Genotipagem do vrus da hepatite C (HCV)

Trata-se da caracterizao, usualmente por seqenciamento, de parte do material gentico do vrus. Esses testes tm sido empregados como uma ferramenta para determinao dos gentipos de HIV-1, HPV, HCV e HBV, assim como para identificao de mutaes associadas resistncia a drogas. uma metodologia de alta complexidade o que restringe seu emprego aos centros diagnsticos de referncia. O genoma do vrus da hepatite C apresenta significativa variabilidade na estrutura primria de seu RNA e pode, de acordo com sua seqncia, ser agrupado, por homologia, em, pelo menos, 6 principais gentipos, denominados 1 a 6. Cada um deles pode ainda ser subdividido em vrios subtipos, como 1a, 1b, 2a, 2b etc. A identificao do tipo ou gentipo de HCV que infecta um determinado paciente tem significativa importncia clnica, pois h dados indicando que o gentipo 1 tem pior prognstico de resposta terapia, com conseqente modificao do protocolo teraputico. Desta forma, a genotipagem do HCV est indicada como um dos elementos utilizados para avaliao do prognstico e planejamento teraputico de pacientes infectados pelo HCV. O mtodo de escolha para genotipagem do HCV o seqenciamento de regies de seu genoma. Habitualmente, so avaliadas para este fim uma das seguintes regies do RNA do HCV: regio 5 no-codificante, E1 ou NS5B. H, ainda, um mtodo alternativo, de amplificao da regio 5 no-codificante seguida pela hibridizao com sondas especficas para cada um dos principais gentipos do HCV (viabilizado com a utilizao de kit comercial). Embora efetivo para a maioria dos casos, esse mtodo pode no permitir a identificao do subtipo em casos mais complexos e em pacientes com infeco por mais de um tipo de HCV. Por esta razo, o mtodo de seqenciamento, embora de maior complexidade, o mtodo de eleio para genotipagem do HCV. Emprego dos testes de Biologia Molecular na Hepatite C No manejo do diagnstico e acompanhamento dos portadores de Hepatite C, trs testes de Biologia Molecular so imprescindveis na prtica: 1. Determinao qualitativa de HCV-RNA; 2. Determinao quantitativa de HCV-RNA (carga viral); 3. Genotipagem. Indicaes de HCV-RNA qualitativo: Diagnstico de viremia (para todo paciente anti-HCV positivo); Diagnstico precoce de infeco (aps acidente com material contaminado, por exemplo); Diagnstico de transmisso materno-fetal; Diagnstico em imunossuprimidos; Avaliao de resposta ao tratamento; Indicaes de carga viral: Somente nos candidatos a tratamento. realizada em mais de um ponto durante o tratamento Indicaes de genotipagem: Somente nos candidatos a tratamento. realizada somente uma vez, antes do tratamento.

TRATAMENTO So consideradas indicaes do tratamento da hepatite C:

VHC RNA detectvel, ALT persistentemente elevada e bipsia heptica demonstrando fibrose portal, independente da atividade inflamatria; portadores de cirrose compensada; usurios de lcool ou drogas que tenham condies de aderir ao tratamento; portadores de doena mais leve, transplantados (exceto fgado) e aqueles com manifestaes extra-hepticas do VHC tm indicao discutvel de tratamento; no caso de pacientes com transaminases normais, no h consenso, mas o tratamento recomendvel se houver fibrose moderada/severa; portadores de co-infeco HCV-HIV, se a infeco pelo ltimo estiver controlada.

Interferon alfa e ribavirina Interferons so glicoprotenas produzidas por clulas infectadas por vrus. At agora foram identificados trs tipos: o alfa, produzido por linfcitos B e moncitos, o beta, por fibroblastos e o gama, por linfcitos T-helper e NK. O IFN-alfa age diretamente contra o vrus e tambm aumenta a resposta imune. No entanto, o tratamento apenas com o IFN-alfa apresenta apenas 10-19% de resposta sustentada. H dois tipos de IFN-alfa, o IFN-alfa-2a e IFN-alfa-2b, aparentemente com eficcias semelhantes. A ribavirina uma anlogo sinttico da guanosina que tem ao direta contra vrus RNA e DNA, por provvel mecanismo de inibio da DNA polimerase vrus-dependente. A ribavirina sozinha, no entanto, no tem qualquer efeito sobre a hepatite C. A combinao do interferon-alfa com a ribavirina melhora a resposta virolgica sustentada para 38-43%, com correspondente melhora na anlise histolgica (bipsia) e, possivelmente, nas complicaes a longo prazo da hepatite (mas para esse ltimo faltam estudos prospectivos a longo prazo). Hoje, recomenda-se a terapia combinada na seguinte dosagem:

interferon alfa 3.000.000 unidades por via subcutnea 3 vezes por semana; ribavirina 1.000 mg ao dia por via oral em < 75 kg e 1.200 mg em > 75 kg.

Infelizmente, os melhores resultados do tratamento so naqueles pacientes com doena que naturalmente seria mais benigna:

gentipo do vrus que no seja o 1; baixa viremia (quantidade de vrus no sangue); ausncia de fibrose ou cirrose ao incio do tratamento.

Assim, so considerados fatores de menor resposta ao tratamento:

gentipo 1; alta viremia (> 800.000 UI/mL); fibrose avanada ou cirrose compensada (a descompensada contra-indica o tratamento); obesidade; raa negra; uso descontinuado ou reduo na dose da medicao (sendo o primeiro pior que o segundo); idade avanada; consumo de bebida alcolica acmulo de ferro no fgado.

Mesmo na ausncia de fatores benficos ao tratamento, ele deve ser realizado, mas recomenda-se que dure 48 semanas, ao contrrio das normais 24 semanas (nos pacientes acima, no h melhora significativa da resposta dobrando-se o tempo de tratamento, mas nos casos mais severos sim). Efeitos colaterais do tratamento com interferon alfa e ribavirina na hepatite C Leucopenia Neutropenia Trombocitopenia Anemia hemoltica Fadiga Depresso e outros transtornos psiquitricos Sintomas "gripais": febre e dores musculares Sintomas gastrointestinais: nuseas e perda do apetite Sintomas respiratrios: tosse e falta de ar Dificuldade no controle de diabetes

Disfuno na tireide: hiper ou hipotireoidismo Sintomas dermatolgicos: descamaes (rash) e perda de cabelos Risco aumentado de defeitos de nascena em grvidas As pessoas em tratamento deve ser acompanhadas freqentemente. Exames laboratoriais so necessrios a cada 1-2 semanas durante os primeiros 2 meses e depois a cada 4-8 semanas. Dosagens peridicas de hormnios tireoidianos so necessrios. Indivduos em tratamento, sejam homens ou mulheres, devem manter o uso de mtodo anticoncepcional efetivo durante e at 6 meses aps o final do tratamento. No contraindicado o uso de anticoncepcionais orais. A dosagem do vrus (por mtodo de PCR - polimerase chain reaction) realizada classicamente antes, ao final do tratamento e 3 meses aps se houve negativao ao final do tratamento, para avaliar a presena de resposta virolgica sustentada (ausncia persistente do vrus circulante no sangue). H uma tendncia a pesquisar o vrus mais precocemente, com 4 ou 12 semanas de tratamento, para verificar se o mesmo est surtindo efeito e, se estiver, possivelmente reduzir o tempo previsto de tratamento. A resposta virolgica rpida, com queda de 2 logs (dois pontos na carga viral expressa por logaritmo) entre o incio e 12 semanas de tratamento, chamada de resposta virolgica precoce. So consideradas contra-indicaes ao tratamento com interferon e ribavirina:

anemia (hemoglobina < 12 g/dL em mulheres e < 13 g/dL em homens); leucopenia (leuccitos < 1.500 / mm3); plaquetopenia (plaquetas < 100.000 / mm3); hepticas (transaminases normais; cirrose descompensada); cardiovascular (coronariopatia); endocrinolgica (diabetes descompensado); doenas autoimunes; neuropsiquitricas (vertigens; doena psiquitrica severa); obsttrica (gestao ou incapacidade de anticoncepo).

Interferon peguilado (ou peginterferon) Associando a molcula polietilenoglicol ao interferon, conseguiu-se produzir uma nova modalidade de interferon com absoro e eliminao mais lentas. Graas a isso, o interferon peguilado pode ser administrado por via subcutnea apenas uma vez por semana e ainda

manter um nvel no sangue contnuo, mais adequado que as trs administraes semanais do interferon comum - o resultado so melhores resultados e uma discreta menor incidncia de efeitos colaterais. Interferon Peguilado IFN-Peg alfa-2a IFN-Peg alfa-2b Dose 180 mcg 1,5 mcg/kg Apresentaes 180 mcg 80, 100 e 120 mcg Observao Mais estvel, dose independe do peso Instvel, deve ser diludo e aplicado logo em seguida

Em monoterapia (apenas o interferon alfa peguilado), a taxa de resposta virolgica sustentada de 39%, com resultados ainda maiores com a associao peginterferon + ribavirina: Resposta ao tratamento (%) IFN 3 MU 3x/sem + ribavirina 1,0-1,2 g/d Laboratrio Manns* Geral Gentipo 1 19 46 33 47 33 39 PEG IFN 1,5 mcg/kg/sem + PEG IFN 1,5 ribavirina 800 mg/d mcg/kg/sem Laboratrio Manns* 52 41 54 42

Resposta IFN 3 virolgica MU sustentada 3x/sem

Gentipos 2-3 Gentipos 4-6

73

79

75

82

38

50

* Manns MP et al and the International Hepatitis Therapy Group: Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 2001; 358:958

Frmula estrutural do interferon alfa padro ( esquerda) e peguilado ( direita). Laboratrio Roche. Hoje, considera-se como tratamento mais eficaz a associao do peginterferon com a ribavirina. Nos pacientes com vrus gentipos 2 e 3 , que tm resposta muito melhor, recomenda-se o tratamento por 24 semanas (6 meses). Nos pacientes com VHC gentipo 1, recomenda-se por 48 semanas. Novas perspectivas Outras drogas esto sendo desenvolvidas e testadas para a hepatite C, que atuam no mecanismo de replicao do vrus, ao invs de ter atividade sobre o sistema imune. Atualmente, a medicao mais promissora desse tipo a chamada VX-950, que tem mostrado melhora nas taxas de resposta virolgica na associao com o interferon e a ribavirina, em comparao com o uso das duas drogas em conjunto, ou no seu uso isolado, em comparao com placebo. No entanto, j h descrio de induo de mutao do vrus com o seu uso, o que torna necessrio mais estudos antes que seja utilizado clinicamente. A utilizao crnica (prazo indeterminado) de baixas doses de interferon peguilado em pacientes no respondedores com fibrose avanada, com o objetivo de reduzir a progresso da doena, ainda est em estudo. At o momento no h dados que permitam este uso fora de protocolos de pesquisa. Respostas ao tratamento So consideradas respostas positivas ao tratamento:

resposta virolgica rpida - PCR negativo na 4a. semana de tratamento; resposta virolgica precoce - PCR negativo na 12a. semana de tratamento ( a ausncia de RVP, ou a queda na carga viral inferior a 2 logs na 12a. semana indicam uma probabilidade de RVS inferior a 3%); resposta virolgica lenta - PCR positivo na 12a. semana, negativo na 24a. semana; resposta virolgica ao final do tratamento - PCR negativo ao final do tratamento;

resposta virolgica sustentada - PCR negativo 24 semanas aps o final do tratamento (indica probabilidade de 95% de manter PCR negativo, ALT normal e melhora histolgica por tempo indeterminado, o que alguns cnsideram como "cura" da doena).

A teraputica da hepatite C crnica com a combinao peginterfero e ribavirina proporciona cura em cerca de 60% dos doentes, manifestada por uma resposta virolgica mantida (SVR). Nos portadores do gentipo 1, a taxa de SVR mais baixa, pouco excedendo os 40%1. A teraputica tripla, associando teraputica dupla com peginterfero e ribavirina, frmacos com ao antivrica direta no vrus da hepatite C (VHC), dos quais esto disponveis os inibidores da protease boceprevir e telaprevir, aumenta em cerca de 25-30% a taxa de SVR em doentes portadores de gentipo 1, com ou sem experincia de tratamento prvio2, 3, 4, 5. Nestes doentes, a adio do inibidor da protease permite, em muitos casos, reduzir a durao da teraputica, quer em doentes sem experincia teraputica prvia, quer em no respondedores6. O benefcio da teraputica tripla no est demonstrado em doentes portadores de outros gentipos que no o 1, pelo que a infeo por estes gentipos dever continuar a ser tratada apenas com peginterfero e ribavirina1. Esto bem identificados os fatores que se correlacionam positivamente com a taxa de resposta teraputica, sendo os polimorfismos no gene da interleucina 28B (IL28B) e a resposta virolgica rpida (RVR), no decurso da teraputica, os mais robustos7, 8, 9. Uma vez transpostos para a prtica clnica, permitem racionalizar e individualizar o esquema de tratamento. Estas normas de orientao clnica pretendem ser um guia prtico para o uso dos frmacos indicados no tratamento da hepatite C crnica. Foram elaboradas de acordo com as recomendaes (guidelines) emanadas das associaes cientficas de referncia, embora adaptadas realidade nacional. Visam otimizar os resultados da teraputica, numa perspetiva de Boa Prtica Clnica e de racionalizao de meios e custos10. Assim, foram adotadas as seguintes linhas orientadoras: a) Induo com peginterfero e ribavirina (lead-in) em todos os doentes naves, sem cirrose, candidatos a teraputica tripla; b) Uso da IL28B e da RVR como preditores de resposta teraputica; c) Utilizao da teraputica dupla com peginterfero e ribavirina nos casos em que os indicadores sugiram uma probabilidade elevada de resposta sustentada.

Definio de hepatite C crnica

Doentes com anti-VHC e RNA VHC sricos repetidamente positivos, com transaminases elevadas ou normais e com evidncia de inflamao e fibrose heptica.

Indicaes para teraputica da hepatite C ( tabela 1 )

Contraindicaes teraputica

Todos os doentes naves com doena compensada devero ser considerados para tratamento. Tm indicao para tratamento imediato os doentes com cirrose compensada. O tratamento est fortemente indicado em doentes com fibrose moderada ou avanada (> F2, Metavir). Em doentes com doena ligeira a indicao para tratamento deve ser individualizada.

So contraindicaes absolutas ao incio da teraputica: Depresso, psicose ou epilepsia no controladas. Doenas autoimunes no controladas. Doena heptica descompensada (Child Pugh 7). Mulheres grvidas ou a planear engravidar. Comorbilidade no controlada, como doena pulmonar obstrutiva crnica, hipertenso ou insuficincia cardaca.

Como tratar

As doses e a posologia dos peginterferes alfa-2a e alfa-2b, ribavirina, boceprevir e telaprevir, para adultos e crianas, podem ser consultadas no Anexo 2. Os requisitos a que deve obedecer a teraputica tripla esto descritos na Tabela 2. Tabela 1. Indicaes para teraputica dupla ou tripla de doentes com hepatite C crnica a

Teraputica dupla Gentipo no-1 Gentipo 1 com IL28B CC, sem cirrose e com RVR e sem sndroma metablica Doentes com RVR, sem cirrose e sem sndrome metablica

Teraputica tripla Gentipo 1 Gentipo IL28B CT/TT sem RVR Raa negra Cirrose heptica b No respondedores (recidiva ou resposta parcial) a teraputica prvia com peginterfero/ribavirina c Sndrome metablica

a No existem dados suficientes para indicar a teraputica tripla em doentes com gentipo 2 e 4, pelo que estes doentes devero ser tratados com teraputica dupla, de acordo com as recomendaes atuais 1 . b A teraputica tripla no deve ser adiada em doentes com cirrose no respondedores a teraputica prvia com peginterfero e ribavirina. c Nos doentes com resposta nula a um tratamento prvio com peginterfero/ribavirina a indicao de teraputica tripla deve ser individualizada. Tabela 2. Pr-requisitos da teraputica tripla

Experincia do mdico na teraputica da hepatite C crnica com peginterfero e ribavirina Disponibilidade para atender os doentes quando necessrio Conhecer as regras de paragem da teraputica, nomeadamente dos inibidores da protease Conhecer e estar atento s reaes adversas, nomeadamente anemia e s reaes cutneas, as quais surgem em cerca de metade dos casos Compreenso por parte do doente da necessidade de cumprir a posologia e perceber os efeitos adversos Acesso determinao do RNA VHC pela tcnica de PCR real time com limite de deteo de 10-15 UI/ml e com resposta breve (nunca superior a uma semana) Disponibilidade do inibidor da protease na farmcia hospitalar Doentes com o gentipo 1
Para as posologias utilizadas na teraputica dupla ou tripla consultar o Anexo 2.

Doentes sem teraputica prvia Resposta virolgica rpida (RVR)

Teraputica orientada pela IL28B e pela resposta durante o tratamento (Tabela 3, Tabela 4) Tabela 3. Monitorizao da resposta durante e aps a teraputica

RNA VHC srico no detetvel semana 4 de teraputica Telaprevir: RNA VHC no detetvel nas semanas 4 e 12 de teraputica (ou semanas 8 e 16, se houver lead-in); boceprevir: RNA VHC no detetvel nas semanas 8 e 24 de teraputica RNA VHC srico com reduo 2 log10 (resposta parcial) ou no detetvel (resposta completa) semana 12 de tratamento

Resposta virolgica rpida extensiva (eRVR)

Resposta virolgica precoce (EVR)

Resposta lenta Resposta no fim da teraputica (ETR)

Reduo do RNA VHC srico 2 log10, mas detetvel, semana 12, e no detetvel semana 24 RNA VHC srico no detetvel semana 24 e semana 48 de tratamento

Resposta virolgica mantida RNA VHC srico no detetvel 24 semanas aps o fim (SVR) de tratamento Recidiva Reaparecimento do RNA VHC aps descontinuao de teraputica Reduo do RNA VHC srico 2 log10, mas detetvel, semana 12 e semana 24 no tratamento anterior com peginterfero/ ribavirina Reduo do RNA VHC < 2 log10 semana 12 no tratamento anterior com peginterfero/ ribavirina Reaparecimento do RNA VHC srico durante a teraputica TELAPREVIR (Incivo) Doentes naves sem cirrose Semanas 14 (lead-in): peginterfero + ribavirina Semanas 5-16: teraputica tripla Doentes com eRVR: peginterfero + ribavirina + telaprevir nas semanas 5-16, seguido de peginterfero + ribavirina at semana 28 Doentes sem eRVR: peginterfero + ribavirina + telaprevir nas semanas 5-16, seguido de peginterfero + ribavirina at semana 48 Doentes naves com cirrose Semanas 1-12: teraputica tripla Semanas 13-48: peginterfero + ribavirina

Resposta parcial

Resposta nula Escape virolgico(breakthrough)

Tabela 4. Pautas de tratamento com inibidores da protease no tratamento inicial

BOCEPREVIR (Victrelis) Doentes naves sem cirrose Semanas 1-4 (lead-in): peginterfero + ribavirina Doentes com e RVR: peginterfero + ribavirina + boceprevir nas semanas 5-28 Doentes sem eRVR: peginterfero + ribavirina + boceprevir nas semanas 5-36, seguido de peginterfero + ribavirina at semana 48 Doentes naves com cirrose Semanas 1-4 (lead-in): peginterfero + ribavirina Teraputica tripla nas semanas 5-48 Doentes no respondedores (recidivantes e respondedores parciais): Semanas 1-4 (lead-in): peginterfero + ribavirina Doentes com eRVR: peginterfero + ribavirina + boceprevir nas semanas 5-36 Doentes semeRVR: peginterfero + ribavirina + boceprevir nas semanas 536, seguido de peginterfero + ribavirina at semana 48

Doentes no respondedoresRecidivantes Semanas 1-12: teraputica tripla Doentes comeRVR: peginterfero + ribavirina nas semanas 5-24 Doentes sem eRVR: peginterfero + ribavirina nas semanas 13-48

Respondedores parciais e nulos Semanas 112: teraputica tripla Semanas 13-48: peginterfero + ribavirina
A teraputica tripla nos doentes no respondedores a um tratamento prvio com peginterfero alfa e ribavirina, de acordo com a resposta, est resumida na tabela 6 . Semana 4da teraputica: Doentes sem cirrose com IL28B CC: Com RVR: continuar tratamento com peginterfero + ribavirina at semana 24. Sem RVR: associar um inibidor da protease. Boceprevir: doentes com eRVR (RNA VHC no detetvel semana 8 e 24), aps as 4 semanas iniciais deleadin continuar com a teraputica tripla at semana 28. doentes sem eRVR (RNA VHC detetvel semana 8, mas < 100 UI/mL semana 12, e indetetvel semana 24): aps as 4 semanas iniciais de lead-in continuar com teraputica tripla at semana 36, seguida de peginterfero + ribavirina at semana 48. Telaprevir: doentes com eRVR (RNA VHC no detetvel semana 8 e 16), aps as 4 semanas iniciais deleadin continuar com teraputica tripla at semana 16, seguida de peginterfero + ribavirina at semana 28. doentes sem eRVR (RNA VHC detetvel semana 8 e detetvel ou indetetvel semana 16 mas, em qualquer circunstncia, < 1000 UI/mL): aps as 4 semanas iniciais de lead-in, continuar com teraputica tripla at semana 16, seguida de peginterfero + ribavirina at semana 48. Doentes sem cirrose com IL28B CT/TT: Com RVR: continuar tratamento com peginterfero + ribavirina at semana 24. Sem RVR: associar um inibidor da protease. Boceprevir: doentes com eRVR (RNA VHC no detetvel s semanas 8 e 24): aps as 4 semanas iniciais de lead-in, continuar com teraputica tripla at semana 28. doentes sem eRVR (RNA VHC detetvel semana 8, mas < 100 UI/mL semana 12, e indetetvel semana 24): aps as 4 semanas iniciais de lead-in, continuar com teraputica tripla at semana 36, seguida de peginterfero + ribavirina at semana 48. Telaprevir: doentes com eRVR (RNA VHC no detetvel semana 8 e 16): aps as 4 semanas iniciais delead-in, continuar com teraputica tripla at semana 16, seguida de peginterfero + ribavirina at semana 28. doentes sem eRVR (RNA VHC detetvel semana 8 e detetvel ou indetetvel semana 16 mas, em qualquer circunstncia, < 1000 UI/mL): aps as 4 semanas iniciais de lead-in, continuar com teraputica tripla at semana 16, seguida de peginterfero + ribavirina at semana 48. Nota: para a aplicao das regras de paragem da teraputica tripla, consultar a Tabela 5. Tabela 5. Regras de descontinuao da teraputica com boceprevir e telaprevir

Tempo Semana 8

Telaprevir + peginterfero + ribavirina

Boceprevir + peginterfero + ribavirina

Descontinuar toda a teraputica se RNA VHC > No se aplica 1000 UI/mL Descontinuar toda a Semana No se aplica teraputica se RNA VHC > 12 100 UI/mL Semana Descontinuar toda a teraputica se RNA VHC > No se aplica 16 1000 UI/mL Semana Descontinuar toda a teraputica se RNA VHC 24 for detetvel Qualquer Descontinuar o inibidor da protease se, por

qualquer razo, o peginterfero/rivavirina for descontinuado

Tabela 6. Doentes no respondedores a teraputica prvia com peginterfero + ribavirina
a

Tipo de resposta

Boceprevir Com eRVR (RNA VHC no detetvel s semanas 8 e 24): aps as 4 semanas iniciais de lead-in, continuar com teraputica tripla at semana 36 Sem eRVR (RNA VHC detetvel semana 8, mas < 100 UI/mL semana 12, e indetetvel semana 24): aps as 4 semanas iniciais de lead-in, continuar com teraputica tripla at semana 36, seguida de peginterfero + ribavirina at semana 48

Telaprevir Com eRVR (RNA VHC no detetvel semana 4 e 12): aps as 12 semanas iniciais de teraputica tripla, continuar com peginterfero + ribavirina at semana 24 Sem eRVR (RNA VHC detetvel semana 4 e detetvel ou indetetvel semana 12 mas, em qualquer circunstncia, < 1000 UI/mL): aps as 12 semanas iniciais de teraputica tripla, continuar com peginterfero + ribavirina at semana 48

Recidivantes

Com eRVR (RNA VHC no detetvel s semanas 8 e 24): aps as 4 semanas iniciais de lead-in, continuar com teraputica tripla at semana 36 Sem eRVR (RNA VHC detetvel semana 8, mas < Aps 12 semanas de teraputica, Respondedores 100 UI/mL semana 12, e tripla continuar com peginterfero parciais indetetvel semana 24): aps as 4 + ribavirina at semana 48 semanas iniciais de lead-in, continuar com teraputica tripla at semana 36, seguida de peginterfero + ribavirina at semana 48 Respondedores Sem recomendao nulos Aps 12 semanas de teraputica tripla, continuar com peginterfero + ribavirina at semana 48

Doentes com gentipo 2 ou 3

a Se o perfil de resposta teraputica anterior com peginterfero e ribaviria no for conhecido ou o doente for um respondedor nulo, a avaliao da cintica vrica semana 4 de lead-in pode ser til para decidir se se deve prosseguir com a teraputica ou no: se ocorrer uma reduo do RNA VHC > 1 log UI/ml prosseguir o tratamento; em caso contrrio, descontinuar.

O tratamento dos doentes com os gentipos 2 e 3 dever ser realizado de acordo com as recomendaes da EASL1. Posologia: Peginterfero alfa-2a: 180g sc/semana Peginterfero alfa-2b: 1,5g/kg de peso corporal, sc/semana Ribavirina: 800mg/dia (400mg de 12 em 12 horas) Nota: nos doentes com preditores de m resposta (cirrose, IMC>30 kg/m2, idade avanada ou sndrome metablica), a dose de ribavirina ser semelhante dos doentes com gentipo 1 1. Durao da teraputica:

A durao do tratamento poder ser de 16, 24 ou 48 semanas consoante a resposta durante a teraputica. O RNA VHC srico dever ser determinado antes do incio da teraputica e nas semanas 4, 12 e 24 (e, eventualmente, 48) da teraputica. RNA VHC no detetado semana 4: 16 semanas de teraputica em doentes com RNA VHC basal < 400.000-800.000 UI/mL 24 semanas de teraputica em doentes com RNA VHC basal > 800.000 UI/mL (eventualmente 48 semanas se existirem preditores de m resposta) RNA VHC detetado semana 4, mas indetetvel ou com reduo >2 log semana 12, mas no detetado semana 24: 48 semanas de teraputica RNA VHC com reduo <2 log semana 12, ou detetvel semana 24: Descontinuar a teraputica Regra de paragem: todos os doentes com reduo de RNA VHC <2 log semana 12 (Figura 1).

Tratamento de grupos especiaisCrianas e jovens

Figura 1. Fluxograma da deciso quanto a teraputica dupla ou teraputica tripla em doentes sem teraputica prvia.

o o o o

A combinao de peginterfero alfa e ribavirina o tratamento standard para crianas e jovens entre os 3 e os 18 anos de idade11. Tem-se revelado bem tolerada e altamente eficaz, particularmente em crianas com os gentipos 2/3. A segurana e eficcia do boceprevir e telaprevir ainda no foram estabelecidas em idade peditrica (idade inferior a 18 anos). Critrios para tratamento: Crianas e jovens com idade superior a 3 anos (o tratamento pode ser deferido at ao incio da idade escolar, atendendo possibilidade de erradicao espontnea at aos 4-5 anos de idade; dever ser evitada a instituio da teraputica durante o surto de crescimento pubertrio). RNA VHC positivo em 2 determinaes com intervalo de pelo menos 6 meses. Contexto familiar que assegure o cumprimento do tratamento. A realizao de bipsia heptica no constitui um requisito pr-tratamento (a elastografia no foi ainda validada em idade peditrica). Esquema teraputico: Confirmar imunizao para o VHB e VHA. Peginterfero alfa: Peginterfero alfa 2b: 1-1,5g/kg (ou 60g/mg semanal); ou Peginterfero alfa 2a: 180g/1,73 m2 de superfcie corporal (mximo de 180g) Ribavirina: 15mg/kg/dia, oral, dividida em 2 doses (mximo 1200mg/dia se 75kg e 1000mg/dia se < 75kg).* Durao da teraputica: Gentipos 1/4: 48 semanas Gentipos 2/3: 24 semanas * No estando presentemente disponvel a formulao da ribavirina em suspenso oral e atendendo a que

as cpsulas no devero ser manipuladas, a capacidade de ingesto da cpsula pela criana ser um fator adicional individual determinante da altura para instituio da teraputica em idade peditrica.
Monitorizao da eficcia da teraputica:

A monitorizao da eficcia teraputica e da resposta virolgica feita de acordo com os critrios adotados para o adulto. Retratamento: No existe informao nem experincia clnica suficiente sobre o retratamento em idade peditrica, pelo que no est presentemente recomendado. Monitorizao da segurana da teraputica: A monitorizao clnica dever incluir, adicionalmente ao registo de efeitos adversos, o registo antropomtrico da velocidade de crescimento e do estdio pubertrio.

Doentes com hepatite C aguda

O tratamento deve ser precoce, mas no existe consenso sobre o melhor momento para iniciar a teraputica. Sugere-se que seja comeada aps 12 semanas de persistncia do RNA VHC sem declnio. Peginterfero alfa 2a (180g sc/semana) ou peginterfero alfa 2b (1,5g/kg de peso) durante 24 semanas.

Doentes em hemodilise

Em doentes com insuficincia renal crnica, o tratamento recomendado a monoterapia com peginterfero alfa nas doses convencionais. O peginterfero alfa-2a, dado que eliminado por via heptica, pode ter vantagem relativamente ao peginterfero alfa-2b. A ribavirina est contraindicada em doentes com insuficincia renal grave ou em hemodilise, embora possa ser usada por mdicos experientes e em doentes cuidadosamente monitorizados. Nestes casos, a dose ser de 200mg/dia ou em dias alternados.

Doentes com coinfeo VHC/VIH

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As indicaes para o tratamento da coinfeo VHC/VIH so idnticas s dos doentes com monoinfeo. Com exceo da dose de ribavirina, que dever ser sempre adaptada ao peso do doente, os regimes teraputicos so semelhantes aos dos doentes monoinfetados1, 12. A durao do tratamento depende da RVR: Doentes com RVR: Gentipos 1/4: 48 semanas de teraputica Gentipos 2/3: 24 semanas de teraputica* Doentes sem RVR: Gentipos 1/4: 72 semanas de teraputica Gentipos 2/3: 48 semanas de teraputica Regras de paragem da teraputica: Semana 12: reduo de RNA VHC <2 log10 Semana 24: RNA VHC positivo *A durao dever ser de 48 semanas nos doentes com RNA VHC basal>600 000 UI/mL ou fibrose avanada. Nos indivduos infetados por VIH com situao imunitria boa e estvel nos quais no se preveja a necessidade estrita de iniciar antirretrovirais a mdio prazo, o manejo da infeo por VHC deve obedecer aos critrios que permitam otimizar a taxa de resposta virolgica sustentada. Os dados preliminares dos estudos com teraputica tripla apontam para taxas de resposta virolgica mantida idnticas s dos doentes monoinfetados. O potencial para interaes medicamentosas clinicamente significativas de qualquer dos frmacos inibidores da protease do VHC com os utilizados para o tratamento da infeo por VIH elevado e passvel de modificar a eficcia e a tolerncia, quer da medicao para o VIH, quer da medicao para a hepatite C12. Neste contexto, a utilizao de inibidores da protease do VHC em doentes j medicados para a infeo por VIH s se justifica no mbito de ensaios clnicos.