Novas Alternativas Teraputicas no Tromboembolismo Venoso

Dra. Isabela Franco Servio de Cardiologia do HUCFF- UFRJ

Limitaes das Drogas Anticoagulantes

Janela teraputica estreita Interao medicamentosa e alimentar Caractersticas farmacocinticas e farmacodinmicas pouco previsveis Monitorizao laboratorial freqente Risco de complicaes hemorrgicas

Dificuldades no Manuseio da Teraputica Anticoagulante

TROMBOSE

HEMORRAGIA

Subutilizao das drogas nos diferentes cenrios clnicos Apenas 34,7% dos pacientes com FA, candidatos anticoagulao esto em uso de warfarin. Apenas 60% dos pacientes recebem tromboprofilaxia aps cirurgia ortopdica

Anticoagulante Ideal ..........

Ampla janela teraputica Administrao oral, uma vez ao dia Incio de ao rpido Seletividade para o alvo hemosttico Caractersticas farmacocintica e farmacodinmicas previsveis No necessite de monitorizao laboratorial Rpida reversibilidade em caso de sangramento

Anticoagulantes

Antagonistas da vit. K (II,VII,IX,X)

Inibidores Diretos Fator Xa: Rivaroxaban Apixaban Inibidor Indireto Fator Xa: Fondaparinux Idraparinux Inibidores Indiretos Trombina: Heparinas: NF, BPM Inibidores Diretos Trombina: Hirudina,lepirudina Argatroban Dabigatran

Inibidores Indiretos e Diretos do Fator Xa

Fator Xa : um alvo promissor

Comum as duas vias de coagulao extrnseca e intrnseca Local primrio da amplificao na cascata de coagulao nicas funes conhecidas so promover coagulao e inflamao

Os inibidores indiretos do Fator Xa exigem a antitrombina como cofator e so incapazes de inibir o Fator Xa ligado ao complexo protrombinase. Os inibidores diretos so capazes de inibir tanto o Fator Xa livre no plasma quanto o Fator Xa ligado ao complexo protrombinase

Inibidores Indiretos e Diretos do Fator Xa

Trombina Fator X Fator Xa + Fator Va Protrombina
Inibidores Indiretos : Fondaparinux Idraparinux Inibidores Diretos : Rivaroxaban Apixaban Otamixaban

Inibidor Indireto do Fator Xa

Fondaparinux

Fondaparinux
Pentassacardeo sinttico Inibidor indireto do Xa

Fondaparinux

Meta-anlise - Fondaparinux em cirurgias ortopdicas maiores

RRA=- 5%( 4,1- 9,2) RRA= -2,2% (6,1-8,3)

RRA= -10,8%( 8,3-19,1)

RRA= -15,3%( 8,3 - 9,1)

RRA= -6,9(6,8 13,7%)

Incidence of venous thromboembolism up to day 11 (primary efficacy).

( CHEST 2003; 124:371S-378S)

Meta-anlise - Fondaparinux em cirurgias ortopdicas maiores

2,7%

1,7%

Recomendaes para Teraputica com Fondaparinux

ANTITHROMBOTIC THERAPY AND THROMBOLYTIC THERAPY 8TH ED: GUIDELINES

Anticoagulao inicial na Trombose Venosa Profunda - Grau 1A Anticoagulao inicial na Embolia Pulmonar Grau 1A Dose = 7,5 mg /dia, SC, 1 vez ao dia ( peso 50 -100Kg ) 10 mg /dia , SC, 1 vez ao dia ( peso > 100Kg) Tromboprofilaxia Dose = 2,5 mg /dia, SC, 1 vez ao dia, iniciar 6 h aps a cirurgia Clearance creatinina < 50ml/min reduzir dose em 50% Clearance creatinina < 30ml/min CONTRA-INDICAO
NO H ANTDOTO Em caso de sangramento : Fator VIIa recombinante ???

Inibidor Indireto do Fator Xa

Idraparinux

Idraparinux
Inibidor indireto do Fator Xa Pentassacardeo com maior afinidade com a AT, por isso tem maior meia-vida = 80 horas

Inibidor Direto do Fator Xa

Rivaroxaban

Rivaroxaban Farmacodinmica e Farmacocintica

Meia-vida ( T1/2 ) h Clearance Renal Interao alimentar Interao medicamentosa Posologia Monitorizao Laboratorial Ajuste para Insuf. Renal Hepatotoxicidade 5a9 65% Absoro aumentada com alimentao Baixa 1 a 2 vezes ao dia No Provvel Desconhecida

Inibidor direto do Fator Xa

Rivaroxabana
RECORD 1, 2*, 3*, 4 Estudos de tromboprofilaxia em cirurgia ortopdica Estudos de tromboprofilaxia em pacientes clnicos

MAGELLAN *

EINSTEIN TVP e PE

Estudos de tratamento da TVP e EP

* Estudos de superioridade
No h antdoto , meia vida : 9 horas

Srie RECORD : desfechos primrios combinados ( TVP, TEP no-fatal, morte)

RRA 9,3%

RRA 7,3%

RRA 2,6%

RRA 2,7%

Intern Emerg Med , 21 august 2009

Srie RECORD : desfechos hemorrgicos maiores

Enoxaparina Desfechos hemorrgicos maiores : 2 a 2,7% Rivoraxaban - Desfechos hemorrgicos maiores : 2,7 a 3,3%
Intern Emerg Med , 21 august 2009

Inibidor Direto do Fator Xa

Apixaban

Apixaban Farmacodinmica e Farmacocintica

Meia-vida ( T1/2 ) h Clearance Renal Interao alimentar Interao medicamentosa Posologia Monitorizao Laboratorial Ajuste para Insuf. Renal Hepatotoxicidade 12 25% No Baixa 1 a 2 vezes ao dia No No Desconhecida

Inibidor direto do Fator Xa Apixaban

Droga por via oral ADVANCE - 1 RCT de no-inferioridade, em tromboprofilaxia em artroplastia de joelho

Efficacy and Safety Study of Apixaban for the Treatment of Deep Vein Thrombosis or Pulmonary Embolism

No h antdoto , meia vida : 12 horas

Inibidores Indiretos e Diretos da Trombina

Trombina : um alvo promissor

Comum na duas vias de coagulao extrnseca e intrseca Desencadeia a converso do fibrinognio em fibrina,resultando na formao do trombo

Os inibidores diretos ( lepirudina, bivalirudina, argatrobana, dabigatrana ) so capazes de inibir tanto a trombina livre quanto a trombina ligada fibrina

Inibidores Diretos da Trombina

Lepirudina Recomendada para trombose complicada com HIT Monitorizao laboratorial atravs do PTT Dose = 0,15mg/Kg/h , via IV Desirudina Liberada na Europa, para tromboprofilaxia em artroplastia quadril No necessita monitorizao laboratorial Dose = 15mg , 2 vezes ao dia , via SC

Contra-indicao na Insuficincia Renal

Inibidores Diretos da Trombina

ANTITHROMBOTIC THERAPY AND THROMBOLYTIC THERAPY 8TH ED: GUIDELINES

Argatroban Recomendado para tratamento e preveno da trombose complicada com HIT Recomendado e para anticoagulao durante PTCA , quando h histria recente de HIT. Monitorizao laboratorial atravs do PTT. Metabolizao heptica. Dose = 2mcg/Kg/min, via IV

Inibidor Direto da Trombina

Dabigatran

Dabigatran Farmacodinmica e Farmacocintica

Meia-vida ( T1/2 ) h Clearance Renal Interao alimentar Interao medicamentosa Posologia Monitorizao Laboratorial Ajuste para Insuf. Renal Hepatotoxicidade 14 - 17 80% Absoro reduzida com alimentao Moderada 1 a 2 vezes ao dia No Sim Desconhecida

Inibidor Direto da Trombina

Dabigatran
Droga oral Recentemente liberada pela EMEA para tromboprofilaxia em adultos submetidos `a artroplastias de quadril e joelho. Ensaios clnicos Fase III , envolvendo cerca de 8000 pacientes em cirurgias ortopdicas- tromboprofilaxia. RE-NOVATE Trial RE-MOBILIZE Trial RE- MODEL Trial

Dabigatran

Dabigatran - Limitaes

RE-MODEL , RE-NOVATE , RE-MOBILIZE *

Estudos de NO - INFERIORIDADE

No h antdoto , meia vida : 14 17 horas

Prtica Clnica X Ensaios Clnicos

Seleo dos pacientes : idade, comorbidades

16% dos pacientes tinham Insuf. Renal 35% dos pacientes tinham confuso mental

Prtica Clnica X Ensaios Clnicos

Estudos de No-Inferioridade

Aferio dos desfechos : Venografia , 30 % dos pacientes no so submetidos ao mtodo Desfechos combinados : TVP, TEP ou Morte Relevncia Clnica ? TVP distal

Complicaes hemorrgicas maiores diferentes definies

Deteco de complicaes Estudos de Vigilncia ps-comercializao

Prtica Clnica X Ensaios Clnicos

Adeso ao tratamento

Ausncia de antdotos : drogas com meia-vida maior

BINMIO RISCO X BENEFCIO

TROMBOSE

HEMORRAGIA

Anticoagulao

Projees ..........

ANTICOAGULAO ORAL
The successful use of [ anticoagulation ]... depends

on an essential triad: a vigilant physician, a cooperative patient, and readily available, reliable laboratory.
Askey JM, Cherry CB. JAMA, 1950; 144: 97-100

Hemostasia

Cascata da Coagulao

Inibidores orais do Fator Xa

NO H ANTDOTO Em caso de sangramento???

Intern Emerg Med , 21 august 2009

Novos Anticoagulantes

Indiretos

Diretos

AT mediado

HC II mediado

Ptn C mediado

Fator IXa

Fator Xa

Trombina

Fondaparinux Idraparinux

Rivaroxaban Apixaban Otamixaban

Ximelagatran Dapigatran Hirudina