de MHC na superfície celular exibe uma fração molecular de
uma proteína, chamada epítopo. O antígeno apresentado pode ser próprio ou
não, impedindo o sistema imunológico de um organismo de atingir suas
próprias células. Na sua totalidade, a população do MHC é como um medidor
indicando o equilíbrio de proteínas dentro da célula.
A família do gene MHC é dividida em três subgrupos: MHC classe I, MHC
classe II e MHC classe III. As moléculas de MHC de classe I têm subunidade
β2 de microglobulina que só pode ser reconhecida pelos co-receptores CD8.
As moléculas de MHC de classe II têm subunidades β1 e β2 e podem ser
reconhecidas pelos co-receptores CD4. Deste modo, as moléculas de MHC
acompanham qual tipo de linfócitos podem se ligar ao antígeno em questão
com alta afinidade, uma vez que diferentes linfócitos expressam diferentes co-
receptores de receptores de células T (TCR).
A diversidade da apresentação de antígenos, mediada pelas classes I e II do
MHC, é alcançada de pelo menos três maneiras: (1) o repertório de MHC de
um organismo é poligênico (por meio de múltiplos genes interagindo); (2) a
expressão do MHC é codominante (de ambos os conjuntos de alelos
herdados); (3) As variantes genéticas do MHC são altamente polimórficas
(variando de organismo para organismo dentro de uma espécie). O principal
complexo de histocompatibilidade e a seleção sexual foram observados em
camundongos machos fazendo escolhas de parceiros de fêmeas com
diferentes MHCs, demonstrando assim a seleção sexual. Além disso, pelo
menos para a apresentação do MHC I, houve evidência de splicing de peptídeo
antigênico que pode combinar peptídeos de diferentes proteínas, aumentando
enormemente a diversidade de antígenos.

69
Problemas com a visão padrão:
a inadequação do auto-modelo
(self model)
O self / não-self foi posto em questão tanto conceitualmente
quanto experimentalmente. Um estudo fez uma contribuição
crítica sobre esse assunto: o estudo demonstrou a relação entre a
definição de imunidade e as várias concepções de identidade e,
portanto, sublinhou especificamente as raízes metafísicas do
modelo do eu / não-eu e também sua imprecisão. O "eu"
imunológico, não pode ser considerado como um conceito
científico, não é mais que uma metáfora.
Embora nosso método seja bem diferente, porque partimos de
dados experimentais e só depois examinamos os aspectos
metafísicos, acreditamos que é possível ir mais longe nessa
crítica, e que os dados acumulados em imunologia muito recente
comprovam claramente a inadequação do eu. / modelo não
próprio. Aqui demonstramos que, contrariamente à afirmação do
modelo do eu / não-eu, os componentes do 'eu' induzem reações
imunes, e muitos componentes do 'não-eu' não, e
consequentemente que a distinção entre origens internas e
externas das entidades não é adequado para uma compreensão
adequada dos fenômenos imunológicos.

A Falseabilidade do princípio
"nenhuma entidade originária do
organismo desencadeará uma
reação imune""
Falseabilidade, ou refutabilidade, é a propriedade de uma
asserção, ideia, hipótese ou teoria poder ser mostrada falsa.
Conceito importante na filosofia da ciência (epistemologia), foi
proposto pelo filósofo austríaco Karl Popper na década de 1930,
como solução para o chamado problema da indução. Para uma
70
asserção ser refutável ou falseável, é necessário que haja pelo
menos um experimento ou observação factíveis que, fornecendo
determinado resultado, implique a falsidade da asserção. Por
exemplo, a asserção "todos os corvos são pretos" poderia ser
falseada pela observação de um corvo vermelho. A escola de
pensamento que coloca a ênfase na importância da falseabilidade
como um princípio filosófico é conhecida como falsificacionismo.
O falsificacionismo não é uma teoria sobre a imunologia, mas sim
um instrumento para por a prova qualquer teoria.
Desde o seu nascimento, o modelo do self, construído sobre os
fundamentos da teoria do horror autotóxico de Ehrlich (Ehrlich
1900), definiu a autoimunidade como uma exceção patológica ao
princípio da ausência de ataque imunológico contra o "eu": a
autoimunidade era vista como um distúrbio em relação ao
funcionamento imunológico normal. Por outro lado, Jerne sugeriu
que as células imunológicas poderiam reagir constantemente aos
componentes do organismo, definindo a autoimunidade como um
processo contínuo de vigilância e não como uma destruição
anormal. Atualmente, uma versão revisada desta tese é apoiada
por fortes evidências. Durante a seleção de linfócitos nos órgãos
linfóides primários (ou seja, timo para linfócitos T e medula óssea
para linfócitos B), as células que reagem fortemente aos padrões
apresentados a eles e as que não reagem a esses padrões são
eliminadas. Portanto, um linfócito sobrevive nos órgãos linfóides
primários se, e somente se, reagir fracamente aos constituintes do
"eu", e não se não reagir. Além disso, essa seleção continua
durante toda a vida útil do organismo: nos órgãos periféricos
(baço, linfonodos, etc.), linfócitos circulantes que não reagem aos
antígenos "auto" morrem. A reação imune ao 'eu' não é apenas
possível, mas também necessária para um sistema imunológico
sólido. O que queremos dizer neste caso quando dizemos que as
células imunológicas 'reagem' ao eu? Queremos dizer que,
constantemente, algumas células imunológicas interagem com
componentes endógenos normais do organismo (na maioria das
vezes vinculando-as). Essa interação (cuja afinidade e
especificidade pode ser avaliada) entre os receptores imunes e os
ligantes 'auto', no entanto, é uma condição necessária, mas não
suficiente, para a resposta imune, ou seja, a ativação de células
imunes, ou, em outras palavras, o desencadeamento de uma

71
cascata de modificações e mecanismos efetores (como produção
de citocinas, fagocitose, lise, etc.).
No entanto, a reação imune aos componentes do 'eu' não se
limita à mera interação: também podemos observar respostas
imunes aos componentes do 'eu', ou seja, a ativação, por
componentes do 'eu', de células imunes e moléculas imunes. Um
caso crítico dessa ativação é a fagocitose (internalização e
destruição) de células do organismo que sofrem alterações em
seus padrões, particularmente células mortas (por apoptose, ou
seja, morte celular programada). Essas células são células 'auto',
mas primeiro são reconhecidas pelas células imunes como
entidades a serem destruídas e, em segundo lugar, algumas
funções efetoras imunológicas são desencadeadas.
Além disso, pesquisas sobre células T reguladoras (TReg)
realizadas nas últimas duas décadas apontam na mesma direção.
TReg são linfócitos que respondem a outros linfócitos normais
para controlar sua ativação. Em outras palavras, o papel do TReg
é interromper ou retardar as reações imunes. TReg são células
'self' que respondem a outras células 'self' e acredita-se que
estejam envolvidas no equilíbrio da autoimunidade, na tolerância
a tumores, etc.
A fagocitose de células mortas e a auto-regulação dos linfócitos T
ilustram claramente o fato de o sistema imunológico ser um
conjunto de processos homeostáticos, nos quais as reações aos
'auto' componentes são indispensáveis e envolvem, na maioria
das vezes, mecanismos efetores semelhantes aos responsáveis
pelas reações. patógenos. É muito provável que outros
componentes do sistema imunológico tenham a mesma
capacidade de serem ativados pelos constituintes auto-imunes,
com o papel de controlar (regular negativamente) seu
funcionamento.

Assim, as reações imunes (interação e resposta) aos constituintes do 'eu' não

são apenas possíveis, mas também necessárias. Podemos concluir que o
princípio "o sistema imunológico não reage ao 'eu'" é falso.

Falseabilidade do princípio "toda

entidade estrangeira (originária de
72
fora) desencadeia uma reação
imune".
Aqui nos apoiamos no conceito de tolerância imune, que é
definida como a ausência de resposta imune a um antígeno.
Naturalmente, o 'eu' há muito tempo é descrito como indutor de
tolerância e, por outro lado, o 'não-eu' não deve desencadear
tolerância, exceto em alguns casos. O problema é que, quanto
mais se olha para essa pergunta, mais se encontra exceções ao
princípio:

i) Tolerância de bactérias. Muitas bactérias vivem em organismos

sem induzir reações imunológicas efetoras e, em alguns casos,
são até benéficas para o hospedeiro, principalmente nas
superfícies mucosas (pulmões, intestinos, órgãos sensoriais,
órgãos reprodutivos). Pensa-se que o intestino seja colonizado
por 1014 microorganismos comensais, que contribuem para a
defesa do hospedeiro e para sua capacidade digestiva. A
superfície da pele também é rica em bactérias.
ii) Tolerância de parasitas, isto é, parasitas protozoários e vermes
parasitas (helmintos). Os parasitas exibem, na maioria das vezes,
grandes quantidades de antígenos em sua superfície e, em
muitos casos, induzem nenhuma resposta imune ou nenhuma
resposta imune eficaz (por exemplo, a malária, causada por várias
espécies do gênero Plasmodium, e infecta quase 10% da
população mundial). Muitos parasitas, como o Trypanosoma
Cruzi, permanecem vários anos no corpo sem serem eliminados
pelo sistema imunológico.
iii) Tolerância de enxertos. Alguns órgãos, chamados órgãos
imunoprivilegiados (cérebro, olho, testículo), não rejeitam
aloantígenos em caso de transplante.
iv) Tolerância foetomaterna. A gravidez é o enxerto mais comum
e o não artificial, e podemos observar que, na grande maioria das
situações, o ftoto não é rejeitado pela mãe. Embora seu genoma
seja semi-diferente do da mãe, o fœtus não desencadeia uma
reação imune ou é protegido contra essa reação. Foi provado que
a indução de mecanismos de tolerância, como os devidos à
molécula do antígeno leucocitário humano chamado HLA G e às

73
células T reguladoras, desempenha um papel crítico na aceitação
do futeus.
v) quimerismo. O termo quimerismo refere-se ao processo pelo
qual as células são trocadas entre dois organismos e mantidas
em pelo menos um deles, apesar de seu caráter "estranho".
Existem diferentes formas de quimerismos - bovinos gêmeos,
saguis etc. -, mas o exemplo mais impressionante é o quimerismo
fomaternal: componentes originários da criança foram
encontrados no organismo da mãe até 27 anos após o
nascimento.
Assim, o 'eu' às vezes desencadeia uma reação imune; O 'não-eu'
muitas vezes não desencadeia nenhuma reação imune. O modelo
do eu / não-eu é compelido, portanto, a definir uma série de
exceções aos seus próprios princípios: diz-se que células
tumorais, células apoptóticas pertencem ao 'não-eu' e são
concebidas as bactérias comensais ou o futo. de como partes do
'eu', o que não faz sentido com relação ao significado inicial
desses dois conceitos e cria uma obscuridade constante. Os
imunologistas não podem ter outra escolha senão dar, como
explicação do desencadeamento imunológico, a lei 'apenas
componentes não-auto induzem uma reação imune' e, como
definição de si ', aquilo que não desencadeia nenhuma reação
imune '(enquanto o não-eu imune é aquele que desencadeia uma
reação imune). Obviamente, essa não é uma explicação, mas um
círculo puramente lógico ou um mero nome para um fenômeno
(que está muito distante do objetivo de Burnet de encontrar a
melhor e mais fácil explicação para fenômenos imunes). Toda
hipótese científica pode admitir exceções, mas uma vez que as
exceções se tornam muito numerosas, temos que aceitar a
possibilidade de que os princípios gerais sejam falhos.
Acreditamos que outra concepção nos permite fugir dessas
exceções e, portanto, constitui uma hipótese melhor para a
imunologia.

As vantagens de uma visão

alternativa: a hipótese da
continuidade
74
O objetivo da hipótese de continuidade é oferecer um critério
alternativo de imunogenicidade em relação à auto-hipótese, ou
seja, uma explicação real (e não uma mera descrição) do que
desencadeia uma resposta imune e o que não desencadeia. A
hipótese de continuidade se baseia em duas observações
principais, que já mencionamos.
Primeiro, o sistema imunológico é adquirido e não inato: tudo o
que está presente quando a seleção linfocítica ocorre não
desencadeia uma reação imune posteriormente.
Segundo, a auto-reatividade é um processo constante, normal e
necessário em todos os organismos. Aqui está o princípio da
hipótese da continuidade: toda forte descontinuidade nas
interações entre receptores imunes e seus alvos desencadeia
uma resposta imune. O que esse princípio significa exatamente?
Esta seção procura responder a esta pergunta.
Primeiro, os receptores imunes envolvidos são os de linfócitos,
células dendríticas, macrófagos, etc. Seus alvos são epítopos
(isto é, padrões moleculares), aos quais os receptores imunes se
ligam; esses epítopos podem ser exógenos ('não-self': padrões
patogênicos em bactérias ou vírus, aloantígenos em um
transplante etc.) ou endógenos (marcadores tumorais, padrões
moleculares expressos em células apoptóticas, padrões
reconhecidos por células T reguladoras, etc.) .) De acordo com a
hipótese de continuidade, uma resposta imune é induzida pelo
aparecimento de epítopos (padrões moleculares) diferentes
daqueles aos quais os receptores do sistema imunológico reagem
constantemente. Os receptores imunes interagem fortemente com
esses epítopos anormais, isto é, com uma forte afinidade e / ou
especificidade. Portanto, a chave é o advento de algo no sistema
imunológico que carrega epítopos incomuns: as células imunes
reagem constantemente de maneira fraca aos epítopos que
permanecem os mesmos ou mudam muito lentamente. Uma
resposta imune ocorre quando um epítopo fortemente diferente
daqueles aos quais o sistema imunológico reage constantemente
aparece subitamente. Assim, de acordo com a hipótese de
continuidade, o sistema imunológico não discrimina entre 'eu' e
'não-eu', mas entre epítopos (endógenos ou exógenos) que estão
constantemente presentes no organismo - e, portanto, induzem
interações constantes com o sistema imunológico. receptores
75
desse organismo - e epítopos (endógenos ou exógenos) que
quebram fortemente a continuidade dessas interações. Essa
hipótese exige que entendamos com mais precisão a natureza
molecular das mudanças nas células.
Então, em que circunstâncias ocorre uma resposta imune, de
acordo com a hipótese de Pradeu e Carosella (2005)?
Ocorre quando, e somente quando, há uma forte descontinuidade
nas interações entre receptores imunes e epítopos, ou seja,
sempre que as quatro condições a seguir são atendidas:

i) Uma entidade (endógena ou exógena) que interrompe a

continuidade das interações aparece e interage com o sistema
imunológico.

ii) Esta entidade está em quantidades suficientes (quantidades

muito pequenas de antígenos não induzem uma resposta imune,
veja "descontinuidade insuficiente" abaixo).

iii) A descontinuidade devida a essa entidade é percebida por

vários componentes do sistema imunológico, portanto existem
vários sinais de ativação.

iv) Essa entidade aciona sinais de estresse e / ou sinais pró-

inflamatórios.

Quando, por outro lado, não há resposta imunológica efetiva? Em

seis tipos de circunstâncias:

i) Continuidade: não há alteração nos padrões moleculares aos

quais os componentes imunes reagem. Portanto, podemos falar
sobre 'continuidade real' ou 'continuidade por completa ausência
de mudança'. Um exemplo é o funcionamento normal de um
sistema imunológico. Nesta situação, não há sinais pró-
inflamatórios nem modificação de tecidos.

ii) Descontinuidade imperceptível: ocorrem mudanças, mas o

sistema imunológico não pode percebê-las, porque não há
diferença molecular entre os dois estados. Podemos falar de
"continuidade por similaridade". Assim, neste caso, há
continuidade imunológica, apesar do surgimento de

76
descontinuidade do nosso ponto de vista. Exemplos desse
fenômeno incluem a aceitação de enxertos entre dois gêmeos
idênticos, a aceitação de autoenxertos, mas também a
preservação da continuidade por mimetismo molecular em alguns
patógenos (por exemplo, o parasita Trypanosoma Cruzi).
Não há sinais pró-inflamatórios nem modificação de tecidos.
iii) Ignorância: não há interação entre os receptores imunes e os
padrões moleculares da entidade. Isso pode ser ilustrado pelos
processos de isolamento em locais 'imuno-privilegiados': alguns
componentes imunes não podem entrar no local e, portanto,
nenhum reconhecimento é possível.

iv) Descontinuidade insuficiente: primeiro, se os antígenos estão

em quantidades insuficientes, nenhuma reação imune ocorre
(mesmo se houver descontinuidade); segundo, a tolerância
imunológica é geralmente a situação padrão, o que significa que
vários componentes do sistema imunológico devem reagir a um
determinado antígeno para que uma resposta imune ocorra. Por
exemplo, se um linfócito T reconhece seu antígeno específico em
uma célula apresentadora de antígeno que não é ativada, ela
morre; somente se ambas as células (linfócitos APC e T) reagirem
fortemente ao antígeno é que uma resposta imune é
desencadeada.

v) Inibição da resposta: alguns patógenos e alguns tumores

induzem uma diminuição na produção de sinais pró-inflamatórios
ou enganam ativamente as células imunes.

vi) Indução de tolerância: neste caso, a entidade é percebida pelo

sistema imunológico e reage com vários de seus componentes,
mas, no entanto, os padrões antigênicos envolvidos na reação
são aqui considerados normais pelas células imunológicas e são
tolerados. Por exemplo: tolerância do feto (que é semi-alogênica)
pela mãe. Em alguns casos, até parece que, ao contrário do que
geralmente acontece no sistema imunológico, quanto mais o
organismo encontra esses padrões, menos responde a eles.
Exemplo: melhor tolerância ao enxerto se os antígenos do doador
forem injetados antes do enxerto, como se o organismo pudesse
se acostumar com alguns antígenos. Por que isso acontece?
Primeiro, é importante entender que a indução de tolerância

77
envolve mecanismos imunológicos reguladores: uma resposta
imune efetiva pode ser iniciada, mas é posteriormente sub-
regulada pelos mecanismos reguladores, principalmente as
células T reguladoras, mas também, por exemplo, o HLA-G
molécula de histocompatibilidade e as propriedades reguladoras
das células dendríticas.

Antígeno Leucocitário Humano G (HLA-G) (em inglês

Human leukocyte antigen G) é uma das móleculas de MHC
classe I não envolvidas na apresentação de antígenos, junto
com HLA-E e HLA-F. Localizado no braço curto do
cromossomo 6 o HLA-G possui uma baixo polimorfismo
(apenas 68 alelos), se compararmos com as moléculas de
MHC-I clássicas como HLA-A que possui 5 018 alelos, HLA-
B com 6 096 e HLA-C com 4 852 polimorfismos. Essa baixa
diversidade indica que o HLA-G não participa do processo
de ativação dos linfócitos T CD8+, mas sim da
imunorregulação principalmente de células NK. Em estados
fisiológicos expresso em tecidos da placenta, timo, pâncreas
e algumas vênulas. O HLA-G se assemelha estruturalmente
as moléculas de MHC-I, formado a partir de três cadeias α
unidas por ligações dissulfeto e estabilizada pela união não
covalente da β2 microglobulina. Sua expressão é feita tanto
na forma de receptor de membrana, quanto solúvel. Existem
isoformas da proteína, todas geradas a partir do splicing
alternativo do gene HLA-G. As isoformas HLA-G1 a -G4
possuem caudas citoplasmáticas que ancoram na superfície
celular já as isoformas -G5 a -G7 não traduzem essa região
sendo liberados diretamente na forma solúvel .

78
Portanto, é realmente uma forma de indução de tolerância por
indução de continuidade, porque nessas circunstâncias as células
efetoras que provavelmente respondem ao antígeno são
desreguladas, mortas ou tornadas anérgicas pelos componentes
reguladores do sistema imunológico. Assim, uma nova
continuidade é estabelecida entre os receptores imunes e esse
antígeno (as células imunes com maior afinidade ou
especificidade são descartadas).
Agora, a pergunta é: em que circunstâncias esses mecanismos
reguladores superam os efetores?
Tal processo, no qual uma descontinuidade leva não à destruição
de um antígeno, mas à tolerância, tem razões evolutivas (por
exemplo, tolerância ao feto) e co-evolutivas (por exemplo,
tolerância a algumas bactérias). Mais precisamente, porém,
79
podemos dizer que as condições desse processo são
provavelmente as seguintes: pequenas quantidades de antígeno
(ou aumento progressivo de quantidades antigênicas), contatos
progressivos entre o antígeno e os receptores imunológicos, sem
sinais pró-inflamatórios, sem sinais de estresse, nenhum dano ao
tecido. A ausência de dano é crítica aqui, já que os imunologistas
sabem há muito tempo que o mesmo antígeno pode ou não
desencadear uma reação imune, dependendo se o dano ocorre
ou não. Acreditamos que tolerância foetomaternal, quimerismo
fomaternal, indução de tolerância em células tumorais e alguns
tipos de tolerância a patógenos (especialmente a alguns
parasitas), todos podem ser exemplos de indução de
continuidade.
Então, qual é exatamente a diferença entre a hipótese de
continuidade e a auto-hipótese?
Ao contrário da hipótese do eu, a hipótese da continuidade diz
que os componentes do 'eu' são perfeitamente capazes de
desencadear uma ativação imune, desde que haja uma quebra de
continuidade (por exemplo: fagocitose de células mortas) e afirma
que o 'não-eu' os componentes podem ser perfeitamente
tolerados pelo organismo, desde que a quebra da continuidade
não seja percebida pelos componentes imunes (ignorância) ou a
resposta imune seja impedida (inibição) ou uma aceitação ativa
seja induzida (indução de tolerância por continuidade) .
No entanto, é necessário não apenas enfatizar as diferenças entre
as duas hipóteses, mas também provar que a hipótese de
continuidade possui vantagens em comparação com a auto-
hipótese. Vários domínios tendem a provar que a hipótese de
continuidade é uma explicação melhor dos fenômenos imunes do
que a hipótese do "eu":

1 ° / Regulação da imunidade: o funcionamento do sistema

imunológico como homeostase. A hipótese de continuidade inclui,
sob uma explicação única, a fagocitose de células mortas ou
anormais e a reação imune a patógenos: em cada caso, é a
descontinuidade nos padrões moleculares expressos na
superfície celular que desencadeia a resposta imune. Também
oferece uma explicação para a auto-reatividade normal, ou seja, a
necessidade de células imunes serem estimuladas
constantemente por componentes endógenos e o papel das
80
células reguladoras, especialmente as células T reguladoras
(TReg).
O caso do TReg é particularmente impressionante. Embora o
modelo do eu / não-eu tenha grande dificuldade em explicar o
desencadeamento das células T reguladoras (que podem
responder tanto ao "eu" quanto ao "não-eu"), não há essa
dificuldade com a hipótese de continuidade. O TReg responde a
uma forte descontinuidade nas interações entre seus receptores e
os epítopos aos quais eles reagem (sejam eles próprios ou não),
exatamente como as outras células imunológicas. A única
diferença é que o TReg regula a resposta montada por outros
componentes do sistema imunológico. Quando, no equilíbrio entre
mecanismos efetores e reguladores, a vitória posterior, temos
uma indução de tolerância.

2 ° / células tumorais. As células tumorais, exceto talvez as

causadas por vírus oncogênicos, são células "auto", na medida
em que provêm do genoma do indivíduo e são componentes do
organismo. A hipótese de continuidade afirma que as células
tumorais, na maioria das circunstâncias, desencadeiam uma
resposta imune, porque os padrões moleculares expressos em
sua superfície mudam consideravelmente e essa alteração
constitui, portanto, uma quebra de continuidade.

3 ° / Tolerância a patógenos, como bactérias comensais ou

alguns parasitas: esses patógenos, principalmente quando não
prejudicam o organismo e até desempenham um papel útil (por
exemplo: bactérias no intestino facilitam a digestão), induzem uma
tolerância por indução progressiva de continuidade. A Leishmania
major induz ativamente a TReg interleucina 10 (IL-10) produtora,
e essas TReg impedem a liberação do parasita por outras células
imunológicas.

4 ° / Tolerância foetomaterna e quimerismo. Como sugerido

anteriormente, neste caso, a indução de tolerância pode ser
realizada pela indução de continuidade.
Assim, a hipótese da continuidade tenta explicar os fenômenos
que o modelo imune do eu / não-eu não explica, ou explica
apenas usando hipóteses ad hoc. A hipótese de continuidade
oferece uma explicação mais abrangente e menos
81
metafisicamente carregada da imunidade do que o modelo do eu /
não-eu; portanto, achamos que ele pode preparar o terreno para
outras maneiras de entender o funcionamento do sistema
imunológico.
Essa hipótese alternativa baseada na noção de continuidade está
enraizada em uma definição metafísica de identidade diferente
daquela da auto-hipótese. De fato, a mudança conceitual do eu
para a continuidade na imunologia tem um análogo filosófico na
deflação metafísica de uma definição de identidade baseada na
substância (identidade-substância) para uma definição de
identidade baseada na continuidade (identidade-continuidade). O
processo de deflação metafísica foi operado na filosofia por
autores geralmente, embora questionáveis, subsumidos sob o
termo "empirismo". Na próxima seção, argumentamos que existe
um rico mapeamento entre a continuidade da oposição
imunológica versus o self e o empirismo filosófico da oposição
versus o substancialismo sobre identidade, e que essas duas
concepções metafísicas rivais estão subjacentes implicitamente
às duas hipóteses científicas. Nossa alegação será de que a
imunologia deve operar uma mudança de identidade-substância
(hipótese própria) para identidade-continuidade (hipótese de
continuidade).

5. ° / A oposição entre duas concepções metafísicas da

identidade: substância versus continuidade.
Primeiro, o que chamamos de 'identidade'?

Um ser é definido por dois aspectos: primeiro, as características individuais que

o tornam distinto e diferente de tudo o mais (sua localização no espaço e no
tempo, suas características físicas e psicológicas, etc.); segundo, o fato de que,
apesar das mudanças que ocorrem, pode-se dizer que permanece o 'mesmo'
ser. Esses dois aspectos são a individualidade, por um lado, e a mesmice, por
outro.

Existem duas definições rivais, uma interna e outra externa, da

identidade de um organismo. Como as duas formas são
concepções extremas, existe uma grande variedade de
concepções no meio. Segundo a concepção internalista, as
características fundamentais que constituem a identidade de um
organismo (isto é, sua individualidade e sua mesmice) são
endógenas (isto é, elas provêm do interior do organismo) e tudo
82
exógeno (isto é, do lado de fora do organismo) representa uma
ameaça à sua integridade (isto é, à manutenção desse processo
autodefinitivo).

De acordo com a concepção externalista, por outro lado,

as características fundamentais que constituem a identidade
de um organismo são exógenas e nada acontece dentro de
um organismo sem interagir de várias maneiras com o meio
ambiente. O internalismo, em primeira instância, é uma tese
sobre a base do conhecimento ou da crença justificada.
Essa primeira forma de internalismo sustenta que uma
pessoa tem ou pode ter uma forma de acesso à base do
conhecimento ou da crença justificada. A idéia principal é
que a pessoa esteja ou possa estar ciente dessa base. Os
externalistas, por outro lado, negam que sempre se possa
ter esse tipo de acesso à base do conhecimento e da
crença justificada. Uma segunda forma de internalismo,
conectada apenas à crença justificada, mas provavelmente
também extensível ao conhecimento, diz respeito não ao
acesso, mas sim ao que realmente é a base para uma
crença justificada. Mentalismo é a tese de que o que
justifica qualquer crença é algum estado mental do agente
epistêmico que sustenta essa crença. O externalismo nessa
dimensão, então, seria a visão de que outras coisas além
dos estados mentais funcionam como justificativas. Uma
terceira forma de internalismo diz respeito ao próprio
conceito de justificação, ao invés de acesso ou natureza dos
justificadores. Essa terceira forma de internalismo é o
conceito deontológico de justificação, cuja idéia principal é
que o conceito de justificação epistêmica seja analisado em
termos de cumprimento dos deveres ou responsabilidades
intelectuais. O externalismo em relação ao conceito de
justificação epistêmica seria a tese de que esse conceito
deve ser analisado em termos que não sejam deveres ou
responsabilidades especiais.

Nesta seção, Pradeu e Carosella (2005) sugeriram que a auto-

hipótese imunológica tende a pertencer à concepção internalista,
enquanto a hipótese de continuidade imunológica constitui uma
forte sugestão para avançar em direção a uma concepção
externalista, e mostramos que essas duas visões estão
enraizadas em a oposição metafísica entre substância, por um
lado, e continuidade, por outro.
Pelo menos desde o século XVII, duas definições filosóficas de
identidade como semelhança lutam: de acordo com a primeira
83
(substância-identidade), um ser é o mesmo ser, permanecendo a
mesma substância, ou seja, em virtude de manter um núcleo
metafísico ao longo das mudanças ; de acordo com o segundo
(continuidade da identidade), um ser permanece o mesmo
simplesmente por causa da conexão espaço-temporal entre seus
constituintes (se a conexão é quebrada, a identidade
desaparece). Mais precisamente, a identidade como substância é
baseada na idéia de que, apesar das mudanças que afetam
qualquer entidade individual, existe um núcleo metafísico que é
preservado ao longo do tempo.
Supõe-se que esse núcleo explique por que um adulto é o mesmo
ser que a criança que era, mesmo que haja muito poucas
semelhanças entre suas duas condições, ou por que uma bolota é
o mesmo ser que o carvalho que se torna. Assim, o conceito de
substância é uma maneira de entender a mesmice: a
imutabilidade do núcleo metafísico de cada indivíduo garante sua
identidade e preserva sua integridade. Essa concepção de
identidade pode ser encontrada nas categorias de Aristóteles
(capítulos 5, 3b22-33 e 4b18-19) e na metafísica (livro D).
Também pode ser encontrada na filosofia contemporânea. Por
exemplo, o pensamento de Aristóteles sugere "uma noção de
substância não-misteriosa, mas pré-empirista": a continuidade dos
estados por si só não define a identidade, há algo a que esses
estados pertencem.
A oposição filosófica entre substância e continuidade é melhor
ilustrada pela resposta que Leibniz, em seus Novos ensaios sobre
a compreensão humana (1765, escrita em 1704), deu ao ensaio
de Locke sobre a compreensão humana (1690). De acordo com a
visão expressa nos Novos Ensaios, a substância individual (ou
'mônada') se define e se cria, ou seja, é a fonte contínua de seus
próprios predicados: a atividade é uma força inerente à substância
individual e apenas uma limitação a essa atividade pode vir de
fora. Como conseqüência, uma substância individual é fechada
para o exterior, conforme confirmado pela Monadologia: "As
mônadas não têm janelas pelas quais qualquer coisa possa entrar
ou sair" (Leibniz 1714).

84
Assim, Leibniz sugere uma definição interna de substância, insistindo no
processo de autodefinição e de fechamento de cada ser metafísico. Essa
concepção de substância individual constitui uma especificação em relação à
definição mais ampla de identidade-substância: a concepção ampla (como
ilustrada por Aristóteles) baseia-se na idéia de manter o núcleo metafísico do
indivíduo, enquanto a concepção expressa nos Novos Ensaios continua. além
disso, afirmando que essa preservação supõe uma autodefinição e um
invólucro do ser individual.

A concepção de Leibniz deve ser entendida como uma reação à

complexa definição de identidade de Locke em seu Ensaio sobre
a compreensão humana (1690). Locke, embora admita a
existência de substâncias, propõe uma crítica radical à concepção
escolástica de substância, afirmando que só temos uma
concepção muito imprecisa e hipotética do que é o substrato que
supomos quando concebemos um conjunto de idéias (Locke 1690
: II, 23, §2).

De acordo com essa crítica, Locke define a identidade individual de todos os

seres vivos como uma mera continuidade, sem a necessidade de um substrato
metafísico (e inacessível). Somente a continuidade pode justificar o fato de
que, apesar das mudanças, um ser individual permanece o mesmo (Locke
1690: II, 27, §4).

A resposta de Leibniz (1765) é claramente uma tentativa de

preservar a definição de substância identitária que Locke critica.

Segundo Leibniz, apenas a substância como substrato pode dar uma

explicação adequada da unidade metafísica e da identidade de qualquer ser: a
organização ou configuração sem um princípio de vida subsistente, que chamo
de mônada, não seria suficiente para causar a continuidade do idem. numero
ou o mesmo indivíduo. (Leibniz 1765: II, 27, 4, adaptação adaptada).

Concordamos com a suspeita de Locke: se é impossível alcançar

a substância, por que devemos pressupor-la? O pensamento de
Locke aqui pode ser visto como uma ilustração da lâmina de
Occam: se um determinado fenômeno pode ser explicado por dois
modelos, um dos quais usa mais hipóteses que o outro, então
devemos favorecer o modelo mínimo.
85
 A navalha ou lâmina de Occam (também a navalha de
Ockham ou a navalha de Ocham: latim: novacula Occami;
ou lei da parcimônia: latim: lex parsimoniae) é o princípio de
solução de problemas que afirma que "as entidades não
devem ser multiplicadas sem necessidade". A idéia é
atribuída ao frade franciscano inglês William of Ockham (c.
1287–1347), filósofo e teólogo escolástico que usou a
preferência pela simplicidade para defender a idéia de
milagres divinos. Algumas vezes é parafraseada por uma
afirmação como "a solução mais simples provavelmente é a
correta". A navalha de Occam diz que, quando apresentada
a hipóteses concorrentes que fazem as mesmas previsões,
deve-se selecionar a solução com o menor número de
suposições, e não se destina a ser uma maneira de
escolher entre hipóteses que fazem previsões diferentes.
Da mesma forma, na ciência, a navalha de Occam é usada
como uma heurística abdutiva no desenvolvimento de
modelos teóricos, e não como um árbitro rigoroso entre os
modelos candidatos. No método científico, a navalha de
Occam não é considerada um princípio irrefutável da lógica
ou um resultado científico; a preferência pela simplicidade
no método científico é baseada no critério de
falsificabilidade. Para cada explicação aceita de um
fenômeno, pode haver um número extremamente grande,
talvez até incompreensível, de alternativas possíveis e mais
complexas. Como sempre se pode sobrecarregar
explicações fracassadas com hipóteses ad hoc para impedir
que sejam falsificadas, as teorias mais simples são
preferíveis às mais complexas, porque são mais testáveis.

Hume (Hume 1739), seguindo os passos de Locke, retoma e

fortalece a definição de identidade como continuidade. Ninguém
melhor que Hume demonstra a impossibilidade de conceber um
eu substancial e a necessidade de conceber a identidade como
uma continuidade de estados, e não com base em um substrato
metafísico quimérico. Hume mostra que não há necessidade de
assumir a existência de um substrato para entender a identidade
de uma planta, de um animal ou da mente; além disso, é
impossível conceber um substrato desse tipo, uma vez que só
temos impressões particulares das coisas e nunca uma impressão
geral do núcleo metafísico de um ser. Assim, a identidade é
apenas a continuidade dos estados articulados (Hume 1739: I, IV,
VI).
86
Assim, a transição da continuidade para a idéia de que um
substrato fundamenta a identidade (identidade-substância) é um
erro, que nos faz "nos deparar com a noção de alma, e eu e
substância, para disfarçar a variação [de objetos]". (I, IV, VI, par.
6/23: 253).
A posição de Hume é a realização da deflação metafísica em
relação à concepção substancialista. A identidade, e
especialmente o eu, não só não precisa ser entendida com base
em um substrato metafísico (um núcleo cuja integridade é
preservada ao longo do tempo), mas também não pode ser
entendida dessa maneira, porque não temos acesso possível a tal
substrato. Na segunda parte desta seção, tentamos justificar o
paralelo entre o debate filosófico entre substância e continuidade
e o debate imunológico entre eu e continuidade.
Pode-se dizer que o modelo auto-imune / não-eu defende uma
visão substancialista da identidade, porque a concepção
imunológica do eu se baseia na idéia de preservação da
integridade do organismo, integridade que deve ser mantida
contra qualquer ameaça externa, exatamente como a substância
individual é definida com base em seu núcleo metafísico sempre
preservado.

Mais do que isso: o modelo do eu / não-eu imune mantém uma visão

monadológica da identidade, ou seja, concebe a identidade como autodefinitiva
e fechada: o sistema imunológico "conhece" a si mesmo e toda mudança que
vem de dentro é tolerável (aceitável), ao passo que toda mudança que vem de
fora ('estrangeira') deve ser rejeitada.

Assim, em vários de seus livros, Burnet (em 1962) enfatiza as

duas idéias principais de autoconhecimento e preservação
(exatamente como uma mônada): É uma das afirmações concisas
da imunologia moderna que o corpo aceitará como ele próprio
apenas o que é geneticamente indistinguível da peça substituída.
... É como se o corpo pudesse reconhecer sua própria
individualidade e não aceitasse nada que fosse inconsistente com
essa individualidade. Além disso, a imunologia contemporânea
fornece ilustrações constantes dessa concepção monadológica.
Aqui segue um exemplo:

87
Assim, imaginamos a discriminação de si mesmo como sendo mediada por
ambos os braços da resposta imune [isto é, imunidade inata e imunidade
adaptativa].

A resposta imune inata aos padrões moleculares associados a

patógenos (PAMPs) distingue o eu não-infeccioso do não-
infeccioso e o faz com grande precisão. O sistema imunológico
adaptativo dos linfócitos é basicamente auto-referencial, sendo
selecionado positivamente para o reconhecimento de moléculas
de auto-peptídeo: auto-MHC e selecionado negativamente pelos
selfligandos que são capazes de ativar as células T em
desenvolvimento para induzir a morte celular programada.
No entanto, para a ativação total nos tecidos periféricos, eles
precisam ver o antígeno na mesma célula que a expressão das
moléculas co-estimuladoras induzidas pelo reconhecimento imune
inato de PAMPs estranhos.

Aqui, as idéias de que o sistema imunológico é autocentrado e de que apenas

antígenos estranhos podem induzir uma resposta imune real são claramente
expressas. Como vemos, o "eu" imunológico consiste no desenvolvimento de
processos internos (autodefinição), cujo resultado deve sempre ser defendido
contra qualquer presença externa (invólucro). Em outras palavras, pode-se
dizer que o modelo imune do eu / não-eu apóia uma concepção monadológica
da identidade, no sentido de que se baseia na integridade, no internalismo e no
fechamento. Na estrutura do eu / não-eu, a auto-produção de qualquer
organismo é entendida como o desdobramento harmonioso da individualidade,
enquanto a estranheza aparece como uma ameaça à integridade dessa
individualidade.

A hipótese da continuidade, por outro lado, concebe a identidade

como uma continuidade da identidade, uma vez que afirma que
nada mais do que a continuidade espaço-temporal das adesões
entre receptores imunes e ligantes define a identidade imune.
Essa hipótese pode, portanto, ser vista como o ponto de vista
imunológico sobre a identidade dos organismos, como a definiu
muito recentemente.

88
De acordo com a hipótese da continuidade, nada como um 'núcleo' permanente
a ser preservado contra todas as ameaças estrangeiras é pressuposto e
pensado para definir a imunidade. Alterações internas e externas também
podem desencadear uma resposta imune, dependendo das condições de
encontro descritas acima. A hipótese da continuidade, portanto, sugere que o
mesmo tipo de deflação metafísica operada por Locke e Hume na filosofia, no
que diz respeito à substância, possa ser feita na imunologia em relação ao
"eu".

O princípio da economia deve ser aplicado à imunologia, que

deve se livrar de seus fundamentos metafísicos substancialistas
mais excessivos, uma vez que são inúteis e até enganosos.
Essas concepções metafísicas implícitas parecem críticas para
nós, se alguém quiser entender o arcabouço teórico da
imunologia. Acreditamos, acima de tudo, que a substância-
identidade (mônada) subjacente ao modelo imune do eu / não-eu
não desempenha um papel pequeno na maneira como este
modelo engana as pessoas em suas visões e experiências
teóricas. É possível, no entanto, considerar que a hipótese de
continuidade é uma explicação melhor do que a hipótese própria,
sem aceitar a idéia de que os dois modelos tenham os
fundamentos metafísicos que descrevemos (ou seja, substância
versus continuidade)?
Achamos que é realmente possível, mas acreditamos firmemente
que estaria faltando a importância das raízes profundas do
modelo de self que explicam suas origens, bem como sua
persistência ao longo do tempo.
Na próxima seção, mostramos que a hipótese da continuidade de
Pradeu e Carosella (2005) tende a pertencer às visões
externalistas da identidade biológica e sugerimos que a adoção
dessas visões ofereceria muitas vantagens à biologia atual.

Status teórico da hipótese de

continuidade
A hipótese de continuidade compartilha uma característica com as
teorias do 'sistema' ou 'rede' imune: reações imunes são definidas
como perturbações do sistema. Dentro da hipótese de
89
continuidade, uma reação imune segue a chegada de uma
entidade incomum (quebra de continuidade). No entanto, há uma
diferença crítica entre os dois quadros teóricos: nas teorias da
rede imune, a crítica da distinção entre 'eu' e 'não-eu' se baseia
na afirmação de que existe apenas o 'eu'. De fato, a auto-
reatividade é vista como essencial e como a definição básica de
imunidade: o sistema imunológico reage constantemente aos
autoconstituintes; portanto, a autoimunidade não é uma disfunção,
mas a base da imunidade normal.

Em outras palavras, o sistema imunológico sempre reage a si mesmo porque

"vê" apenas a si mesmo.

Assim, as teorias de rede mantêm uma visão internalista ainda

mais forte do que o modelo do "eu". Por outro lado, a hipótese da
continuidade se move em direção ao externalismo: confiando na
indução da continuidade, essa hipótese tenta explicar a relativa
abertura dos organismos. A identidade biológica é vista como
contínua e aberta, o que significa que é definida como uma
sucessão de estados sem núcleo permanente, e que a integração
de elementos 'estrangeiros' é, em muitas circunstâncias, um
processo normal e necessário nos organismos. Essa abertura
relativa, explicada aqui pela indução de continuidade, reflete uma
grande variedade de fenômenos conhecidos, como a origem
bacteriana das mitocôndrias em nossas células, todos os tipos de
quimerismos e, em particular, quimerismo fomaternal e
desenvolvimento ambientalmente dependente. Essa visão fornece
uma base para a visão externalista ou bastante "heterogênea" da
identidade biológica no campo em que ela é menos esperada,
devido à visão dos organismos como fortalezas, cuja integridade
deve ser constantemente preservada, ou seja, imunologia .

90
 Epílogo

D
ois temas importantes convergiram para reorientar a
imunologia contemporânea e ambos têm implicações para
a filosofia da biologia, particularmente no que diz respeito à
definição das características fundamentais de identidade,
individualidade e agência. Primeiro, porque o eu imune escapou
da definição epistemológica definitiva, a estrutura teórica da
imunidade tem duas orientações conflitantes. O primeiro é o
melhor estabelecido, a saber, a identidade imune (concebida de
maneira diversa) determina a base para a discriminação imune e,
sob essa bandeira, diversos fenômenos imunes foram agrupados
no idioma próprio. A utilidade prática desse construto para
descrever certos tipos de ativação imune à resposta a estímulos
permanece na base da teoria imune. A outra visão sustenta que
funções imunes não estimuladas operam com diferentes tipos de
controles tolerantes, baseados em uma construção dinâmica: as
respostas imunes surgem de um cálculo complexo de fatores
ambientais (internos e externos), histórico e histórico de
desenvolvimento e identificações evolutivas derivadas de "
substâncias seguras ”(e, portanto, toleradas) e“ perigosas ”(e,
portanto, atacadas).

Consequentemente, a imunidade é um processo coletivo que eclipsa o modelo

do eu / não-eu (tanto em termos de constituintes colaboradores), mas também
em termos da apresentação contextual das percepções imunes.

A imunidade então se torna um espectro de respostas ao longo de

um continuum que se estende da tolerância imune não
reconhecida à ativa a vários graus de ativação destrutiva imune.
Assim, no final do século XX, toda a gama de atividades
imunológicas parecia melhor caracterizada não por um botão liga /
desliga derivado de designações distintas de si mesmo, mas sim
por respostas moduladoras do reostato ao longo de um contínuo
de aceitação e negação. Segundo, seguindo esse espectro de
respostas imunes, a base da identidade se expandiu para explicar
os relacionamentos cooperativos que são mediados pela
91
imunidade. Os agentes assim compreendidos passam de
entidades independentes para coletivos cooperativos complexos
e, a partir dessa posição, em vez do foco na autonomia, as
condições para estabelecer e manter relacionamentos mutualistas
assumem prioridade. Assim, enquanto o idioma próprio
permanece firmemente entrincheirado, a noção de individualidade
está sendo desafiada por outro entendimento, concebido em
termos de um organismo multigênico, incorporado em um
ambiente complexo. Essa estrutura ecológica permite trocas
competitivas e cooperativas sem a necessidade de demarcar
firmemente o eu e o outro. Nesta visão dinâmica, o organismo
abdica de definição ou identificação estável. Com essa mudança,
a idéia de controle da individualidade muda com as modificações
correspondentes dos preceitos que governam a imunologia. De
fato, ter passado de concepções do organismo como autônomo (e
na formulação imune, protegendo fronteiras distintas) para uma
concepção dinâmica em troca de ambientes internos e externos,
desafia noções circunscritas de identidade.
As consequências filosóficas desse modelo ecologicamente
informado de identidade imune destacam a necessidade de
esclarecer a posição ontológica da individualidade, agência e
organismo. Sem contestar a riqueza da encarnação original do eu
imune, concebida em termos insulares, essa heurística útil está
passando por uma transformação teórica como resultado de
mudanças nas considerações científicas nas quais as funções
imunes estão se expandindo de uma visão do organismo
segregado em seu ambiente para uma cenário relacional que
acomoda melhor o intercâmbio ecológico. A imunidade opera na
interface do organismo e seu ambiente e, quando os limites das
divisões são reconfigurados, as noções de identidade exigem
reparação. Aqui, uma segunda interface aparece entre a ciência e
sua filosofia, onde o esclarecimento das principais categorias
ontológicas da imunologia se junta a discussões semelhantes em
outras áreas da filosofia da biologia. O diálogo promete uma
colheita rica para ambas as disciplinas.

92
 Bibliografia consultada

F
FOSNIGHT, S. Delirium in the Elderly. PSAP-VII - Geriatrics, p.
73-96, 2011.

P
PRADEU, T.; CAROSELLA, E. D. The Self Model and the
Conception of Biological Identity in Immunology. Biology and
Philosophy, May, p. 1-29, 2005.

S
93
SAMPAIO, F. M. C.; SEQUEIRA, C. A. C. Tradução e validação
do Confusion Assessment Method para a população portuguesa.
Revista de Enfermagem Referência, III Série, n. 9, Mar. p.125-
134, 2013.

STANFORD ENCYCLOPEDIA OF PHILOSOPHY. Philosophy of

Immunology. Disponível em: <
https://plato.stanford.edu/entries/immunology/ > Acesso em 24
fev. 2020.

94
 95
Bibliografia con