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AINES
AINES
infuso plantas da casca do salgueiro (Salix alba vulgaris) 1838: Pria isolou c. saliclico da salicina 1844: Cahours isolou c. Saliclico do le de Gautria (Wintergreen) 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por sntese 1897, 10 de agosto: Felix Hoffmann, qumico alemo, do laboratrio do comerciante Friedrich Bayer e do tcnico em tinturaria Johann Weskott extraiu a frmula do aas 1899: Dreser introduziu o uso clnico do aas 1900: BAYER produz 4,2 toneladas 1919: marca pasaa domnio pblico 1994: consumo de 50 mil toneladas 1899: registro ASPIRIN A= acetil spir= flor spirea in= novos medicamentos
Fundao Universidade Federal do Rio Grande Depto de Cincias Fisiolgicas Setor de Farmacologia
Liberao e ativao de mediadores endgenos cininas: histamina, prostaglandinas, 5-HT peptdeos: angiot, subst P e BK acidose tecidual produo de ons K+ e H+
Amstrong, 1952, 1953 Keeke e Amstrong, 1964 Guzman et al.., 1962 Lin e Guzman, 1968 Rocha e Silva, 1964 Rocha e Silva e Garcia Leme, 1972 Vane, 1971 Lewis e Whittle, 1977 Ferreira e Vane, 1979 Higgs et al.,1980 Di Rosa et al., 1971 Higgs et al., 1980 Higgs e Flower, 1981 Mobarok e Morley, 1980
Sensibilizao seletiva por substncias algsicas durante a inflamao: BK, 5-HT e PGs*
Resoluo
Cronificao
*PGI2,PGE1, PGE2
Fundao Universidade Federal do Rio Grande Depto de Cincias Fisiolgicas Setor de Farmacologia
Pirognios endgenos Leuccitos e outras clulas Pirognios exgenos Milton e Wendlant, 1971 (PGE1=febre) Cooper et al., 1967 Jackson, 1967 (pirognio endgeno) Feldberg e Saxena, 1971 (PGE1=hipotlamo) Vane, 1971 (aspirina inibe PGs) Milton, 1982 (febre PGs abortivo)
Microorganismos
cicloxigenases
PGH2/PGG2
5-HETE
leucotrienos
TxA2
PGE2, PGF2
PGI2
Mecanismo de ao Inibio perifrica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuio da biosntese e liberao dos mediadores da inflamao, dor e febre (prostaglandinas).
Mecanismo da ao antinflamatria Bloqueio da formao de PGs por inibio da COX (Vane, 1971) inibio da liberao de histamina (Lewis e
Whittle, 1977)
Mecanismo da ao analgsica Bloqueio da formao de PGs por inibio da COX (Moncada et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979) exceo aos fenamatos que possuem ao antagonista sobre os receptores das PGs
(Moncada et al., 1978; Collier e Sweatman, 1968)
Mecanismo da ao antitrmica Bloqueio da formao de PGs por inibio da COX (Milton e Wendlant, 1971/ PGE como modulador
na regulao da temperatura e ao antipirtica relacionada com interferncia na liberao de PGs; Vane, 1971)
As ciclooxigenases
COX-1
enzima essencial constitutiva encontrada na maioria das clulas e tecidos produo de PGs para manuteno de funes fisiolgicas
As ciclooxigenases
COX-2
formao induzida processo inflamatrio e interleucinas - IL1, IL2 e TNF prostaglandinas que mediam inflamao, dor e febre
As prostaglandinas
estimulao
da agregao plaquetria (TXA2) inibio (PGI) relaxamento vascular (PGE2, PGI) contrao (PGF, TXA) contrao brnquica (PGF2, LCT, LTD, TXA) relaxamento (PGE) proteo da mucosa gstrica (PGE1, PGI)
As prostaglandinas
FUNES FISIOLGICAS DAS PROSTAGLANDINAS
manuteno do fluxo renal e regulao do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2) induo contrao uterina (PGE, PGF2) produo de febre (PGE2) hiperalgesia por potencializao dos mediadores da dor sensibilizao das terminaes nociceptivas perifricas
As prostaglandinas
APLICAES TERAPUTICAS DAS PROSTAGLANDINAS
estimulao uterina: aborto entr 12a e 20a semana ductus arteriosus: recm nascidos trato gastrintestinal: anti ulceroso agregao plaquetria: substituto da heparina impotncia masculina: corpos cavernosos inibidores dos leucotrienos: asma
SALICILATOS
FARMACOCINTICA absoro VO (estmago e intestino delgado)
nveis plasmticos em 30 min; pico em 2 horas
SALICILATOS FARMACOCINTICA
SALICILATOS
FARMACOCINTICA distribuio: livres e ligados a protena plasmtica (albumina) BHE, B placentria, lquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite, suor
SALICILATOS
FARMACOCINTICA excreo renal
influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinrio e competio com outros cidos orgnicos
SALICILATOS
FARMACOCINTICA
INDICAES CLNICAS
analgesia - dores leves a moderadas
cefalia, dismenorria, mialgias, artralgias, neuralgias, desconforto ps-operatrio, ps-parto, cirurgias odontolgicas, procedimentos ortopdicos
SALICILATOS
FARMACOCINTICA
SALICILATOS
FARMACOCINTICA INDICAES CLNICAS
TOXICIDADE
TGI, mais freqentes com tratamento prolongado e elevadas doses intolerncia gstrica (dor, desconforto epigstrico, nuseas, vmitos, anorexia) ulcerao da mucosa com sangramento exacerbao na presena de etanol
SALICILATOS
FARMACOCINTICA INDICAES CLNICAS
TOXICIDADE
mecanismo proposto:
acmulo de altas concentraes de HCl e da substncia na mucosa liberao de O2, enzimas lisossmicas tecidos destrudos diminuio sntese PG da microvasculatura isquemia localizada anxia celular diminuio sntese PG (PGE1 e PGE2) moduladoras da secreo
perda sangue: dose 4-5g/dia [120-350 ug], de 3 a 8 ml/dia (norma de 0,6 ml/dia)
SALICILATOS
FARMACOCINTICA INDICAES CLNICAS
TOXICIDADE
nefrotoxicidade
ingesto crnica de AAS, fenacetina e paracetamol 21 a 28% incidncia de necrose papilar e nefrite intersticial nos pacientes artrticos
AAS, paracetamol, pirazolnicos, cido propinico, derivados do indol, paracetamol
hepatotoxicidade
aumento nveis de transaminase dose-dependente pct doenas do tecido conjuntivo reversveis
SALICILATOS
FARMACOCINTICA INDICAES CLNICAS
[elevadas] : excreo compensatria de Bic Na, K e pH do sangue tende a voltar ao normal, porm resultando alcalose respiratria com diminuio capacidade tampo do sistema.
SALICILATOS
FARMACOCINTICA INDICAES CLNICAS
acmulo de cido ltico, pirvico e cetocidos por interferncia no metabolismo dos carbohidratos + salicilatos cidos:
acidose metablica
SALICILATOS
FARMACOCINTICA INDICAES CLNICAS TOXICIDADE
Efeitos dos inibidores das COXs na induo de lceras gstricas e inibio do edema de pata contralateral de ratos com artrite
COX-1 ID aspirina piroxicam indometacina meloxicam
-1 1 50 lcera (mg kg dia)
COX-2 ID
-1 1 50 edema (mg kg dia)
COX-2/1
SALICILATOS
FARMACOCINTICA INDICAES CLNICAS TOXICIDADE
CONTRA-INDICAES gravidez
fechamento prematuro do ductus arteriosus gestao prolongada trbalho de parto prolongado risco sangramento materno
Comparao entre seletividades dos AINES quanto as ciclooxigenases (IC50 em M e razo IC50) COX-1 piroxicam indometacina ibuprofeno meloxicam nimessulida DFU 0,0005 0,028 4,85 4,8 9,2 >50 COX-2 0,3 1,68 72,8 0,43 0,52 0,04 COX-2/1 600 60 15 0,09 0,06 <0,001
cido propinico dose ibuprofeno 100-400mg, 4x/dia naproxeno 250-500 mg, 2x/dia fenoprofeno 300-600 mg, 4x/dia cetoprofeno 75 mg, 3x/dia flurbiprofeno 100 mg, 3x/dia oxaprozina 600 mg, 4x/dia
da COX-1
da COX-1
da COX-2
da COX-2
aspirina
celecoxib refecoxib
dor abdominal pcts avaliados com sintomas GI leso GI lcera gastrite/duodenite total risco relativo lcera nenhuma agresso
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
33 (14,6) 14 (42)
96 (27,9) 47 (49)
CONTRA-INDICAES
Zepelan
EFEITOS FARMACOLGICOS
SUBSTNCIAS Diclofenaco
CONTRA-INDICAO
Indocid Clinoril
CONTRA-INDICAO
CONTRA-INDICAO
doena GI, alterao na coagulao
CONTRA-INDICAO
doena GI, alterao na funo renal
SUBSTNCIAS cido mefenmico cido flufenmico cido etofenmico cido meclofenmico cido tolfenmico
Reliflex
Katadolon
SUBSTNCIAS Nimesulida
Salicilatos aas
lcera pptica, sangue oculto nas fezes, alteraes visuais e auditivas, distrbios do equilbrio cido-bsico lcera pptica, leucemia, leucopenia, agranulocitose e anemia aplstica
dor de cabea, vertigem, confuso, distrbios psquicos (depresso grave, psicose, alucinaes e suicdio), oculares e gastrointestinais
reaes em pele, neutropenia, trombocitopenia, hepatotoxicidade (doses acima de 10 a 15 g) efeitos GI, pele e SNC
Sulfonaldico nimesulida
efeitos GI
PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIINFLAMATRIOS diarria e hemorragia gastrointestinal dispepsia e lcera pptica disfuno e falncias renal ( necrose papilar aguda, nefrite
intersticial crnica, diminuio do fluxo sangneo renal e do ritmo de filtrao glomerular e da reteno de sal e gua)
inibio da agregao plaquetria e aumento do tempo de sangramento alterao dos testes de funo renal e ictercia interao com outras drogas
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)