Artigo

Histricodaevoluodaqumicamedicinaleaimportnciadalipofilia:de HipcrateseGalenoaParacelsuseascontribuiesdeOvertonede Hansch

Nogueira,LucianoJ.;1Montanari,CarlosA.;2Donnici,ClaudioL.1,*
Rev.VirtualQuim.,2009,1(3),227240.DatadepublicaonaWeb:8deAgostode2009 http://www.uff.br/rvq

Thehistory,evolutionandimportanceoflipophilicityinmedicinalchemistry:from HippocratesandGalenotoParacelsusandthecontributionsofOvertonandHansch
Abstract: This minireview presents a brief introduction about the history of Medicinal Chemistry and the importance of lipophilicity in this development; among others the contributions of Hippocrates, Galeno, Paracelsus,Overton,EhrlichandHanschareremarkablynoticed. Keywords:historyofmedicinalchemistry;Hippocrates;Galeno;Paracelsus;Overton;Hansch;lipophilicity

Resumo
O presente artigo, apresentado como minireviso, mostra umabreveintroduosobreahistriadaQumicaMedicinal e a importncia da influncia da lipofilia no desenvolvimento de medicamentos evidenciando, dentre outras, as contribuies de Hipcrates, Galeno, Paracelsus, Overton,EhrlicheHansch.

Palavraschave:histriadaqumicamedicinal;Hipcrates;Galeno;Paracelsus;Overton;Hansch;lipofilia *Departamento de Qumica, ICEX, Universidade Federal de Minas Gerais, Av. Antonio Carlos, 6627, 31270901 BeloHorizonte,MG,Brasil. cdonnici@terra.com.br Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||227240| 227

Volume1,Nmero3 RevistaVirtualdeQumica ISSN19846835

JulhoSetembro2009

Histricodaevoluodaqumicamedicinaleaimportnciadalipofilia:de HipcrateseGalenoaParacelsuseascontribuiesdeOvertonede Hansch

LucianoJosNogueira,aCarlosAlbertoMontanari,bClaudioLuisDonnicia,*
a

DepartamentodeQumica,ICEX,UniversidadeFederaldeMinasGerais,Av.AntonioCarlos,6627, 31270901,BeloHorizonte.MG,Brasil

InstitutodeQumicadeSoCarlos,UniversidadedeSoPaulo,CP780,13560970,SoCarlos,SP, Brasil *cdonnici@terra.com.br Recebidoem28deMaiode2009;Aceitoem31deJulhode2009

1.Introduohistrica:daantiguidadedeHipcratesaParacelsus 2.AscontribuiesdeOvertonedePaulEhrlich,opaidaquimioterapia 3.Definiesdelipofilia 4.Aqumicamedicinalmoderna:EraQSAReHansch 5.Concluses

1.Introduohistrica:daantiguidadede HipcratesaParacelsus
Desde os primrdios da civilizao que povos autctonesusavamoconhecimentopopularprimitivo e nocientfico, encontrando alvio para suas feridas com o uso de leos e unguentos de plantas medicinais1,2 e de leos naturais divulgados por raizeiros ou xams, o que chamado hoje de fitoterapia (tratamento atravs das plantas). At os dias de hoje, com os frmacos contemporneos desenvolvidos com o uso das tecnologias mais avanadas, a busca por tratamento e pela cura das doenas que afligem a humanidade moderna continua instigando a comunidade leiga e incentivando a comunidade cientfica. Na verdade, o uso de produtos de fonte natural como medicamento foi muito comum na Antiguidade, perodo geralmente chamado de prcientfico, quando j se verificava a importncia da utilizao de substncias botnicas na forma de leos, tais como os leos de oliva, gergelim, rcino, entre outros. No Egito Antigo, h textos 228

famosos de medicina, como o papiro de Ebers (Figura 1), um dos mais antigos tratados mdicos conhecidos com cerca de 3500 anos, que prescreve o uso teraputico de leos como os de alho, girassol, aafro, terebentina e outros e o uso de mel ou de cera de abelhas como veculo ou ligamento para os leos usados visandose a melhoria da absoro do medicamento, existindo na poca inclusive um extico extrato oleoso de vbora usado para tratamento de calvcie.1 Realmente, desde a Antiguidade e at a Idade Mdia, como se ver neste texto, j se destacava o uso de remdios botnicos na forma de leos, como os de oliva, de rosa, de meimendro, de gergelim e rcino, de mostarda e de nozes.1 Em uma transposio literal dos termos cientficos usados atualmente, tais substncias seriam caracterizadas como gordurosas e seriam chamadas de lipoflicas (do grego, lipo = gorduroso, phylis = afinidade). Contudo, como j conhecido, quando se diz que uma substncia oleosa, isto se refere ao seu Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||227240|

Nogueira,L.J.etal. estado fsico lquido e com alta viscosidade, quando na verdade, hoje em dia, o uso de um frmaco moderno com alta lipofilia no est relacionado ao seu estado fsico, mas a caractersticas moleculares estruturais. Na Antiguidade existiam outros tipos de possveis tratamentos medicinais, por exemplo, h relatos sobre o tratamento de doenas na China Antiga, desde pocas que remontam o sculo 28 a.C. onde se enfocavam trs tipos de tratamento: o csmico, o anmico e o medicamentoso, conforme Huang Ti (conhecido como o Imperador Amarelo, pelo seu tmulo com o exrcito de terracota e tendo reinado de 2697 at 2598 a.C., considerado o inventor dos princpiosdaMedicinaChinesa),FuHsi(originadordoI Ching) e ShenNong (conhecido como o Imperador Yan e estudioso da aplicao medicinal de centenas de ervas) (Figura 2).3 Todavia, o progresso da teraputica chinesa espantoso,2 pois no sculo II da Era Crist Chang Chungching (Figura 2), ou Zhang Ji (150219 d.C.), considerado o Hipcrates chins, j escrevera 222 ensaios, 397 notas e 113 prescries. No sculo VII, Sun Ssumoh (Figura 2), ou Sun Simiao (581682 d.C.), j estudara mais de 1074 plantas, 443 substncias animais e 11.091 prescries de medicamentos, alm de ter deixado disposio da populao chinesa, uma lista famosa na poca, conhecida como os 500 remdios de ouro. Interessantemente, em 2004, pesquisadores da Universidade de Pequim demonstraram a influncia de propriedades fsicoqumicas, como a lipofilia, de 19 destes compostos bioativos mais estudados na MedicinaChinesatradicional.4

Figura1.PginadoPapirodeEbers3

Figura2.Daesquerdaparaadireita:HuangTi,FuHsi,ShenNong,ChangchungChingeSunSsumo
5

Na ndia da Antiguidade, tmse os textos conhecidosdesde3000a.C.comoAyurvedas(cincia da vida), que descreviam a utilizao de diversos leos viscosos para o tratamento de uma srie de doenas e cujo maior desenvolvimento se deu no sculo V a.C.. Para a tradio de Ayurvedas h a lenda do mdico dos deuses Dhanwantari (ou Dhanvantari) que tido como o controlador da medicina e que pode ser representado carregando um pote com o nctaroleosodaimortalidade,amrita(Figura3). Figura3.Dhanwantari(ouDhanvantari)esesso demedicinaAyurvedacomleos7 229

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 Este tipo de terapiaalternativacomousodeleos medicinais muito usado, mesmo no Brasil e no exterior, e estes leos medicinais so ainda investigados at hoje conforme artigos recentes de reviso.6 notrio o trabalho de farmacologia de Pedanius Dioscrides (Figura 6), mdico grego militar nascido em Anazarba da Clicia (4090 d.C.) e geralmente desconhecido, mas que j descrevia em sua obra De Materia Medica (Figura5) maisde milremdiosentre leos, beberagens e unguentos. Entre outros relatos muito interessantes observase que Dioscrides j descrevia o uso de pio como medicamento e como veneno, comumente usado por Nero para eliminar seus inimigos. Somente no sculo XX que se descobririam os componentes farmacologicamente ativos no pio, compostos da classe dos alcaloides, como a morfina (de origem natural do pio), que por sua vez pode gerar a herona (derivado sinttico obtido por acetilao da morfina, figura 4). A herona apresenta atividade psicotrpica mais elevada pelo maior transporte e maior absoro cerebral devido menor solubilidade em gua e ocorrncia dos gruposhidroxlicosacetilados.8

Nogueira,L.J.etal. de medicamentos descritos por Discrides para o tratamento de doenas renais, para o tratamento de epilepsiaecomodiurticos.9

Figura5.CapadeDeMateriaMedicade Dioscrides10 Na Grcia Antiga, Hipcrates (Figura 6), o conhecido Pai da Medicina (460377 a.C.),11 descrevia que o tratamento para muitas doenas poderia ser feito atravs de dieta alimentar adequada e que para mais exata prescrio deverseia conhecer os elementos e as propriedades dos constituintes desta dieta. Hipcrates tambm descrevia que as propriedadesdosalimentostaiscomoamargo,doce, adstringente e insosso eram influenciadoras da qualidadedotratamentoteraputicovisandosade. H inclusive um trecho de texto clssico atribudo a Hipcrates e Empdocles que muito sugestivo para ns qumicos modernos, onde se cita: a velocidade do movimento dos elementos primordiais aumenta quando reduzidos a partculas diminutas, na corrente sangunea.12

Figura4.Alcaloidedopio(1)eseuderivado sinttico(2) Discorides tambm descrevia na obra citada as diferenasdeoleosidadedosmedicamentoseouso doltexsecodeEuphorbiaresinifera(oueforbio)para tratamento de irritaes nasais e epidrmicas.1 Recentemente pesquisadores confirmaram a eficcia

Figura6.Daesquerdaparaadireita:PedaniusDioscrides,HipcrateseGaleno5 230 Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||227240|

Nogueira,L.J.etal. ClaudiusGaleno(Figura6),mdicoefilsofogrego (129216 DC), considerado o primeiro farmacutico ou o Pai da Farmcia (do latim pharmacia, do grego ), foi o primeiro grande observador cientfico dos fenmenos biolgicos e dos seus mais de trezentos tratados efetuados, cerca de cento e cinquenta permanecem at hoje;1 inclusive suas famosas prescries, conhecidas como preparaes galnicas, foram reestudadas em 1963 e tiveram a composio dos seus leos determinadas aps extraoetrea.13 Nesta poca e at o final da Idade Mdia, o papel do mdico (palavra derivada do grego iatrs, que significaria curador ou como atualmente mdico mesmo) era o trato com o paciente e a elaborao do diagnstico que podia ser efetuado, por exemplo, atravs do exame visual da urina no uroscpio; o desenvolvimento de medicamentos para o tratamento da doena era feito pelo alquimista, o qual era equiparado a algum com o poder de encontrar a cura de substncias provindas de uma caixa mgica. A ilustrao em um manuscrito bizantino do sculo XIV e que est na Figura 7 ilustra as definies anteriores colocando o mdico esquerdaeoalquimistadireita.

Figura7.ParteinferiordeilustraodemanuscritobizantinodosculoXIV14 Aps o final da Idade Mdia, com o Renascimento, temse a grande contribuio de Phillipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim (1493 1541), famoso mdico e alquimista, fsico e astrlogo suo (Figura 8), cujo pseudnimo, Paracelsus (ou Paracelso) significa "superior a Celso (ou Aurlio Cornlio Celso, mdico romano (25 a.C. a 50 d.C.) notrio pela sua extensa e conhecida obra "De Medicina onde j descrevia textos pioneiros em diversas reas da Medicina). Paracelsus afirmava que cada doena especfica deveria ser tratada por um tipo de medicamento e que a dose certa define se uma substncia qumica um medicamento ou um veneno (diretamente em alemo: Alle Ding' sind Gift und nichts ohn' Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist1). Contudo, uma das maiores Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||227240| contribuies cientficas de Paracelsus foi a publicao, em 1567, aps seu falecimento, de On the Miners' Sickness and Other Diseases of Miners, livro que tratava dos prejuzos ocupacionais, tratamentoeestratgiasdeprevenoaosproblemas desadedetrabalhadores,equejuntocomotodode sua obra, lanou uma das bases da Qumica e da Farmacologiapelainditaidiadequecertasdoenas do corpo tinham certos remdios especficos que pudessem curlas. Paracelsus foi apoiado pelo seu discpulo Jan Baptist van Helmont (15791644) (Figura 8) que defendia a existncia de agentes qumicos especficos das doenas (archaei). Desta forma surge o propsito conceitual de que a cura das doenas poderia ser encontrada na aplicao de substncias qumicas,aiatroqumica. 231

Nogueira,L.J.etal.

Figura8.PhillipusAureolusTheophrastusBombastusvonHohenheim(Paracelsus),WilliamHarveyeJan BaptistvanHelmont5 A iatroqumica pode ser compreendida como um conjunto de idias que explicava o funcionamento do corpo humano e as doenas segundo processos qumicos. Neste contexto, a principal inovao desta escola foi a introduo de medicamentos especficos no tratamento de doenas, em contraposio idia dosgalenistasdequeapenasforasocultas,aliadass ervas medicinais, surtiriam efeito na cura dos males do corpo. Estes estudiosos aproveitaram igualmente todos os avanos mais recentes no campo da Medicina,comoaanatomiabaseadanadissecaode cadveres humanos e a doutrina da circulao do sangue do mdico britnico William Harvey (1578 1657) (Figura 8). Contudo, as idias da iatroqumica eram ainda de um cunho sobrenatural influenciadas pelos galenistas; a vitria definitiva da iatroqumica foi dada quando o rei da Frana declarou ter sido curado de uma enfermidade aps ter ingerido vinho comantimnioeproclamouaexcelnciadesteltimo comomedicamento. E com o mpeto renascentista para compreenso e domnio da Natureza, Paracelsus iniciava a busca de novos medicamentos nos produtos naturais: A Medicina se fundamenta na natureza, a Natureza a Medicina, e somente naquela devem os homens buscla. A Natureza o mestre do mdico, j que ela mais antiga do que ele e existe dentro e fora do homem. Todavia, com o desenvolvimento, na poca, de vrios processos de purificao e isolamento de compostos qumicos, muitas novas substncias qumicas foram descobertas o que incentivou seu estudo e uso no tratamento de doenas, como pregado pela iatroqumica, fornecendo condies para o desenvolvimento de novos frmacos no naturais e da farmacologia, parafraseandose na Qumica, o que foi dito por Leonardo da Vinci: Onde a Natureza termina produzindo suas prprias espcies, o Homem comea usando as coisas naturais e cria, em harmonia com esta mesma natureza, uma infinidadedenovasespcies. 232

2.AscontribuiesdeOvertonedePaul Ehrlich,opaidaquimioterapia
Todavia,apartirdosculoXVIII,aQumicaadquire definitivamente as caractersticas de uma cincia experimental pelo desenvolvimento de metodologia cientfica de alta preciso, tornandose uma cincia dita exata e h um afastamento das prticas teraputicas e mdicas, ocorrendo certa estagnao nos estudos e descobertas de frmacos. Somente no final do sculo XIX, com o cientista alemo Paul Ehrlich (18541915, Figura 9), que se considera o nascimento da quimioterapia, a qual se definia como o uso de agentes qumicos para combater um organismo invasor sem prejudicar o hospedeiro.15a No comeo do sculo XX, Ehrlich que foi laureado com o Prmio Nobel de Medicina em 1908 estudou o cido paraamino arsnico ou atoxyl (3), medicamento muito usado contra sfilis e tripanossomase, na poca, apesar da toxidez, bem como as transformaes possveis deste composto como sal de diaznio. De fato, desenvolveramse modificaes na estrutura do cido paraamino arsnico para se incrementar a eficincia teraputica, sendo este o trabalho pioneiro de correlao entre estrutura e atividade farmacolgica, e no qual se sintetizaram mais de seiscentos derivados que foram testados e depois clinicamente usados. Alfred Bertheim (18791914), qumico orgnico colaborador de Ehrlich, viria a afirmar: Provavelmente pela primeira vez, existiu uma substncia biologicamente ativa cuja estrutura no s exatamente conhecida como a sua extraordinria reatividade permite uma larga variedade de modificaes. Ehrlich tambm achava que elucidara a estrutura correta e a reatividade do atoxyl (3), erroneamente antes dado como cido Naminoarsnico (4). Alm de seus estudos farmacolgicos desenvolveramse os derivados comercializados na poca para o tratamento da sfilis, que proporcionaram Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||227240|

Nogueira,L.J.etal. reconhecimento e fama mundial para Ehrlich, pela eficincia chamados de 606Salvarsan, ou arsfenamina (5), e o 914Neosalvarsan (6) (Figura 8). Mais recentemente, descobriuse, por anlise de espectrometria de massas, que as estruturas verdadeiras destes derivados arsnicos estudados por Ehrlich eram relativas a trmeros (7) e pentmeros cclicos (8) (Figura 9) e no a derivados com ligao duplaarsnioarsnio.15b,c No final do sculo XIX, diversos pesquisadores (Figura 10) tambm investigavam a influncia da estrutura qumica sobre a atividade biolgica e as primeiras correlaes mostraram que o parmetro fsicoqumico conhecido como lipofilia importante para a atividade farmacolgica. Os trabalhos de Charles Ernest Overton [farmacologista radicado na Alemanha, mas nascido na Inglaterra (18651933)] e de Hans Horst Meyer [(18531939) mdico alemo], respectivamente datados de 1897 e de 1899, so considerados como sendo os pioneiros na correlao entrelipofiliaeatividadebiolgica.16Opioneirismode Overton notrio pelo seu amplo estudo sobre a partio de substncias narcticas entre gua e solventes orgnicos imiscveis, e por ter estabelecido que o efeito narctico correlacionado a mudanas fsicas efetuadas nos constituintes lipdicos das clulas. Contudo, historiadores reportam que foi CharlesRobertRichet(18501935),fisiologistafrancs ganhador do Prmio Nobel de Medicina em 1913, quem observou e relatou, em 1893, que o efeito narctico de um grupo de compostos orgnicos inversamente proporcional sua solubilidade em gua.

Figura9.Compostosorganoarsnicosestudadospor PaulEhrlich

Figura10.PaulEhrlich,CharlesErnestOverton,HansHorstMeyerseCharlesRobertRichet5 Entretanto, a relao entre a atividade narctica e a partio dos compostos entre gua e solvente orgnico (que pode ser medida pelo seu coeficiente de partio) no conduziu a generalizaes teis para frmacos e o interesse dos pesquisadores na determinao de coeficientes de partio diminuiu no Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||227240|

comeo do sculo XX. Em 1948, surge a lidocana (Xilocaina, 10), um dos anestsicos locais mais utilizados no mundo e que foi desenvolvida por Nils Lfgren (19151967) e Bengt Lundqvist (19061952), farmacuticos suecos da companhia Astra, que tambm descobriram o importante papel da lipofilia 233

 na atividade de agentes anestsicos locais, com discusso sobre a relao entre a estrutura e a atividade biolgica. Lfgren inclusive sugere a classificao, que leva o seu nome estipulando que anestsicos locais devem ter a estrutura geral (Figura 11): poro lipoflica, cadeia intermediria e poro hidroflica. Alm disso, ele afirma que a poro lipoflica essencial para a ao anestsica, pois h maiorespotnciaebiodisponibilidade.17

Nogueira,L.J.etal. Moderna e atualmente o termo lipofilia (lipophilicity, em ingls) conforme a International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), e como no geral usado por qumicos medicinais, significa: representao da afinidade de uma molcula ou de um fragmento por ambiente lipoflico. comumente medida por seu comportamento de distribuio em um sistema bifsico, seja lquidolquido (e.g. coeficiente de partio em octanol/gua) ou slido lquido (reteno por mtodos cromatogrficos diversos). importante a diferenciao conceitual deste de outro termo, hidrofobia (hidrophobicity, em ingls; ou alternativamente efeito hidrofbico), que erroneamente usado como sinnimo: associao de grupamentos ou molculas apolares em um ambiente aquoso que se origina da tendncia da gua excluir molculasapolares.19 A lipofilia pode ser expressa quantitativamente (Equao 1) pelo coeficiente de partio, ou log P, que pode ser definido como o logaritmo da concentrao de equilbrio de espcies monomricas de um composto na fase orgnica, dividido pela concentrao da mesma espcie na forma neutra, presentenafaseaquosa:

Figura11.Estruturasdeanestsicoslocaisavaliadas pelaclassificaodeLfgren

logP=log([composto]org/[composto]gua) (Equao1) Na verdade, a importncia da lipofilia para a anlise de relaes entre estrutura molecular e atividade biolgica se deve ao fato de que na maioria dos casos, a estrutura e o funcionamento de uma srie de sistemas biolgicos esto intimamente relacionados com propriedades lipoflicas de seus componentes moleculares como: a) as interaes primrias lipdicas que influenciam a estrutura dos sistemas biolgicos e acarretam a compartimentalizao em organelas celulares; b) os processos de transporte e distribuio nos sistemas biolgicos, pois a membrana de dupla camada facilita a entrada de substncias lipoflicas com baixa massa molecular e previne a difuso livre de molculas polarescomcertograudeseletividade.Almdomais, a lipofilia tem papel fundamental nas interaes enzimasubstrato, antgenoanticorpo e outras interaes como as de hormnios, de neurotransmissores e de modificadores de processos celulares. Assim, podese concluir que a lipofilia caracterstica fsicoqumica de grande interesse no estudoeplanejamentodefrmacos. Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||227240|

3.Definiesdelipofilia
Mas,comopodesedefinirlipofilia?Alipofiliapode ser primariamente avaliada atravs da distribuio de um soluto entre duas fases (geralmente solvente orgnico e gua). O primeiro estudo sistemtico envolvendo a distribuio de um soluto entre dois lquidos imiscveis foi conduzido pelo qumico francs Marcellin Berthelot (18271907), em 1872, quando foram medidas as concentraes presentes no equilbrio entre Br2 e I2, distribudos entre dissulfeto de carbono e gua; foram tambm medidas as concentraes de vrios cidos orgnicos distribudos em ter etlico e gua. Deste estudo j se estabelecera que a razo entre as concentraes dos solutospresentesemcadafasepermanececonstante, independentemente dos volumes relativos usados. Walther Hermann Nernst qumico alemo (1864 1941) relatou , em 1891,que a distribuio de um soluto entre lquidos imiscveis s poderia ser considerada partio e com valor constante, se as espcies permanecessem neutras e no associadas umassoutras.18 234

Nogueira,L.J.etal.

4.AQumicaMedicinalModerna:Era QSAReHansch
Contudo, somente em 1964, temse o primeiro artigo versando sobre relaes quantitativas entre a estrutura qumica e a atividade farmacolgica publicado por Corwin Hansch (qumico americano nascido em 1918, Figura 12).20 Na verdade, o impacto cientfico deste trabalho foi to grande que j em 1967 o prprio Hansch publicava um artigo de reviso com 89 referncias sobre estudos de correlaes entre a estrutura qumica e a atividade biolgica.21 E comHanschtemseaprimeiracomprovaocientfica da influncia da lipofilia do coeficiente de partio octanolgua (ou log Poct) no processo de transporte de frmacos. Corwin Hansch se tornou ento conhecido como o pesquisador pioneiro da nova era na Qumica Medicinal: a ERA QSAR (Quantitative Structure Activity Relationships), na qual o planejamento de frmacos pode ser racionalizado e sistematizado atravs de estudos sobre a atividade biolgica, ou, melhor, da interao enzimafrmaco, usandose a expresso quantitativa da relao entre estrutura e atividade biolgica. De fato, inicialmente Hansch considerara o efeito lipoflico dos substituintes pelo uso da constante , ou constante lipoflicadesubstituinte.Contudo,considerandoseos estudos anteriores de Overton e de Meyer, j citados neste texto, sobre a influncia da lipofilia/coeficiente de partio na atividade biolgica, Hansch ponderou que seria melhor usar o valor de log P para tais estudos. Assim, pelos muitos trabalhos posteriores de Hansch e de outros autores, vrias correlaes de sucesso com valores de coeficientes de partio (log P) foram estabelecidas e se conseguiu o tratamento matemtico e estatstico, de dados de correlao entre atividade biolgica e estrutura qumica, alcanandoseapossibilidadedeprvioplanejamento racionalizado e da predio da atividade de frmacos. Desde esta poca at hoje considerando o log P no modelo de Hansch como medida de lipofilia no lugar de , temse o que considerado at hoje como Mtodo de Anlise de Hansch (Equao 2),22 onde C a concentrao molar que produz determinado efeito biolgico, log 1/C a potncia biolgica; a, e b so coeficientes determinados pela anlise de regresso para o conjunto de dados e , a constante referente aoefeitoeletrnicodogruposubstituinte: log1/C=alogP++c (Equao2) Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||227240|

Porm, o prprio Hansch prope que a atividade biolgica est correlacionada linearmente com propriedades como a lipofilia dentro de limites, pois molculas muito ou pouco lipoflicas teriam a sua ao biolgica impedida. O modelo parablico, com a introduodotermoquadrticorelacionadolipofilia seriaummelhordescritor doqueocorreriarealmente na biofase, na qual h um aumento da atividade biolgica com a lipofilia at o mximo, o que Hansch chamaria de log Po, (coeficiente de partio timo para a atividade biolgica) e assim se teria a Equao 3: log1/C=a0+a1logP+a2(logP)2 (Equao3) Deste modo, com o advento desta nova era na Qumica Medicinal, agora a cincia consegue o planejamento racional de novos frmacos a partir de relaes estruturaatividade biolgica de forma sistemtica, no mais ocorrendo a busca randmica, ou o achado ocasional (serendipity) de novos frmacos como na Antiguidade e at em pocas recentes. Com o avano das tcnicas computacionais modernas e de modelagem molecular aplicadas Qumica que possibilitaram a existncia atual de grande variedade de metodologias para a avaliao detalhada da interao drogareceptor h a possibilidade real de estabelecimento de relaes estruturaatividadequantitativascolocandoaQumica Medicinal moderna como rea estratgica para descoberta de novos frmacos com eficincia e rapidez. Tal crescimento espantoso na inter, multi e transdisciplinaridade desta rea at levou Hansch a afirmarqueaQumicaMedicinalumamplolequede estudos cientficos que se chamaria cincia sem nome. Todavia, se pode dizer, de modo simplista, que Qumica Medicinal o estudo racionalizado das propriedades biolgicas e farmacolgicas e das relaes estruturaatividade de frmacos. E nesta rea, de fato, a lipofilia uma das caractersticas fsicoqumicas mais importantes para o estudo e o planejamento de frmacos, pois, este parmetro fsicoqumico de fundamental importncia para a biodisponibilidade, permeabilidade e at toxidez de frmacos. Por exemplo, a influncia da lipofilia j foi estudada com as mais variadas atividades farmacolgicas tais como: antifngicas, anti plaquetrias, antiinflamatrias , anticncer e anti virais , anticonvulsivantes, analgsicas e beta bloqueadoras. H inclusive diversas aplicaes da medida da lipofilia em agroqumica para o estudo de pesticidas. 235

 Atualmente, esta enorme abrangncia e aplicabilidade da Qumica Medicinal obviamente vo alm da Academia e da Universidade e se instalam especialmente em centros de pesquisa das indstrias farmacuticasmaisatuantesdomundocomoaBayer, que teve durante 35 anos (19662001) no seu corpo depesquisadores,umgrandeincentivadordaQumica Medicinal, Hugo Kubinyi (Figura 11, nascido em Vienna, ustria em 1940), atualmente professor de QumicaFarmacuticanaUniversidadedeHeidelberg. Kubinyi introduziu o modelo bilinear na expresso de relaes quantitativas entre a estrutura e a atividade biolgica (Equao 4), o qual tem se mostrado mais adequadodoqueomodeloparablicoparaumajuste mais acurado de dados experimentais. Tal vantagem ocorrepelaintroduodotermobilinear,decarter probabilstico, que descreve o comportamento complexo do frmaco em estudo em sistema multi compartimentado onde h forte dependncia da atividadebiolgicacomocoeficientedepartio. log1/C=alogPb(P+1)+c (Equao4) Atualmente, podese denominar que a Qumica Medicinal engloba o planejamento racional de novas substncias bioativas, envolvendo a sntese ou a modificao molecular de substncias; o isolamento de princpios ativos naturais (plantas, animais, minerais); a identificao ou elucidao da estrutura; a descrio das molculas desde a sua constituio atmica (passando por relaes entre a estrutura e propriedades) at suas caractersticas estruturais quando da(s) interao(es) com os diferentes sistemas biofases/biolgicos; a compreenso em nvel molecular de processos bioqumicos/farmacolgicos, toxicolgicos e farmacocinticos. E, finalmente, a proposio e validao de modelos matemticos atravs dos estudos de relaes entre a estrutura qumicaeaatividadefarmacolgicae/outoxicolgica, permitindoentoaproposiodenovasmolculasde interesse para o planejamento de frmacos, bem como planejamento e mecanismo de ao de agrotxicos, previso da toxicidade de compostos, visando sua aplicao tanto teraputica quanto ambiental.23 A importncia do estudo da influncia da lipofilia noplanejamentodefrmacosemestudosderelaes quantitativas estruturaatividade (QSAR) aplicadas e desenvolvidas dentro da indstria farmacutica levou um pesquisador da Pfizer, chamado Christhopher Andrew Lipinski (Figura 12, nascido em 1944 em 236

Nogueira,L.J.etal. Dundee na Esccia) a estabelecer uma polmica regra geral para o planejamento de frmacos, descoberta em 1995 e publicada em 1997, que conhecida como regradeLipinski(Lipinskirule)ouregradecinco (fives rule ou rule of five);24 temse este nome pois, cada um dos quatro parmetros envolvidos usam valores que so mltiplos do nmero 5. Nesta regra o autor postula que, para as centenas de frmacos estudados neste trabalho, a baixa atividade farmacolgica devida sua baixa absoro e permeabilidade que ocorre quando: i) h mais do que 5 centros doadores de ligao de hidrognio, ii) h mais do que 10 aceptores de ligaes de hidrognio, iii) o peso molecular maior do que 500 unidades e iv) o log P calculado maior do que 5. Assim, por exemplo, dentro dos frmacos estudados e em uso clnico nos EUA: i) menos de 12% deles possuem em sua estrutura mais do que 10 tomos de oxignio ou nitrognio(aceptoresdeligaodehidrognio);ii)8% possuem a soma acima de 5 grupos OH e NH (doares de ligao de hidrognio); iii) 11% deles tem massa molecularmaiordoque500unidadesefinalmenteiv) menos de 10% deles tinha log P maior do que 5. Cabe ressaltar que h, contudo, algumas classes de frmacos que no seguem esta regra. De qualquer forma, esta anlise geral feita por Lipinski considerada de grande relevncia e evidencia a importncia da lipofilia na atividade farmacolgica e no planejamento racional de qualquer frmaco. Cabe destacar que alm do valor experimental clssico da lipofilia, medido atravs do coeficiente de partio da substncia entre octanol e gua (log Poct), os pesquisadores modernos comumente usam mtodos computacionais de modelagem molecular que podem efetuar os clculos prvios do valor de log P esperado em programas bem conhecidos,25 existindo inclusive programas de acesso livre na Internet para clculo de logP.26

Figura12.CorwinHansch,ChristopherA.Lipinskie HugoKubinyi[Fotos:cortesiadospesquisadores]27 Ao final deste artigo de interesse mostrar alguns exemplos para ilustrao da influncia da estrutura molecular sobre o valor de log P e com tal intuito, algumas estruturas clssicas com os valores de Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||227240|

Nogueira,L.J.etal. medidas de coeficiente de partio (log P) so expostos na Tabela 1, sendo interessante observar as variaes conforme a estrutura e a substituio do composto estudado e as condies de medida do parmetrolipoflico.

Figura13.EstruturasdealgunsfrmacoscomvalordelogPdeterminados(Tabela1)

Na Tabela 1, do lado esquerdo, notase, por exemplo, a variao do valor de log P de vrios fenis 4substitudos conforme o grupo substituinte no anel aromtico,23,28 observandose o aumento da lipofilia comapresenadesubstituintesmenospolaresemais volumosos. Como pode ser notado na literatura, e ressaltase nesta tabela, a partio octanolgua, log Poct, tornouse o modelo mais usado para se obter uma escala de lipofilia de compostos diversos, alm daqueles com interesse farmacolgico. Entretanto, bom ressaltar que h tabelas de converso de dados de log P conforme o solvente usado. Devido ao grande interesse e aplicabilidade da avaliao da lipofilia de frmacos e visandose um complemento da ilustrao de valores de log P conforme a estrutura, na mesma tabela, porm do seu lado direito, so fornecidos tambm em ordem crescente os valores de log Poct, medidos em sistema octanol gua, de diversos frmacos conhecidos (Figura 13)23,28 Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.3||227240| com atividade farmacolgicas diversas, tais como: ganciclovir (ou Cymevene antiviral usado para preveno do citomegalovrus e indicado tambm parapacientescomHIV), hidroclorotiazida(diurtico). Alm destes, alguns antifngicos tambm usados como antihelmnticos nos EUA so mostrados como Ricobendazol (ou Albendazolxido), Oxfendazol, Tiabendazol, Oxibendazol, Mebendazol, Albendazol e Fenbendazol. Os hormnios progesterona e testosterona, bem como o antihipertensivo Propranolol e os frmacos Nicardipina (Lincil, Nerdipina,Dagan,Flusemide),Clorpromazina (ou Amplictil) e Terfenadina (Teldane), usados respectivamente como antihipertensivo, psicoterpico e antialrgico tambm so mostrados na Figura 13.23,28 A anlise destes dados comprova a ampla variao no valor de log Poct conforme variaes estruturais e alteraes nos padres de substituio. 237

Nogueira,L.J.etal.

Tabela1.Exemplosilustrativosdedeterminaodecoeficientedepartio(logPoct) Compostoestudado
4nitrofenol 4fluorfenol 4clorofenol 4etilfenol 4tbutilfenol ciclohexano clorociclohexano iodobenzeno florbenzeno benzeno clorobenzeno piridina 2cloropiridina anilina ciclohexilamina

Condies logPoct Frmacoestudado logPoct (solventeorg.gua) medido (octanol/gua) medido

ciclohexano/gua octanol/gua ciclohexano/gua octanol/gua ciclohexano/gua octanol/gua ciclohexano/gua octanol/gua ciclohexano/gua octanol/gua octanol/gua octanol/gua octanol/gua octanol/gua octanol/gua octanol/gua octanol/gua octanol/gua octanol/gua octanol/gua 1,93 1,96 1,00 1,77 0.70 2,39 0,40 3,31 1,12 3,44 3,44 3,19 3,25 2,27 2,13 2,89 0,65 1,34 0,90 1,49 Ganciclovir Hidroclorotiazida Ricobendazol Oxfendazol Tiabendazol Oxibendazol Mebendazol Albendazol Fenbendazol Testosterona Propranolol Progesterona Nicardipina Clorpromazina Terfenadina 2,1 0,2 1,24 2,03 2,55 2,60 3,73 3,83 3,93 3,32 3,50 3,87 4,9 5,4 5,7

5.Concluses
Assim, podese concluir do presente trabalho a grande importncia da lipofilia e da determinao de coeficientedepartio(logP)paraoplanejamentode novos frmacos, sendo que realmente a prpria histria da Qumica Medicinal marcada pela descoberta da grande influncia do fator lipoflico na atividadebiolgica. O nosso grupo de pesquisas o LASELORGQUIM (Laboratrio de SnteseEletrossntese Orgnica e Qumica Medicinal) tem investigado e comprovado a influncia da lipofilia nas atividades antifngica e antitumoral de diversas classes de compostos inditos. Alm do mais, temse estudado a aplicabilidade de diversas metodologias para a quantificaoadequadaeacorrelaodalipofiliacom a atividade farmacolgica observada por trs formas diferentes: a) por medida direta (exemplo mais comum: o mtodo shakeflask), b) por clculos tericos/ mtodos computacionais e c) por medida indireta (metodologia mais comum: mtodos cromatogrficos como a cromatografia lquida de alta eficinciaeacromatografiadecamadadelgada). 238

Agradecimentos
CNPq,FAPEMIG(PRONEXEDT479/07,CEXAPQ4911 5.02/07) pelo fomento financeiro. Rosangela pela meticulosaepacientereviso. RefernciasBibliogrficas
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