Sistema Imunológico - Cap - 2

CAPTULO 2
O SISTEMA IMUNOLGICO
Neste captulo ser feita uma reviso sobre o sistema imunolgico
dos animais vertebrados visando fundamentar os aspectos
biolgicos necessrios ao desenvolvimento e formalizao da
engenharia imunolgica como um novo paradigma de computao.
A nfase dada a uma viso sistmica da imunologia, tentando
apresentar uma perspectiva de processamento de informao, como
arquitetura, mecanismos e princpios imunolgicos incorporados.
Particular ateno ser dada ao princpio da seleo clonal e aos
mecanismos de maturao de afinidade, alm da teoria da rede
imunolgica.
Mente e sade . . . O homem o nico ser
vivo capaz de ser seu prprio agente
agressor, atravs de seus pensamentos,
angstias e inseguranas diante da vida
L. V. Bonamin
2.1. Introduo
A palavra imunologia derivada do Latim immunis ou immunitas cujo significado isento
de carga, sendo que a carga pode referir-se a uma taxa monetria imposta ao cidado, uma
regra ou lei de restrio de direitos e liberdade, ou uma enfermidade. Indivduos que no
sucumbem a uma doena quando infectados so ditos imunes e o status de uma resistncia
especfica a uma determinada doena chamado de imunidade.
Definio 2.1: A imunologia o ramo da biologia responsvel pelo estudo das reaes de
defesa que conferem resistncia s doenas (Klein, 1990).
Definio 2.2: O sistema que defende o animal contra o ataque constante de
microorganismos chamado de sistema imunolgico (Tizard, 1995).
O sistema imunolgico fundamental para a sobrevivncia do animal e, por isso, precisa
atuar de forma eficiente. Existe uma grande quantidade de componentes e mecanismos
distintos atuando no sistema imunolgico. Alguns destes elementos so otimizados para
defender contra um nico invasor enquanto outros so direcionados contra uma grande
variedade de agentes infecciosos.
Existe uma redundncia considervel no sistema imunolgico, de forma que vrios
mecanismos de defesa sejam ativados contra um nico invasor. Sob o ponto de vista tanto
biolgico quanto de engenharia, a presena de mecanismos de aprendizagem e memria so
caractersticas fundamentais do sistema imunolgico. Ele possui a capacidade de extrair
Cap. 2: O Sistema Imunolgico
Leandro Nunes de Castro
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informaes dos agentes infecciosos e disponibiliz-las para uso futuro em casos de novas
infeces pelos mesmos agentes ou agentes similares.
Este captulo visa introduzir no apenas aqueles conceitos do sistema imunolgico
utilizados no desenvolvimento da engenharia imunolgica, mas tambm apresentar uma
viso genrica dos principais elementos e processos envolvidos em uma resposta imune, de
forma que o leitor adquira subsdios para compreender outras abordagens de sistemas
imunolgicos artificiais.
O captulo inicia com um breve histrico da pesquisa em imunologia, seguido de uma viso
geral dos princpios e mecanismos de defesa do sistema imune, enfatizando o sistema
adaptativo. O captulo concludo com um estudo sobre a teoria da rede imunolgica.
2.2. Breve Histrico da Pesquisa em Imunologia
A imunologia uma cincia relativamente nova. Sua origem atribuda Edward Jenner,
que descobriu, h aproximadamente 200 anos, em 1796, que a vacnia (ou cowpox), induzia
proteo contra a varola, uma doena freqentemente fatal. Jenner batizou seu processo de
vacinao, uma expresso ainda utilizada para descrever a inoculao de indivduos sos,
com amostras atenuadas ou mortas de agentes causadores de doenas, objetivando a
proteo futura contra a enfermidade (Janeway et al., 2000).
Quando Jenner introduziu a vacinao, ele nada sabia sobre os agentes infecciosos que
causam as doenas. No sculo XIX, Robert Koch provou que as doenas infecciosas eram
causadas por microorganismos patognicos, cada qual responsvel por uma determinada
enfermidade ou patologia. Atualmente, existem quatro grandes categorias de
microorganismos causadores de doena ou patgenos: os vrus, as bactrias, os fungos e os
parasitas.
As descobertas de Koch e outros pesquisadores do sculo XIX possibilitaram o
desenvolvimento da imunologia, estendendo a vacinao para outras doenas. Por volta de
1880, Louis Pasteur projetou com sucesso uma vacina contra a clera aviria e desenvolveu
uma vacina anti-rbica tambm bem sucedida na inoculao de uma criana mordida por
um co raivoso. Tantos triunfos prticos resultaram na busca pelos mecanismos de proteo
imunolgica.
Pasteur, embora bem sucedido no desenvolvimento de vacinas, possua muito pouco
conhecimento sobre os mecanismos envolvidos no processo de imunizao. Ele sugeriu que
organismos na vacina eram capazes de remover nutrientes essenciais do corpo e, assim,
evitar o crescimento e proliferao dos agentes causadores de doena. Aproximadamente
dez anos mais tarde, em 1890, Emil von Behring e Shibasaburo Kitasato demonstraram que
a proteo induzida pelos processos de vacinao no se devia a remoo de nutrientes, mas
estavam associadas ao surgimento de fatores de proteo no soro dos indivduos vacinados.
Estas substncias foram denominadas de anticorpos, as quais se ligavam especificamente e
eram capazes de neutralizar os agentes infecciosos. Emil von Behring recebeu, em 1901, o
primeiro prmio Nobel em medicina pelo seu trabalho sobre a produo de anticorpos
(Tizard, 1995).
Engenharia Imunolgica 9
A primeira grande controvrsia em imunologia surgiu quando Elie Metchnikoff demonstrou
em 1882, primeiro em animais invertebrados e depois nos mamferos, que algumas clulas
eram capazes de comer microorganismos. Estas clulas foram denominadas de fagcitos,
e ele props que elas compunham o principal mecanismo de defesa contra estes
microorganismos. Ele sugeriu que os anticorpos apresentavam pouca importncia no
sistema imunolgico. O conflito quanto relevncia dos fagcitos e anticorpos foi
resolvido em 1904 quando Almroth Wright e Joseph Denys demonstraram que os
anticorpos eram capazes de se ligar a bactrias e promover a sua destruio pelos fagcitos
(Tizard, 1995).
Ainda na ltima dcada do sculo XIX, Paul Ehrlich formulou uma teoria denominada de
teoria da cadeia lateral (side-chain theory). A principal premissa desta teoria era a de que a
superfcie dos glbulos brancos ou leuccitos (clulas mediadoras do sistema imunolgico)
est coberta com diversas cadeias laterais, ou receptores, que formam ligaes qumicas
com os antgenos encontrados (Cziko, 1995). De forma ampla, antgenos correspondem a
quaisquer molculas capazes de serem reconhecidas pelo sistema imune (URL 1; Dreher,
1995; Timmis, 2000; Janeway et al., 2001). Dado qualquer antgeno, pelo menos um destes
receptores seria capaz de reconhecer e se ligar a ele. A informao essencial para a
produo de todos os anticorpos necessrios seria providenciada pelos genes do animal.
Por esta razo, esta teoria tambm conhecida como germinal (ou providencial), referindo-
se ao conjunto total de genes (genoma) que transmitido de um organismo ou par de
organismos para seus descendentes. Ele tambm verificou um crescimento explosivo na
produo de anticorpos aps a exposio a um dado antgeno e desenvolveu uma tcnica
para estimar a quantidade de anticorpos no sangue. Em sua teoria, o contato com um dado
antgeno seria responsvel por selecionar e estimular uma clula a sintetizar aqueles
receptores particulares, que seriam posteriormente secretados para a corrente sangnea sob
a forma de anticorpos. Estas caractersticas de seleo e estimulao celulares tambm
permitem a caracterizao da teoria de Ehrlich como seletivista, uma vez que os antgenos
seriam os responsveis pela seleo de clulas pr-existentes cujos receptores apresentam
uma alta afinidade ao estmulo antignico (Silverstein, 1985). A afinidade corresponde
fora de ligao entre molculas como, por exemplo, um antgeno e um anticorpo. O
prmio Nobel de 1908 foi dividido por Ehrlich e Metchnikoff.
No perodo entre 1910 e 1930, experimentos desenvolvidos por Obermayer, Pick e
principalmente por Jules Bordet e Karl Landsteiner com haptenos artificiais (antgenos
inexistentes na natureza, ou seja, artificialmente sintetizados), levaram ao abandono, por
mais de meio sculo, da teoria seletivista de Ehrlich. Jules Bordet recebeu o prmio Nobel
em 1919 pelo descobrimento de um conjunto de protenas que atuam juntas no ataque a
formas extracelulares de agentes patognicos. Este conjunto de protenas foi denominado
de sistema complemento, ou simplesmente complemento. Em 1930, Karl Landsteiner
recebeu o prmio Nobel pela identificao dos diferentes tipos sangneos, resultando no
sucesso dos procedimentos de transfuso de sangue.
Entre 1914 e 1955 predominava o ponto de vista de que era inconcebvel que qualquer
teoria seletivista sobre a formao de anticorpos estivesse correta (Piattelli-Palmarini,
1986). As propostas tericas originadas no perodo de 1930 a 1950 foram principalmente de
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carter sub-celular. As atenes se concentraram na biosntese de molculas de anticorpos
produzidas pelas clulas. A concluso foi de que o antgeno deveria trazer para a clula as
informaes referentes estrutura complementar da molcula de anticorpo, introduzindo
uma teoria chamada de instrucionista (template instruction theory). Os primeiros trabalhos
conhecidos na linha instrucionista foram executados por Breinl e Haurowitz, e
posteriormente desenvolvidos e defendidos pelo ganhador do prmio Nobel Linus Pauling
(Jerne, 1974a; Cziko, 1995). Pauling postulou que todos os anticorpos possuem a mesma
seqncia de aminocidos, mas que sua conformao tridimensional seria determinada
durante a sntese por contato direto com o antgeno, que serviria como um padro ou molde
(template).
As teorias seletivistas da formao de anticorpos foram reavivadas por Niels K. Jerne logo
em seguida, nos anos 50. Jerne assumiu que uma populao diversa de anticorpos naturais
surge durante o desenvolvimento, mesmo na ausncia de antgenos. O antgeno se
combinaria atravs da seleo de anticorpos circulantes contendo estruturas
complementares a este antgeno. A qualidade de uma resposta a um dado antgeno
dependeria da concentrao dos anticorpos circulantes e poderia ser melhorada pela
exposio prvia ao antgeno.
Restou a McFarlane Burnet (e tambm a Talmage) assumir que cada clula produz e
expressa em sua superfcie um nico tipo de molcula de anticorpo, e que o evento seletivo
o estmulo dado pelo antgeno, sendo que aquelas clulas que produzem anticorpos
complementares a ele iro se proliferar (expanso clonal) e secretar anticorpos. Nesta
teoria da seleo (ou expanso) clonal, Burnet (1959) assumiu que a diversidade dos
anticorpos era gerada por processos aleatrios, como mutao somtica, durante o perodo
pr-natal, de forma que logo aps o nascimento, o animal teria um repertrio fixo de
anticorpos. Alm disso, ele postulou a morte de qualquer clula portadora de anticorpos
capazes de reconhecer antgenos prprios, denominadas clulas auto-reativas, durante este
perodo de gerao de diversidade (Bell & Perelson, 1978). Peter Medawar confirmou
experimentalmente a teoria da seleo clonal proposta por Burnet. Estes estudos sobre
como o organismo reage aos agentes externos e apresentam tolerncia (ausncia de reao)
s clulas do prprio organismo, resultaram em mais um prmio Nobel na imunologia para
Medawar e Burnet.
Em 1971, Jerne argumentou que a eliminao de clulas auto-reativas fornecia um
mecanismo poderoso de seleo negativa favorecendo a diversidade celular frente
possibilidade de reconhecer antgenos muito parecidos com o prprio. Consideraes sobre
como os antgenos prprios, particularmente aqueles das molculas de anticorpo,
denominados de idiotopos, poderiam afetar a gerao de diversidade e a regulao das
respostas imunes, levaram Jerne a propor sua teoria da rede imunolgica (Jerne, 1973,
1974a,b, 1984, 1985), que lhe rendeu um prmio Nobel em 1984.
Mais recentemente, Susumo Tonegawa (1983) formalizou seu estudo sobre estrutura e
gerao da diversidade das molculas de anticorpo, propondo que no genoma de uma
clula germinal est contida, em mltiplos segmentos gnicos ao longo de um cromossomo,
a informao gentica para codificar uma molcula de anticorpo. Ele demonstrou como os
anticorpos so gerados e como eles se combinam a uma grande variedade de molculas.
Dessa forma, ele contribuiu para resolver um importante dilema da imunologia: Como,
partindo de um genoma finito, possvel sintetizar uma diversidade de receptores capaz de
reconhecer uma variedade praticamente infinita de agentes patognicos?. Este trabalho
garantiu mais um prmio Nobel para a imunologia no ano de 1987.
Nos ltimos anos, grande parte dos estudos em imunologia tem se concentrado nos
problemas da apoptose celular, apresentao de antgenos, citocinas, regulao e
maturao da resposta imune, memria imunolgica, doenas auto-imunes, vacinas de
DNA e sinalizao intra- e intercelular.
Dentre os principais desafios da imunologia para o sculo XXI, Abbas & Janeway (2000)
destacam o aumento da compreenso dos mecanismos de controle da resposta imune
adaptativa, de forma que seja possvel convert-la de um estado agressivo para um estado
benigno em situaes como resposta a alrgenos, antgenos prprios (doenas auto-imunes)
e tecidos transplantados. Alm disso, um aumento na eficcia das respostas a certos vrus
como do HIV, malria, tuberculose e a alguns tumores tambm poderia ser alcanado
atravs da manipulao da resposta imune adaptativa.
A Tabela 2.1 resume as principais tendncias e seus respectivos pesquisadores no campo da
imunologia at o incio dos anos 90.
Tabela 2.1. Perodos da histria da imunologia (adaptado de Jerne, 1974a).
Tendncias Perodo Pioneiros Noes
1796-1870
Jenner E
Koch R
Imunizao
Patologia
Aplicao
1870-1890
Pasteur L
Metchnikoff E
Imunizao
Fagocitose
1890-1910
von Behring E & Kitasato S
Ehrlich P
Anticorpos
Receptores celulares
Descrio
1910-1930
Bordet J
Landsteiner K
Especificidade/Complemento
Haptenos/Tipos sangneos
1930-1950
Breinl & Haurowitz
Pauling L
Sntese de anticorpos
Instrucionismo
Mecanismos
(Sistema)
1950-1980
Burnet J & Talmage
Jerne N
Seleo clonal
Rede e interao celular
Molecular 1980-1990 Tonegawa S
Estrutura e diversidade de
receptores de antgenos
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2.3. Princpios Fundamentais e Elementos Constituintes
O sistema imunolgico representa a principal barreira do hospedeiro contra as infeces, e
tem a capacidade de realizar uma resposta rpida e efetiva contra os patgenos invasores.
Alm disso, pode elaborar um outro tipo de resposta igualmente eficaz, porm mais lenta e
duradoura. Estes dois tipos de respostas so efetuadas pelos sistemas imune inato e
adaptativo, respectivamente.
Ambos os sistemas (inato e adaptativo) dependem da atividade das clulas brancas, ou
leuccitos. A imunidade inata mediada principalmente pelos macrfagos e granulcitos,
enquanto a imunidade adaptativa mediada pelos linfcitos, como ilustrado na Figura 2.1.
As clulas do sistema imune inato esto imediatamente disponveis para o combate contra
uma ampla variedade de patgenos, sem exigir prvia exposio aos mesmos, e atuam do
mesmo modo em todos os indivduos normais. Os macrfagos e neutrfilos possuem a
capacidade de ingerir e digerir vrios microorganismos e partculas antignicas. O
macrfago tambm possui a habilidade de apresentar antgenos a outras clulas, sendo
portanto denominado de clula apresentadora de antgeno (APC antigen presenting
cells). Os granulcitos, ou leuccitos polimorfonucleares, constituem um grupo de clulas
com ncleos multilobulados contendo grnulos citoplasmticos preenchidos com elementos
qumicos (enzimas), como ilustrado na Figura 2.2. Os neutrfilos so os elementos
celulares mais numerosos e importantes da resposta imune inata, e tambm tm a
capacidade de ingerir patgenos. Os eosinfilos so importantes principalmente na defesa
contra infeces por parasitas, e a funo dos basfilos ainda no bem conhecida
(Janeway et al., 2000).
Uma resposta imune especfica, como a produo de anticorpos a um determinado agente
infeccioso, conhecida como uma resposta imune adaptativa. Os anticorpos so
produzidos pelos linfcitos B (ou clulas B) em resposta a infeces, e sua presena em um
indivduo reflete as infeces s quais o mesmo j foi exposto. Os linfcitos so capazes de
desenvolver uma memria imunolgica, ou seja, reconhecer o mesmo estmulo antignico
caso ele entre novamente em contato com o organismo, evitando assim o re-
estabelecimento da doena (Sprent, 1994; Ahmed & Sprent, 1999). Assim, a resposta
imune adaptativa aperfeioa-se a cada encontro com um antgeno.
Neutrfilos Eosinfilos Basfilos
Granulcitos Macrfagos
Inata
Clula B Clula T
Linfcitos
Adaptativa
Imunidade
Figura 2.1. Mecanismos de defesa e seus principais mediadores.
Basfilo Neutrfilo Eosinfilo
Figura 2.2. Grnulos preenchendo os granulcitos ou leuccitos polimorfonucleares.
Os linfcitos que medeiam uma resposta imune adaptativa so responsveis por reconhecer
e eliminar os agentes patognicos, proporcionando a imunidade duradoura, a qual pode
ocorrer aps a exposio a uma doena ou vacinao. A grande maioria dos linfcitos
encontra-se em estado inativo, e possuiro atividade quando houver algum tipo de interao
com um estmulo antignico, necessrio para a ativao e proliferao linfocitria. Existem
dois tipos principais de linfcitos: linfcitos B (ou clulas B) e linfcitos T (ou clulas T),
como ilustrado na Figura 2.1. As clulas B e T expressam, em suas superfcies, receptores
de antgeno altamente especficos para um dado determinante antignico (Seo 2.7).
Enquanto a resposta imune adaptativa resulta na imunidade contra a re-infeco ao mesmo
agente infectante, a resposta imune inata permanece constante ao longo da vida de um
indivduo, independente da exposio ao antgeno (Scroferneker & Pohlmann, 1998). Esta
uma importante diferena entre a resposta adaptativa e a resposta inata. Em conjunto, os
sistemas inato e adaptativo contribuem para uma defesa notavelmente eficaz, garantindo
que, embora passemos nossas vidas cercados por germes potencialmente patognicos,
apresentemos resistncia s enfermidades. Devido grande importncia do sistema imune
adaptativo, ele ser estudado em maiores detalhes na Seo 2.6.
2.4. Mecanismos Bsicos de Defesa do Sistema Imunolgico
Nosso corpo protegido por uma grande variedade de clulas e molculas que operam em
harmonia, sendo que o alvo principal de uma resposta imunolgica o antgeno (Ag). A
Figura 2.3 apresenta um esquema simplificado dos principais mecanismos de
reconhecimento e ativao do sistema imunolgico.
Clulas apresentadoras de antgeno (APCs) especializadas, como macrfagos, circulam
pelo corpo ingerindo e digerindo os patgenos encontrados, fragmentando-os em peptdeos
antignicos (Nossal, 1993) (I). Partes destes peptdeos se ligam a molculas do complexo de
histocompatibilidade principal (MHC major histocompatibility complex) e so
apresentados na superfcie celular (II) sob a forma de um complexo MHC/peptdeo (Seo
2.7.2). As clulas T possuem receptores de superfcie (Figura 2.6(b)) que tm a funo de
reconhecer diferentes complexos MHC/peptdeo (III). Uma vez ativados pelo
reconhecimento MHC/peptdeo, as clulas T se dividem e secretam linfocinas (sinais
qumicos) que mobilizam outros componentes do sistema imunolgico (IV). Diferente dos
receptores das clulas T, entretanto, os receptores das clulas B so capazes de reconhecer
partes livres solveis dos antgenos, sem as molculas do MHC (V). As clulas B, que
tambm possuem molculas receptoras de especificidade nica em suas superfcies,
respondem a estes sinais.
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APC
Protena de MHC Patgeno
Peptdeo
Clula T
Clula T ativa
Clula B
Linfocinas
Clula B ativa
(plasmcito)
( I )
( III )
( IV )
( V )
( VI )
( VII )
( II )
Figura 2.3. Esquema simplificado dos mecanismos de reconhecimento e ativao do sistema
imunolgico.
Quando ativadas, as clulas B se dividem e se diferenciam em plasmcitos, secretando
anticorpos em altas taxas, que so formas solveis dos seus receptores (VI). A ligao dos
anticorpos aos antgenos encontrados faz com que o patgeno seja neutralizado (VII),
levando sua destruio pelas enzimas do sistema complemento ou por fagcitos. Algumas
clulas B e T se transformam em clulas de memria, as quais permanecem na circulao
garantindo uma resposta rpida e eficaz contra uma futura exposio quele antgeno.
2.5. Anatomia do Sistema Imunolgico
Os tecidos e rgos que compem o sistema imunolgico esto distribudos por todo o
nosso corpo. So conhecidos como rgos linfides, uma vez que esto relacionados com a
produo, crescimento e desenvolvimento dos linfcitos. Nos rgos linfides, os linfcitos
interagem com diversos tipos de clulas, seja durante seu processo de maturao, seja
durante o incio de uma resposta imune adaptativa. Os rgos linfides podem ser divididos
em primrios (ou centrais), responsveis pela produo e maturao de linfcitos, e
secundrios (ou perifricos) nos quais os linfcitos encontram os estmulos antignicos,
iniciando as respostas adaptativas.
Vasos linfticos
Linfonodos
Timo
Bao
Amgdalas e
adenides
Medula ssea
Apndice
Placas de Peyer
rgos linfides
primrios
rgos linfides
secundrios
Figura 2.4. Anatomia do sistema imunolgico (rgos linfides).
Os rgos linfides (Figura 2.4) e suas principais funes incluem:
1. rgos linfides primrios:
Medula ssea: o local da hematopoese, ou seja, a gerao dos elementos celulares
do sangue, incluindo as hemcias, os moncitos, os leuccitos polimorfonucleares
(granulcitos), os linfcitos B e as plaquetas. Nos mamferos, a medula ssea
tambm o stio de desenvolvimento das clulas B e a fonte de clulas-tronco que
do origem aos linfcitos T aps a migrao para o timo;
Timo: rgo localizado na poro superior do trax onde ocorre o desenvolvimento
das clulas T. Algumas clulas migram para o timo a partir da medula ssea, e l se
multiplicam e amadurecem, transformando-se em clulas T.
2. rgos linfides secundrios:
Amgdalas e Adenides: constituem grandes agregados de clulas linfides
organizadas como parte do sistema imune associado a mucosas ou ao intestino;
Linfonodos: atuam como regies de convergncia de um extenso sistema de vasos
que coletam o fluido extracelular dos tecidos, fazendo-o retornar para o sangue. Este
fluido celular produzido continuamente por filtragem do sangue e denominado
de linfa. tambm o ambiente onde ocorre a resposta imune adaptativa;
Apndice e Placas de Peyer: linfonodos especializados contendo clulas
imunolgicas destinadas a proteo do sistema gastrointestinal;
Bao: o maior rgo linfide secundrio. tambm o nico rgo linfide
entreposto na corrente sangnea constituindo-se, portanto, no local onde os
linfcitos combatem os organismos que invadem a corrente sangnea. Contm uma
polpa vermelha responsvel pela remoo de clulas sangneas envelhecidas, e
uma polpa branca de clulas linfides que responde aos antgenos levados ao bao
pelo sangue;
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Fagcito
Resposta
imune
adaptativa
Linfcitos
Resposta
imune
inata
Barreiras
bioqumicas
Pele
Patgenos
Figura 2.5. Estrutura multicamadas do sistema imunolgico.
Vasos linfticos: rede de canais que transporta a linfa para o sangue e rgos
linfides. Os vasos aferentes drenam o lquido dos tecidos e carregam as clulas
portadoras dos antgenos dos locais de infeco para os rgos linfticos
(linfonodos). Nos linfonodos, as clulas apresentam o antgeno aos linfcitos que
esto recirculando, os quais elas ajudam a ativar. Uma vez que estes linfcitos
especficos passaram por um processo de proliferao e diferenciao, eles deixam
os linfonodos como clulas efetoras atravs dos vasos linfticos eferentes.
O sistema imunolgico possui uma arquitetura de mltiplas camadas, com mecanismos de
regulao e defesa espalhados em vrios nveis (Figura 2.5). As camadas de proteo
podem ser divididas como a seguir (Janeway et al., 2000; URL 1; Rensberger, 1996;
Hofmeyr; 1997, 2000):
Barreiras fsicas: a pele funciona como uma espcie de escudo protetor contra os
invasores, sejam estes malficos ou no. O sistema respiratrio tambm ajuda na
manuteno dos antgenos distantes. Seus mecanismos de defesa incluem a
apreenso de pequenas partculas nos plos e mucosas nasais e a remoo de
elementos via tosse e espirros. A pele e as membranas que fazem parte do sistema
respiratrio e digestivo tambm contm macrfagos e anticorpos;
Barreiras bioqumicas: fluidos como a saliva, o suor e as lgrimas contm enzimas
como a lisozima. Os cidos estomacais eliminam grande parte dos microorganismos
ingeridos junto com a comida e a gua. O pH e a temperatura corporais podem
apresentar condies de vida desfavorveis para alguns microorganismos invasores;
Sistema imune inato: a primeira linha de defesa contra muitos microorganismos
comuns. Ele formado por clulas fagocitrias, como os macrfagos e os
neutrfilos (Figura 2.1), alm de fatores solveis como o complemento e algumas
enzimas. As clulas do sistema imune inato desempenham um papel crucial na
iniciao e posterior direcionamento das respostas imunes adaptativas,
principalmente devido ao fato de que as respostas adaptativas demoram um certo
perodo de tempo (da ordem de dias) para exercer seus efeitos. Portanto, a resposta
inata apresenta um papel muito importante no controle das infeces durante esse
tempo;
Sistema imune adaptativo: Devido grande importncia deste sistema, ele ser
discutido separadamente a seguir.
2.6. Sistema Imune Adaptativo
Todos os organismos vivos so capazes de apresentar algum tipo de resistncia a
patgenos, mas a natureza desta resistncia difere basicamente de acordo com o tipo de
organismo. Tradicionalmente, a imunologia aborda, quase exclusivamente, as reaes de
defesa dos vertebrados (animais contendo ossos) e, em particular, dos mamferos
exemplificados pelos camundongos e humanos (Klein, 1990). Os animais vertebrados
desenvolveram um sistema de defesa com a caracterstica principal de ser preventivo, ou
seja, o sistema imune dos vertebrados capaz de se prevenir contra qualquer tipo de
antgeno que pode ser encontrado (ou sintetizado).
Os linfcitos so as principais clulas do sistema imune adaptativo, presentes apenas nos
animais vertebrados, evoluram para proporcionar meios de defesa mais versteis e um
maior nvel de proteo face s novas infeces pelo mesmo agente, do que os apresentados
pelo sistema imune inato. Entretanto, as clulas do sistema imune inato desempenham um
papel crucial no desencadeamento e posterior regulao das respostas imunes adaptativas.
Cada linfcito virgem que penetra na corrente circulatria portador de receptores de
antgeno com uma nica especificidade. A especificidade destes receptores, contudo,
determinada por um mecanismo de rearranjo gnico especial que atua durante o
desenvolvimento linfocitrio na medula ssea e no timo, a fim de gerar centenas de
diferentes variantes dos genes codificadores das molculas receptoras. Assim, embora um
linfcito individual seja portador de um receptor de especificidade nica, a especificidade
de cada linfcito diferente, e os milhes de linfcitos do organismo podem apresentar
milhes de especificidades distintas. Os linfcitos sofrem, ento, um processo parecido com
a seleo natural durante a vida do indivduo (Lederberg, 1988; Klein, 1995): somente
aqueles que encontram um antgeno com o qual seu receptor pode interagir sero ativados
para proliferar e se diferenciar em clulas efetoras.
No Captulo 4, discutiremos brevemente a teoria da evoluo natural que deu origem a
computao evolutiva, relacionando a evoluo das clulas imunolgicas com a evoluo
do indivduo. Este aspecto particularmente importante para o desenvolvimento e
caracterizao da engenharia imunolgica, a ser proposta no prximo captulo.
O mecanismo seletivo atualmente aceito foi proposto por McFarlane Burnet (1959) para
explicar por que os anticorpos, que podem ser produzidos em resposta a virtualmente
qualquer antgeno, so produzidos em cada indivduo apenas contra aqueles antgenos aos
quais ele foi exposto. O autor postulou a existncia, no hospedeiro, de muitas clulas
potencialmente produtoras de anticorpos diferentes, cada uma tendo a capacidade de
sintetizar um anticorpo de especificidade distinta e exibindo, em sua superfcie, o mesmo
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tipo de anticorpo ligado membrana e atuando como receptor de antgeno. Aps a ligao
do anticorpo de superfcie ao antgeno, a clula ativada para proliferar e produzir uma
numerosa prole, conhecida como clone. Essas clulas secretam anticorpos com uma
especificidade idntica do receptor de superfcie. Este princpio recebeu o nome de teoria
da seleo clonal, e constitui a parte central da imunidade adaptativa. Suas implicaes
para o processo de aprendizagem e memria imunolgica so muitas, razo pela qual a
seleo clonal ser estudada separadamente na Seo 2.8.
2.7. Reconhecimento de Padres
Do ponto de vista de reconhecimento de padres no sistema imunolgico, a caracterstica
mais importante das clulas B e T que ambas possuem molculas receptoras
(reconhecedoras) em suas superfcies capazes de reconhecer antgenos. Os receptores das
clulas B e T reconhecem antgenos com caractersticas distintas. O receptor da clula B
pode interagir com molculas antignicas livres em soluo, enquanto o receptor das
clulas T reconhece antgenos processados e ligados uma molcula de superfcie
denominada de complexo de histocompatibilidade principal (ver Figura 2.3).
O receptor de antgeno da clula B (BCR B cell receptor) o anticorpo ligado
membrana, e que ser secretado quando a clula for ativada. As principais funes da clula
B, cujo nome provem do fato de que sua maturao ocorre na medula ssea (bone marrow),
incluem a produo e secreo de anticorpos como resposta aos agentes patognicos. Cada
clula B produz um tipo especfico de anticorpo, capaz de reconhecer e se ligar a uma
determinada protena. A secreo e ligao de anticorpos a antgenos constituem formas de
sinalizar outras clulas para que estas faam a ingesto, processamento e/ou remoo da
substncia ligada. A Figura 2.6(a) ilustra uma clula B com destaque para a molcula de
anticorpo. O reconhecimento imunolgico ocorre em nvel molecular e baseado na
complementaridade entre a regio de ligao do receptor e uma poro do antgeno
chamada eptopo. Enquanto os anticorpos possuem um nico tipo de receptor, os antgenos
podem possuir mltiplos eptopos, significando que um nico antgeno pode ser
reconhecido por diferentes molculas de anticorpo, como ilustrado na Figura 2.6(b). Devido
sua grande importncia tanto para o sistema biolgico quanto para os sistemas artificiais,
a Seo 2.7.1 ser dedicada exclusivamente molcula de anticorpo.
A clula T assim chamada devido ao fato de que sua maturao ocorre no timo (Dreher,
1995). Suas funes incluem a regulao das aes de outras clulas e o ataque direto s
clulas infectadas do organismo hospedeiro. Os linfcitos T podem ser divididos em dois
grandes subgrupos: clulas T auxiliares (T
H
T helper) e clulas T citotxicas (T
K
T
killer ou T citotoxic). O receptor de antgeno da clula T (TCR T cell receptor) possui
algumas diferenas estruturais em relao aos receptores das clulas B (Figura 2.7(a)),
como ser discutido na Seo 2.7.2. Enquanto o BCR capaz de reconhecer antgenos
livres, o TCR reconhece apenas antgenos processados (fragmentados sob a forma de
peptdeos) e ligados uma molcula de superfcie chamada complexo de
histocompatibilidade principal, ou MHC. A Figura 2.7(b) ilustra o TCR e sua ligao ao
complexo MHC/peptdeo.
Clula B
BCR ou Anticorpo

Eptopos
Receptor de clula B (Ab)
Antgeno
(a) (b)
Figura 2.6. Linfcito B. (a) Clula B com destaque para a molcula de anticorpo em sua
superfcie (Seo 2.7.1). (b) A poro de um antgeno que reconhecida por um
anticorpo chamada eptopo. Enquanto os anticorpos so monoespecficos, os
antgenos podem apresentar vrios eptopos distintos.
Existem duas grandes classes de molculas de MHC (Germain, 1994, 1995), chamados de
MHC classe I (MHC-I) e MHC classe II (MHC-II). As molculas de classe I so
encontradas em todas as clulas, enquanto as molculas de classe II so encontradas em um
conjunto de clulas chamadas clulas apresentadoras de antgeno (APC), como por
exemplo as clulas B, os macrfagos e as clulas dendrticas (Banchereau & Steinman,
1998). As clulas T citotxicas reconhecem antgenos ligados a molculas de MHC-I,
permitindo a deteco de clulas infectadas por vrus. As clulas T auxiliares interagem
com antgenos ligados ao MHC-II. As clulas apresentadoras de antgeno capturam uma
protena antignica do ambiente e a processam (ingesto e digesto) de forma a cort-la em
pequenos fragmentos chamados peptdeos. Alguns destes peptdeos ou fragmentos
peptdicos ligam-se a uma molcula de MHC-II e o complexo MHC/peptdeo
transportado para a superfcie da APC, onde ele pode interagir com uma clula T auxiliar
(T
H
). Este processo est ilustrado na Figura 2.7.
Clula T
TCR

APC
Protena de MHC-II Patgeno
Peptdeo
Clula TH
Complexo MHC/peptdeo
(a) (b)
Figura 2.7. Linfcito T. (a) Clula T com destaque para o TCR (Seo 2.7.2). (b) O receptor de
clula T (TCR) se liga ao complexo formado por uma molcula de MHC prprio
mais um peptdeo antignico.
20
Ambos os sistemas apresentam peptdeos de molculas prprias e tambm de molculas
exgenas ou no-prprias. As clulas T, portanto, precisam discriminar entre o que
prprio e o que no-prprio, assunto que ser abordado na Seo 2.9.
2.7.1. A Molcula de Anticorpo e a Diversidade Imunolgica
O anticorpo, ou imunoglobulina, uma glicoprotena composta por quatro cadeias
polipeptdicas: duas cadeias leves (L) idnticas e duas cadeias pesadas (H) tambm
idnticas (Tonegawa, 1983, 1985; Janeway et al., 2000; Perelson & Weisbuch, 1997), como
ilustrado na Figura 2.8. Extensivas anlises de cadeias polipeptdicas das molculas de
imunoglobulina revelaram que elas so compostas por uma regio aminoterminal altamente
varivel (regio varivel) e uma regio carboxiterminal (regio constante) com poucos
tipos distintos. A regio varivel, ou regio-V, responsvel pelo reconhecimento
antignico. Estas subregies so usualmente chamadas de regies determinadas por
complementaridade (CDR complementarity-determining regions). A regio constante, ou
regio-C, responsvel por uma variedade de funes efetoras, como fixao do
complemento e ligao a outros receptores celulares do sistema imune. Portanto, a
molcula de anticorpo bifuncional, podendo ligar-se a um antgeno e exercer uma
atividade biolgica (efetora).
Regies de ligao ao
antgeno
V
H
VL
C
H
C
H
V
L
CL
C
H
V
H
C
H
C
L
Fc
Fab Fab
Figura 2.8. Esquema da molcula de anticorpo. A regio varivel (regio-V) responsvel pelo
reconhecimento e ligao ao antgeno, e a regio constante (regio-C) responsvel
por uma variedade de funes efetoras, tais como a fixao do complemento. A
molcula simtrica possuindo dois stios idnticos de ligao ao antgeno (Fab) e
um stio (Fc) que se liga aos receptores em clulas efetoras, ou interagem com as
protenas do complemento. Os subndices L e H referem-se as cadeias leves e
pesadas, respectivamente.
... ... ...
V V
D D
J J
C
Rearranjo gnico
DNA rearranjado
V D J
C
Transcrio
RNA
V D J
C
Splicing
mRNA
V D J
C
Translao
Cadeia pesada da imunoglobulina
Figura 2.9. O processo de rearranjo gnico que leva formao da cadeia pesada de uma
molcula de anticorpo. Fragmentos gnicos (exatamente um de cada biblioteca) so
concatenados de forma ordenada. Cada cadeia recebe em sua extremidade um
fragmento constante C. Um processo de transcrio une C a V(D)J e o splicing do
RNA junta as seqncias reunidas da regio-V s seqncias que codificam a regio-
C, resultando na cadeia pesada da molcula de anticorpo (adaptado de Oprea, 1999).
Uma caracterstica importante da molcula de anticorpo (e tambm do TCR a ser estudado
posteriormente) o fato de que no genoma de cada indivduo existem mltiplos segmentos
gnicos, com seqncias relativamente distintas, que codificam uma parte do receptor, ou
seja, existem bibliotecas de fragmentos gnicos. Estes segmentos gnicos devem ser
colocados juntos para formar uma molcula completa de imunoglobulina ativa nos
linfcitos B. Alm disso, mutaes somticas com taxas elevadas (hipermutao) podem
ser introduzidas em um gene de imunoglobulina. Tanto a recombinao gentica quanto a
mutao somtica contribuem para o crescimento da diversidade da informao gentica
codificada no genoma.
De forma simplificada, os rearranjos de DNA que renem o material gentico que codifica
as regies V e C de uma molcula de imunoglobulina unem segmentos separados do DNA
da regio-V, um dos quais adjacente ao DNA que codifica a regio-C. Na cadeia leve,
estes segmentos recebem a denominao de V (varivel) e J (juno). A juno de um
segmento V com um segmento J cria um segmento contnuo de DNA que codifica toda a
regio-V da cadeia leve. A regio-V da cadeia pesada codificada por 3 segmentos
22
gnicos. Alm dos segmentos gnicos V e J, um terceiro segmento denominado D
(diversidade) encontrado entre os segmentos V e J da cadeia pesada. A Figura 2.9 ilustra
o processo de sntese da cadeia pesada de uma molcula de imunoglobulina.
A presena dos mecanismos de recombinao gentica e mutao somtica como formas de
gerao da diversidade populacional dos anticorpos intrigante (Tonegawa, 1985). Por que
dois sistemas distintos teriam evoludo para exercer a mesma funo? Os dois mecanismos
esto sob um controle estrito durante o desenvolvimento das clulas B. A recombinao dos
segmentos gnicos das imunoglobulinas ocorre primeiro, e est completa no momento em
que as clulas so expostas pela primeira vez ao estmulo antignico. Isto gera uma
populao celular com ampla variedade em sua especificidade, permitindo que algumas
delas sejam compatveis com um dado estmulo antignico. O mecanismo de mutao
somtica , ento, chamado para operar durante a proliferao (ou clonagem) das clulas
selecionadas, onde um clone uma clula ou conjunto de clulas descendentes de uma
mesma clula me. Atravs da troca das bases nucleotdicas, a hipermutao somtica
permite refinar a resposta imunolgica ao antgeno reconhecido, criando genes de
molculas de imunoglobulina cujos produtos so capazes de reconhecer com maior
afinidade aquele antgeno. A atuao conjunta destes mecanismos de gerao e
diversificao dos anticorpos faz com que o sistema imunolgico seja capaz de produzir
uma quantidade quase infinita de receptores celulares distintos partindo de um genoma
finito.
A Seo 2.8.2 discute a maturao de afinidade dos anticorpos, ou seja, os processos de
hipermutao somtica e edio de receptores (ou recombinao V(D)J), responsveis por
um aumento da diversidade populacional e pela melhoria na capacidade de reconhecimento
antignico pelos receptores linfocitrios.
2.7.2. O Receptor de Clula T (TCR) e a Diversidade Imunolgica
Existem quatro cadeias polipeptdicas que podem formar dois tipos de TCR, cada qual
contendo duas destas quatro cadeias. Duas cadeias polipeptdicas esto ligadas por uma
ponte dissulfdrica, numa estrutura semelhante a um fragmento Fab de imunoglobulina,
como ilustrado na Figura 2.10. A diversidade da regio-V de um TCR gerada de forma
similar diversidade das molculas de imunoglobulina, porm com algumas caractersticas
distintas (Tizard, 1995).
As quatro cadeias polipeptdicas de um TCR esto codificadas por quatro bibliotecas
distintas de genes (, , e ) que se assemelham aos segmentos gnicos que codificam as
cadeias leve e pesada de uma molcula de imunoglobulina. Todas as quatro bibliotecas
contm segmentos gnicos V, J e C, e as bibliotecas e tambm contm segmentos D.
Outra diferena das bibliotecas gnicas das molculas de imunoglobulina que cada
biblioteca gnica do TCR apresenta dois genes de regio-C. Nas bibliotecas / estes dois
genes da regio-C so funcionalmente e estruturalmente diferentes, de forma que um
codifica a regio constante (C) e outro codifica a regio constante (C). Todas as
clulas T
H
e T
K
rearranjam e expressam genes e , enquanto uma pequena subpopulao
utiliza genes e (Tizard, 1995).
Clula T
Regio-V
Regio-C
Figura 2.10. Um TCR formado por duas das quatro cadeias polipeptdicas , , e , sendo que
cada cadeia contm uma poro semelhante ao domnio constante e uma poro
semelhante ao domnio varivel da molcula de imunoglobulina.
Alm de apresentarem formas distintas de reconhecimento antignico, a molcula de
imunoglobulina possui dois stios idnticos de ligao ao antgeno (Figura 2.6) e pode ser
secretada, enquanto o TCR possui um nico stio e sempre uma molcula de superfcie
celular (Figura 2.7).
A ativao das clulas T necessita mais do que a ligao do TCR ao complexo
MHC/peptdeo. So necessrios sinais co-estimulatrios. A ausncia ou presena dos sinais
co-estimulatrios tambm importante para determinar se a interao do TCR com o
complexo MHC/peptdeo ir levar ativao ou induo de tolerncia (Seo 2.9).
2.8. Princpio da Seleo Clonal
Uma vez que cada clula apresenta um padro (forma) distinto de receptor antignico, o
nmero de linfcitos que pode se ligar a um determinado antgeno restrito. A fim de
produzir clulas efetoras especficas em quantidade suficiente para combater uma infeco,
um linfcito ativado deve se proliferar antes que sua prole se diferencie em clulas efetoras.
O princpio (ou teoria) da seleo (ou expanso) clonal est associado s caractersticas
bsicas de uma resposta imune adaptativa a um estmulo antignico. Ele estabelece que
apenas aquela clula capaz de reconhecer um determinado estmulo antignico ir se
proliferar, sendo, portanto, selecionada em detrimento das outras.
Quando um animal exposto a um antgeno, uma subpopulao de linfcitos (clulas B)
responde atravs da produo de anticorpos. Cada clula secreta um nico tipo de
anticorpo, que relativamente especfico para o antgeno. Atravs da ligao do antgeno
com o receptor da clula B e, dado um segundo sinal (ou sinal co-estimulatrio) de clulas
acessrias como a clula T
H
, um antgeno estimula a clula B a se proliferar (dividir) e
transformar-se em uma clula terminal capaz de secretar anticorpos em altas taxas. Estas
clulas so chamadas de plasmcitos.
As clulas B, alm de se proliferar e diferenciar em plasmcitos, tambm podem se
diferenciar em clulas B de memria, caracterizadas por longos perodos de vida. As
24
clulas de memria circulam pelo sangue, vasos linfticos e tecidos, provavelmente no
produzem anticorpos (Perelson et al., 1978), mas quando re-expostas ao mesmo estmulo
antignico comeam a se diferenciar em plasmcitos capazes de produzir anticorpos pr-
selecionados pelo antgeno especfico que estimulou a resposta primria. Alm disso,
linfcitos em desenvolvimento e que se apresentam como potencialmente auto-reativos so
removidos do repertrio antes de seu amadurecimento (Seo 2.9.2). A Figura 2.11 ilustra o
princpio da seleo clonal.
A seleo clonal ocorre tanto no caso dos linfcitos B quanto no caso das clulas T. As
clulas T no secretam anticorpos, mas so muito importantes na regulao da resposta das
clulas B, sendo preeminentes nas respostas imunes mediadas por clulas (Figura 2.3,
Seo 2.4).
Antgenos estranhos
Proliferao
Diferenciao
Plasmcitos
Clulas de memria
Seleo
M
M
Anticorpo
Antgeno prprio
Antgeno prprio
Deleo clonal
(seleo negativa)
Deleo clonal
(seleo negativa)
Figura 2.11. Esquema do princpio da seleo clonal. Os formatos distintos dos receptores
celulares (anticorpos) correspondem a representaes pictricas distintas. Durante o
processo de gerao do repertrio linfocitrio, algumas clulas so portadoras de
receptores que se ligam a antgenos prprios sendo, portanto, eliminadas
precocemente no desenvolvimento, antes que sejam capazes de responder,
assegurando uma tolerncia aos antgenos prprios. Quando o antgeno interage com
o receptor num linfcito maduro, tal clula ativada e comea a se dividir. Origina-
se um clone de prognie idntica, que ir se diferenciar em clulas efetoras
(plasmcitos) e de memria.
Em resumo, as principais caractersticas da teoria da seleo clonal so (Burnet, 1978):
Eliminao ou inativao dos novos linfcitos diferenciados capazes de reagir com
padres antignicos expressos por elementos do prprio organismo, denominados
antgenos prprios (Seo 2.9.2). Esta caracterstica assegura uma tolerncia, ou
ausncia de resposta, ao prprio;
A interao de uma molcula estranha com um receptor de linfcito capaz de ligar-
se a essa molcula leva ativao linfocitria;
Restrio fenotpica de um padro para cada clula diferenciada e reteno deste
padro pelos descendentes clonais; e
Gerao de variaes genticas aleatrias, atravs de um mecanismo de
hipermutao somtica, expressas sob a forma de diversos tipos de anticorpos.
2.8.1. Aprendizagem por Reforo e Memria Imunolgica
Para que o sistema imunolgico seja capaz de proteger nosso organismo, o reconhecimento
antignico no suficiente: tambm preciso que haja recursos suficientes para montar
uma resposta imunolgica efetiva contra os agentes patognicos. Como em situaes presa-
predador tpicas, o tamanho da subpopulao de linfcitos, ou seja, o tamanho do clone
especfico para o antgeno, em relao ao tamanho da populao de antgenos, crucial na
determinao do resultado da infeco. A aprendizagem imunolgica envolve o aumento
do tamanho da populao e afinidade Ag-Ab (antgeno-anticorpo) de linfcitos que
reconheceram determinado antgeno. Como o nmero total de linfcitos do sistema
imunolgico regulado, um aumento no tamanho de alguns clones especficos resulta na
reduo do tamanho de outros clones. Entretanto, o nmero total de linfcitos no
permanece absolutamente constante. Se o sistema imunolgico aprendesse apenas pelo
crescimento populacional de alguns clones especficos, ele deveria esquecer alguns
antgenos aprendidos previamente, aumentar o tamanho global do sistema ou
constantemente reduzir a quantidade de clulas geradas aleatoriamente e responsveis pela
introduo e manuteno da diversidade populacional (Perelson & Weisbuch, 1997).
Durante a evoluo do sistema imunolgico, um organismo encontra um dado antgeno
repetidas vezes. Uma resposta imune adaptativa exposio inicial de um dado antgeno
composta por um conjunto pequeno de clones de clulas B, cada um produzindo anticorpos
de diferentes especificidades (afinidades). A eficincia da resposta adaptativa a encontros
secundrios poderia ser consideravelmente aumentada atravs do armazenamento de clulas
produtoras de anticorpos com alta afinidade quele antgeno, denominadas de clulas de
memria, de forma que se tenha um grande clone inicial nos encontros subsequentes (Ada
& Nossal, 1987). Ao invs de partir do comeo toda vez que um dado estmulo
antignico apresentado, essa estratgia garante que a velocidade e eficcia da resposta
imunolgica se aperfeioe aps cada infeco (Perelson et al., 1978, Farmer et al., 1986).
Este esquema caracterstico de uma estratgia de aprendizagem por reforo (Sutton &
Barto, 1998), onde o sistema est continuamente melhorando a capacidade de executar sua
tarefa (Seo 4.2.1.2.3).
Para ilustrar a resposta (memria) imunolgica, considere que um antgeno Ag
1

introduzido em um animal em um tempo 0. Poucos anticorpos especficos a Ag
1
estaro
26
presentes no soro e, aps uma fase de latncia, os anticorpos contra o antgeno Ag
1
comeam a aumentar em concentrao e afinidade at um certo nvel e, assim que a
infeco eliminada sua concentrao comea a cair (resposta primria). Quando outro
antgeno Ag
2
(diferente de Ag
1
) introduzido, o mesmo padro de resposta apresentado,
mas para um tipo de anticorpo de especificidade distinta daquela apresentada pelos
anticorpos que reconheceram Ag
1
, demonstrando a especificidade da resposta imune
adaptativa. Por outro lado, uma caracterstica importante da memria imunolgica sua
associatividade: clulas B adaptadas a um certo tipo de antgeno Ag
1
apresentam uma
resposta secundria mais rpida e eficiente no somente a Ag
1
, mas tambm a um antgeno
estruturalmente relacionado como, por exemplo, Ag
1
. Este fenmeno chamado de reao
imunolgica cruzada, ou resposta reativa cruzada (cross-reactive response)
(Hoffmann, 1986; Ada & Nossal, 1987; Sprent, 1994; Smith et al., 1997; Hodgkin, 1998;
Mason, 1998). Esta memria associativa chamada de capacidade de generalizao, ou
simplesmente generalizao, na literatura de redes neurais artificiais (Haykin, 1999). A
Figura 2.12 ilustra as respostas primria, secundria e reativa cruzada.
Comparando-se a resposta primria com a secundria, esta ltima caracterizada por uma
fase de latncia menor, e uma maior e mais prolongada taxa de produo de anticorpos.
Alm disso, uma dose de antgenos substancialmente menor do que a requerida para iniciar
uma resposta primria pode desencadear uma resposta secundria.
Antgeno Ag
1
Antgenos
Ag
1
, Ag
2
Resposta Primria Resposta Secundria
Latncia
Resposta
a Ag
1
C
o
n
c
e
n
t
r
a
o

d
e
A
n
t
i
c
o
r
p
o
s
Tempo
Latncia
Resposta
a Ag
2
Resposta
a Ag
1
...
...
Resposta Reativa
Cruzada
...
...
Antgeno
Ag
1
Resposta a
Ag
1
Latncia
Figura 2.12. Resposta imunolgica primria, secundria e reativa cruzada. Depois que um
antgeno Ag
1
visto uma vez (resposta primria), encontros subsequentes com o
mesmo antgeno, ou um antgeno similar Ag
1
(reao cruzada), provocar uma
resposta mais rpida e eficiente (resposta secundria), no apenas a Ag
1
, mas
tambm a Ag
1
.
As respostas primrias a antgenos distintos (Ag
1
e

Ag
2
) so similares.
Alguns autores sugerem que as clulas de memria permanecem em um estado de repouso
antes de atuar numa resposta secundria (Allen et al., 1987; Coutinho, 1989). Estas clulas
de memria seriam funcionalmente independentes das outras clulas, sendo a memria uma
propriedade do clone, pelo menos no contexto de respostas secundrias. Sprent (1994)
sugeriu que clulas de memria tpicas esto semi-ativadas, agindo em respostas pequenas a
estmulos persistentes.
Essa discusso sobre o estado funcional das clulas de memria importante, pois em duas
das ferramentas computacionais a serem propostas nesta tese um conjunto de clulas de
memria considerado funcionalmente independente dos outros membros do repertrio
imunolgico. Isso se deve ao fato de que, sob uma perspectiva de engenharia e baseado em
evidncias estatsticas, clulas com maiores afinidades devem ser preservadas como
candidatas de alta qualidade ao reconhecimento de antgenos, e no devem ser substitudas
por candidatas de qualidade inferior.
Em resumo, a aprendizagem e memria imunolgica podem ser adquiridas atravs dos
seguintes mecanismos (Ahmed & Sprent, 1999; Janeway et al., 2000):
Aprendizagem:
Exposio repetida ao estmulo antignico;
Aumento do tamanho de clones especficos; e
Maturao de afinidade do receptor.
Memria:
Existncia de linfcitos com perodos prolongados de vida que persistem em um
estado de repouso at um segundo encontro antignico;
Exposio repetida ao antgeno mesmo na ausncia de infeco, ou em infeces
crnicas; e
Reatividade cruzada.
Alm da teoria da seleo clonal, a teoria da rede idiotpica (ou teoria da rede
imunolgica), a ser discutida na Seo 2.10, apresenta uma abordagem conceitualmente
diferente para explicar fenmenos como aprendizagem e memria imunolgica.
2.8.2. Maturao de Afinidade
Em uma resposta imunolgica auxiliada pelas clulas T, o repertrio de clulas B ativadas
por antgenos diversificado basicamente por dois mecanismos: hipermutao somtica e
edio de receptores (Tonegawa, 1983, 1985; Berek & Ziegner, 1993; Nussenzweig, 1998;
George & Gray, 1999). Somente os descendentes com alta afinidade antignica so
selecionados para fazerem parte do conjunto de clulas de memria.
Os anticorpos presentes em uma resposta de memria (resposta secundria) possuem, em
mdia, maiores afinidades do que aqueles das respostas primrias. Este fenmeno, que
restrito s respostas dependentes das clulas T, chamado de maturao de afinidade. Esta
maturao, ou amadurecimento, requer que a regio de ligao ao antgeno, regio-V
(Seo 2.7), na resposta secundria, seja estruturalmente diferente (contenha diferentes
28
seqncias gnicas) daquelas apresentadas nas respostas primrias. Trs mecanismos
distintos de mutao podem ser observados na regio-V dos anticorpos (Allen et al., 1987):
Mutaes pontuais;
Pequenas delees; e
Troca no recproca de sequncias, seguindo uma converso gentica.
Mutaes aleatrias so introduzidas nos genes da regio-V durante a expanso clonal dos
linfcitos B e ocasionalmente uma dessas mudanas ir provocar um aumento da afinidade
do anticorpo ao estmulo antignico que o selecionou. Estes descendentes com alta
afinidade antignica so ento selecionados para fazerem parte do conjunto de memria.
No somente um mecanismo de mutao utilizado para diversificar o repertrio de
anticorpos, mas tambm algum mecanismo deve existir tal que clulas B raras com
receptores mutantes de alta afinidade sejam selecionadas e predominem nas respostas
futuras. Devido natureza aleatria do processo de mutao somtica, uma grande parcela
dos genes mutantes torna-se no funcional, ou desenvolve receptores auto-reativos (Storb,
1998). Estas clulas com receptores de baixa afinidade, ou as clulas auto-reativas, devem
ser eficientemente eliminadas (ou tornarem-se anrgicas) de forma que elas no contribuam
significativamente para o conjunto de memria (Berek & Ziegner, 1993; Adams, 1996;
Nussensweig, 1998; George & Gray, 1999).
A forma com que as clulas B contendo receptores de baixa afinidade, ou auto-reativos, so
eliminadas ainda no muito bem compreendida, mas provavelmente ocorre apoptose no
centro germinativo (Coutinho, 1989; Nossal, 1992). A apoptose um processo de morte
celular programada, onde uma cascata de eventos intracelulares resultam na condensao e
fragmentao do DNA, morte e fagocitose dos resduos celulares (McConkey et al., 1990;
Cohen, 1993; Schwartz & Banchereau, 1996).
A anlise do desenvolvimento do repertrio de anticorpos expresso pelas clulas B nos
centros germinativos demonstra claramente o papel que a mutao seguida de seleo
exerce na maturao da resposta imunolgica. Ambos os processos so vitais na maturao
da resposta imune. O aumento da afinidade dos anticorpos da resposta primria para a
secundria, e assim sucessivamente, demonstra que a maturao da resposta imunolgica
um processo contnuo, como ilustrado na Figura 2.13.
Existem trs aspectos essenciais de uma resposta imune adaptativa: diversidade suficiente
para combater um universo antignico, distino prprio/no-prprio, e memria
imunolgica. Na teoria da seleo clonal originalmente proposta por Burnet (1959), a
memria seria fornecida pela expanso do tamanho de um determinado clone especfico ao
estmulo antignico, e a mutao aleatria seguida de seleo permitiria o aumento da
afinidade deste clone. Alm disso, clulas auto-reativas seriam deletadas durante seu
desenvolvimento. Resultados recentes sugerem que o sistema imunolgico pratica no
somente a seleo clonal de linfcitos, mas tambm uma seleo molecular de receptores
(Nussenzweig, 1998). Ao invs da deleo clonal esperada de todas as clulas auto-reativas,
ocasionalmente alguns linfcitos B sofrem uma edio de receptores: estas clulas B
deletam seus receptores auto-reativos e desenvolvem receptores completamente novos
atravs da recombinao gentica dos elementos componentes das bibliotecas V(D)J.
1
a
2
a
3
a
A
f
i
n
i
d
a
d
e

(
l
o
g
)
Resposta
Figura 2.13. Esboo do processo de maturao de afinidade durante sucessivas respostas imunes
adaptativas.
Embora a edio e seleo de receptores no faam parte do modelo proposto por Burnet, a
teoria de seleo clonal pode certamente acomodar a edio de receptores caso a seleo de
receptores ocorra antes da seleo celular. Qualquer clone com alta afinidade desenvolvido
por hipermutao somtica ou edio de receptores seria preferencialmente expandido, mas
algumas clulas de baixa afinidade tambm poderiam fazer parte do repertrio mantendo,
assim, a diversidade populacional.
George & Gray (1999) defenderam a existncia do mecanismo de edio de receptores
durante a maturao de afinidade como uma estratgia capaz de permitir que um receptor
saia de uma regio de timo local em uma superfcie de afinidade. A Figura 2.14 ilustra
esta idia considerando todas as possveis regies de ligao ao antgeno no eixo x, onde as
regies adjacentes esto mais prximas entre si. A afinidade antgeno-anticorpo (Ag-Ab)
mostrada no eixo y. Se um dado anticorpo Ab
1
selecionado durante uma resposta
primria, ento pequenas mutaes seguidas de seleo permitem que o sistema
imunolgico explore regies locais em torno de Ab
1
tomando pequenos passos na direo
de um anticorpo com maior afinidade, levando um timo local Ab
1
*
. Como os mutantes
de baixa afinidade so descartados, os anticorpos no podem descer a montanha. A edio
de receptores permite que um anticorpo execute grandes passos atravs da superfcie,
caindo em posies onde a afinidade pode ser inferior anterior (Ab
2
). Entretanto,
ocasionalmente o salto resultar em um anticorpo numa posio da montanha onde a regio
de escalada mais promissora (Ab
3
). Partindo deste ponto, mutaes somticas seguidas de
seleo permitem a determinao do timo global das regies de ligao, Ab
3
*
.
Em resumo, pequenas mutaes so teis para a explorao local do espao de regies de
ligao, enquanto a edio de receptores permite que a resposta imunolgica saia de timos
locais insatisfatrios. Assim, os dois processos executam funes complementares no
processo de maturao de afinidade. Somando-se aos mecanismos de mutao somtica e
edio de receptores, uma frao de novas clulas constantemente gerada pela medula
ssea e adicionada ao repertrio de linfcitos, mantendo a diversidade populacional.
30
Regies de ligao ao antgeno
A
f
i
n
i
d
a
d
e
Ab1
Ab1
*
Ab2
Ab2
*
Ab3
*
Ab3
Figura 2.14. Representao esquemtica de um espao de formas para as regies de ligao ao
antgeno. Mutaes somticas seguidas de seleo permitem a determinao de
timos locais, enquanto a edio de receptores pode introduzir modificaes mais
expressivas, permitindo que novos candidatos sejam posicionados em regies do
espao que levaro obteno do timo global.
2.8.2.1. Regulao do Mecanismo de Hipermutao
O mecanismo de hipermutao opera seletivamente durante a proliferao celular a uma
taxa prxima a 1 10
-3
por par-base das regies variveis. Uma vez que o comprimento
combinado destas regies variveis de aproximadamente 700 pares-base, em mdia uma
mutao a cada diviso celular introduzida (Allen et al., 1987; Berek & Ziegner, 1993;
Perelson & Weigel, 1998).
Um rpido acmulo de mutaes necessrio para uma rpida maturao da resposta
imunolgica, mas a maioria das mudanas introduzidas resultaro em anticorpos auto-
reativos ou de baixa afinidade. Se uma clula que acabou de sofrer uma mutao capaz de
aumentar sua afinidade antignica continuar sendo mutada mesma taxa durante as
respostas imunolgicas seguintes, ento o acmulo de variaes indesejadas pode causar a
perda das variaes que levaram ao aumento da afinidade. Dessa forma, um curto pico de
hipermutao somtica, seguido de um intervalo para seleo e expanso clonal devem
formar a base do processo de maturao. O mecanismo de seleo deve fornecer uma
regulao do processo de hipermutao, que dependente da afinidade do receptor. Clulas
com receptores de baixa afinidade permanecem sendo mutadas, enquanto clulas com altas
afinidades devem ter suas taxas de mutao controladas, e at inativadas (Kepler &
Perelson, 1993a,b).
2.9. Distino Prprio/No-Prprio
Para cada um dos dois tipos principais de linfcitos, B e T, possvel considerar trs
classes de repertrios celulares (Jerne, 1974; Coutinho et al., 1984; de Boer &
Perelson, 1991; Perelson & Weisbuch, 1997; Storb, 1998):
Repertrio potencial: determinado pela quantidade, estrutura e mecanismos de
expresso dos genes que codificam os BCRs ou TCRs, mais os possveis variantes
somticos derivados deles;
Repertrio disponvel (ou expresso): definido como o conjunto de molculas que
est disponvel para ser utilizado como receptores celulares, ou seja, todos aqueles
receptores que podem, mas no necessariamente esto sendo utilizados;
Repertrio ativo: em uso pelas clulas ativas e que participam diretamente na
resposta imunolgica.
O sistema imunolgico em sua capacidade de reconhecer antgenos completo. As
molculas de anticorpo e os receptores de linfcitos T podem, em essncia, reconhecer
qualquer molcula prpria ou no-prpria, at mesmo aquelas artificialmente sintetizadas.
As molculas de anticorpo possuem idiotopos imunognicos, ou seja, elas possuem
eptopos que podem ser reconhecidos por outros anticorpos. O axioma da completude
imunolgica prope que estes anticorpos sero reconhecidos por outros anticorpos. Este
argumento leva ao conceito da rede imunolgica, que ser discutido na prxima seo. Os
principais fatores que resultam na completude imunolgica dos repertrios linfocitrios so:
a diversidade obtida por mutao, edio e rearranjo gentico, a reatividade cruzada e a
multi-especificidade (Inman, 1978; Perelson & Oster, 1979; Tonegawa, 1983; Coutinho et
al., 1984; Jerne, 1985; Varela et al., 1988). A reatividade cruzada e a multi-especificidade
so algumas das principais razes pelas quais um repertrio linfocitrio menor que um
possvel conjunto de antgenos pode ser capaz de reconhecer todos os elementos deste
conjunto antignico (Inman, 1978; Hodgkin, 1998; Mason, 1998). A idia por trs da multi-
especificidade a de que um anticorpo especfico capaz de reconhecer antgenos com
formas relativamente distintas, desde que uma quantidade mnima de interaes
complementares ocorram entre um eptopo deste antgeno e a regio-V da molcula de
anticorpo (Inman, 1978; Perelson & Weisbuch, 1997).
A completude do repertrio linfocitrio representa um paradoxo, pois qualquer molcula
pode ser reconhecida, inclusive as prprias, que tambm passam a ser vistas como
antgenos, ou antgenos prprios. Para que o sistema imunolgico funcione
apropriadamente, preciso que ele seja capaz de distinguir as clulas e molculas do
prprio organismo, chamadas de prprio, e molculas estranhas, chamadas no-prprio,
que so, em princpio, indistinguveis (Perelson & Weisbuch, 1997). Se o sistema
imunolgico no for capaz de fazer esta distino, ento uma resposta imunolgica ser
desencadeada contra os antgenos prprios, causando doenas auto-imunes. A ausncia de
resposta contra um antgeno prprio chamada de tolerncia ao prprio (Tizard, 1995;
Kruisbeek, 1995; Schwartz & Banchereau, 1996).
Alm da caracterstica aleatria na produo dos receptores linfocitrios, um encontro entre
um receptor e um antgeno no resulta inevitavelmente na ativao do linfcito, mas pode
casualmente provocar a morte ou inativao (anergia) celular. Assim, existe um mecanismo
de seleo negativa que evita que os linfcitos auto-especficos (auto-reativos) se tornem
auto-agressivos. Por outro lado, uma pequena porcentagem de clulas sofre uma seleo
positiva tornando-se clulas capazes de montar uma resposta imunolgica, chamadas de
clulas imunocompetentes, para constituir o repertrio linfocitrio disponvel.
32
Deleo
clonal
Anergia Clula
inalterada
Seleo Clonal
Seleo Negativa Ignorncia Clonal
Clulas de memria Plasmcitos
Antgeno
prprio
OU Edio de receptores
Antgenos
no-prprios
Figura 2.15. Esquema das principais interaes entre antgenos e linfcitos.
Alguns dos principais resultados do encontro de um antgeno com um receptor linfocitrio
esto ilustrados na Figura 2.15, e podem ser listados juntamente com suas principais causas
(Parijs & Abbas, 1998; Manni, 1999):
Expanso Clonal (Seo 2.8): reconhecimento antignico na presena de sinais co-
estimulatrios;
Seleo Positiva (Seo 2.9.1): reconhecimento de um complexo MHC-
prprio/peptdeo;
Seleo Negativa (Seo 2.9.2): reconhecimento de antgenos prprios nos rgos
linfides centrais, ou reconhecimento de antgenos prprios na periferia na ausncia
de sinais co-estimulatrios; e
Ignorncia Clonal: todas as circunstncias nas quais uma clula imunocompetente
falha na resposta a um antgeno como, por exemplo, se a concentrao antignica
for muito baixa.
2.9.1. Seleo Positiva
A seleo positiva dos linfcitos B e T tem como objetivo principal selecionar aqueles
linfcitos capazes de operar como clulas imunocompetentes, ou seja, atuar em uma
resposta imune adaptativa. Para isso, preciso que os linfcitos sejam capazes de
reconhecer os seus ligantes (von Boehmer, 1994).
2.9.1.1. Seleo Positiva de Clulas T
Todas as clulas T devem reconhecer antgenos associados a molculas de MHC-prprio
que formam os complexos MHC/peptdeo, ou MHC-prprio/peptdeo. Sendo assim,
primeiramente necessrio selecionar aquelas clulas T cujos receptores so capazes de
reconhecer e se ligar s molculas de MHC-prprio. Este processo denominado seleo
positiva. Figurativamente, diz-se que a seleo positiva dos linfcitos T permite que o
sistema imunolgico seja capaz de reconhecer o prprio.
A seleo positiva visa assegurar que as clulas T maduras sejam capazes de reconhecer,
preferencialmente, antgenos estranhos (no-prprios) no contexto de molculas do MHC-
prprio (Anderson et al., 1999; von Boehmer, 1994). Dentre as principais conseqncias da
seleo positiva das clulas T, que ocorre no timo, destacam-se:
as clulas T so selecionadas para posterior desenvolvimento em clulas
imunocompetentes;
trmino do processo de rearranjo gentico do TCR; e
alterao do perodo de vida da clula.
2.9.1.2. Seleo Positiva das Clulas B
A seleo positiva das clulas B maduras envolve o resgate da morte celular. Como
resultado do reconhecimento e ligao ao antgeno, e auxlio da clula T
H
, os linfcitos B
em proliferao sofrem hipermutaes. Aquelas clulas filhas mutantes que se ligam mais
eficientemente ao antgeno so selecionadas para expanso e, portanto, resgatadas da morte
celular.
Comparando-se com as clulas T, a seleo positiva das clulas B maduras se assemelha a
seleo positiva das clulas T imaturas. No caso das clulas T imaturas, elas so resgatadas
da morte celular devido ao reconhecimento de uma molcula de MHC-prprio, enquanto as
clulas B maduras so resgatadas da morte celular devido ao reconhecimento de um
antgeno no-prprio.
2.9.2. Seleo Negativa
O conceito de seleo negativa, seguindo o reconhecimento de um ligante por um receptor
celular, permite o controle dos linfcitos que possuem receptores anti-prprios. A seleo
negativa descreve o processo no qual a interao do linfcito com o antgeno resulta na
morte (deleo clonal) ou anergia (anergia clonal) deste linfcito, como ilustrado na Figura
2.15. A clula B ou T simplesmente eliminada do repertrio ou inativada (Nossal, 1994).
A seleo negativa pode ser central ou perifrica. Os rgos linfides primrios (centrais)
so projetados para no permitir a entrada de antgenos externos e preservar os antgenos
prprios, enquanto os rgos linfides secundrios (perifricos) so projetados para filtrar e
concentrar os elementos no-prprios, promovendo reaes co-estimulatrias a uma
resposta imunolgica (Zinkernagel & Kelly, 1997).
2.9.2.1. Seleo Negativa das Clulas T
O processo de seleo tmica (dentro do timo) baseado nas seguintes consideraes. O
timo composto por uma grande quantidade de clulas apresentadoras de antgenos,
incluindo macrfagos, clulas dendrticas e clulas epiteliais especializadas. O timo
protegido por uma barreira sangnea que faz com que estas APCs primariamente
apresentem complexos MHC-prprio/peptdeo ao repertrio de clulas T que est sendo
34
formado. A seleo tmica resulta da interao das clulas T imaturas (timcitos) com os
ligantes MHC-prprio em clulas APCs dentro do timo, resultando na morte (deleo
clonal) daquelas clulas T que forem auto-reativas. O tempo e a extenso deste processo de
deleo depende da afinidade da ligao do TCR ao antgeno prprio. Clulas T que se
ligam aos antgenos prprios com alta afinidade so deletadas precocemente e de forma
mais efetiva do que aquelas que se ligam com baixas afinidades.
A seleo tmica no perfeita, e algumas clulas T auto-reativas podem escapar para a
periferia como clulas imunocompetentes, causando o risco de uma doena auto-imune. O
sinal para a ativao de uma clula T requer mais do que a simples ligao do complexo
MHC/peptdeo ao TCR: vrios processos adjuntos, como a ligao de molculas de adeso,
so necessrios para a ativao celular. Na ausncia de atividade co-estimulatria, a unio
do TCR ao complexo MHC/peptdeo pode levar inativao (anergia) deste linfcito. O
sistema imune inato responsvel pela liberao de uma grande quantidade de sinais co-
estimulatrios para a resposta imune adaptativa.
2.9.2.2. Seleo Negativa das Clulas B
A tolerncia promovida pelas clulas T seria insuficiente para a proteo contra doenas
auto-imunes. Clulas B imaturas dentro da medula ssea tambm so sensveis a uma
induo de tolerncia por seleo negativa, caso elas encontrem um antgeno na ausncia
dos sinais co-estimulatrios liberados principalmente pelas clulas T. Da mesma forma que
as clulas T, linfcitos B auto-reativos tambm podem escapar da seleo negativa
centralizada. Neste caso, a ativao ou tolerncia da clula B ser resultado da quantidade,
avidez, tempo e de quais sinais co-estimulatrios estaro presentes. Uma ligao brusca e
repentina (caracterstica de antgenos estranhos) do receptor ao antgeno geralmente induz
uma resposta clonal, enquanto uma estimulao constante e relativamente fraca leva
inibio e posterior apoptose (Schwartz & Banchereau, 1996). Este mecanismo de
tolerncia perifrica serve tanto para as clulas B quanto para as clulas T e est ilustrado
na Figura 2.16.
Dose antignica
Muito baixa Muito alta
Moderada
T
o
l
e
r
n
c
i
a
P
r
o
d
u
o

d
e
a
n
t
i
c
o
r
p
o
s
Figura 2.16. Altas e baixas doses antignicas induzem tolerncia, enquanto uma dose moderada
resulta em uma produo de anticorpos (adaptado de Tizard, 1995).
2.10. Teoria da Rede Imunolgica
Nesta seo, objetivamos apresentar os conceitos bsicos da teoria da rede imunolgica,
originalmente proposta por Niels Kaj Jerne (1974a). Alguns modelos especficos de rede
imunolgica sero apresentados e discutidos na Seo 3.4.3.5 e um novo modelo ser
proposto na Seo 5.5. Referncias sobre conceitos e modelos de rede imunolgica podem
ser encontrados em Hoffmann (1975); Richter (1975, 1978); Bonna & Kohler (1983);
Coutinho et al. (1984); Jerne (1984); Langman & Cohn (1986); Farmer et al. (1986); Segel
& Perelson (1988); Perelson (1988, 1989); Coutinho (1989, 1995); Varela & Stewart
(1990a,b); Stewart & Varela (1991); de Boer & Perelson (1991); Calenbuhr et al. (1995);
Detours et al. (1996); Bernardes & dos Santos (1997); Perelson & Weisbuch (1997).
Ao invs de explicar os processos de sinalizao celular e a interao de anticorpos, clulas
e seus mecanismos efetores, a teoria de rede inicialmente proposta (Jerne, 1974a)
apresentava um novo ponto de vista sobre a atividade linfocitria, a produo de anticorpos,
a seleo do repertrio pr-imune, a distino prprio/no-prprio e a tolerncia
imunolgica, a memria e a evoluo do sistema imunolgico (Varela & Coutinho, 1991).
Foi sugerido que o sistema imunolgico composto por uma rede regulada de clulas e
molculas que se reconhecem mesmo na ausncia de antgenos. Este ponto de vista estava
em conflito com a teoria da seleo clonal (ver Seo 2.8) j existente naquela poca, que
assumia que o sistema imunolgico era composto por um conjunto discreto de clones
celulares originalmente em repouso, sendo que a atividade apenas existiria quando um
estmulo externo se apresentasse ao organismo.
As Sees 2.7 e 2.8.2 discutiram a aleatoriedade nos processo de gerao e maturao das
molculas de anticorpo. Esta aleatoriedade leva idia de que novas molculas (anticorpos)
podem ser vistos como elementos invasores ao organismo, sendo tratados como antgenos.
Na nova proposta da rede imunolgica, o termo regio de ligao do anticorpo (regio-V)
foi mudado para paratopo, e determinante antignico substitudo por eptopo.
Os eptopos e os paratopos so considerados ento como as duas caractersticas essenciais
para o reconhecimento imunolgico. Foi demonstrado experimentalmente que as molculas
de anticorpo tambm apresentavam eptopos, que poderiam exercer alguma funcionalidade.
Um idiotipo foi definido como o conjunto de eptopos apresentados pela regio-V de um
conjunto de molculas de anticorpo, e um idiotopo era cada eptopo idiotpico. Os padres
de idiotopos eram determinados pelas mesmas regies variveis das cadeias polipeptdicas
dos anticorpos que determinavam os paratopos (ver Figura 2.8). Foi proposta uma definio
formal para o sistema imunolgico:
Definio 2.3: O sistema imunolgico constitudo por uma rede enorme e complexa de
paratopos que reconhecem conjuntos de idiotopos, e de idiotopos que so
reconhecidos por conjuntos de paratopos, assim, cada elemento pode
reconhecer e ser reconhecido (Jerne, 1974a).
36
1
2
3
A g
Ativa o
Resposta positiva
Supress o
Resposta negativa
Anticorpo
Paratopo
Idiotopo
(a) (b)
Figura 2.17. Teoria da rede imunolgica. (a) Molcula de anticorpo destacando o paratopo e
idiotopo. (b) Respostas positiva e negativa resultantes da interao de um paratopo
com um idiotopo ou um eptopo.
Os linfcitos poderiam responder positivamente ou negativamente ao sinal de
reconhecimento. Uma resposta positiva levaria proliferao e ativao celular, resultando
na secreo de anticorpos, enquanto uma resposta negativa levaria tolerncia e supresso.
A Figura 2.17 ilustra a molcula de anticorpo com destaque para o idiotopo, o paratopo, e
as respostas positiva e negativa.
O comportamento da rede imunolgica, ou rede idiotpica, ilustrado na Figura 2.18, pode
ser explicado como a seguir (Jerne, 1974a). Quando um dado antgeno invade o nosso
organismo, seu eptopo reconhecido (com vrios graus de especificidade) por um
conjunto de diferentes paratopos, chamado p
1
. Estes paratopos do conjunto p
1
esto
associados a um conjunto de idiotopos i
1
. O smbolo p
1
i
1
denota o conjunto total de
molculas de anticorpo e linfcitos B capazes de reconhecer este antgeno. Dentro da teoria
da rede imunolgica, cada paratopo do conjunto p
1
reconhece um conjunto de idiotopos, e
todo o conjunto p
1
reconhece um conjunto ainda maior de idiotopos. Este conjunto i
2
de
idiotopos chamado de imagem interna do eptopo (ou antgeno), pois ele reconhecido
pelo mesmo conjunto p
1
que reconhece o antgeno. O conjunto i
2
est associado a um
conjunto p
2
de paratopos expresso por molculas e receptores celulares do conjunto p
2
i
2
.
Alm disso, cada idiotopo do conjunto p
1
i
1
reconhecido por um conjunto de paratopos, de
forma que todo o conjunto i
1
reconhecido por um conjunto p
3
ainda maior de paratopos
que esto associados aos idiotopos i
3
de anticorpos e linfcitos pertencentes a um conjunto
p
3
i
3
chamado de conjunto anti-idiotpico. Seguindo este esquema, possvel chegar a
conjuntos cada vez maiores de receptores que reconhecem e so reconhecidos por
conjuntos previamente definidos na rede. Alm do conjunto p
1
i
1
, existe um conjunto
paralelo p
x
i
1
de molculas e receptores que apresentam idiotopos do conjunto i
1
associados
a paratopos que no reconhecem o antgeno dado. As setas indicam um efeito estimulatrio
quando os idiotopos so reconhecidos por paratopos em receptores celulares e um efeito
supressivo quando os paratopos reconhecem os idiotopos em receptores celulares.
p1
i1
p2
i2
p3
i3
Ag
(eptopo)
Dinmica do sistema imunolgico
Estmulo externo
Imagem interna
Conjunto anti-idiotpico
Reconhecimento
i1
px
Conjunto no-especfico
Figura 2.18. Viso detalhada da rede idiotpica (adaptado de Jerne, 1974a).
A teoria de rede particularmente interessante para o desenvolvimento de ferramentas
computacionais, pois ela fornece uma medida aproximada de propriedades emergentes
como aprendizagem e memria, tolerncia ao prprio, tamanho e diversidade de populaes
celulares. Estas propriedades no podem ser compreendidas partindo-se de uma anlise de
componentes isolados e sero exploradas no Captulo 5 para o desenvolvimento de um
modelo de rede imunolgica artificial a ser aplicada a problemas de compresso de dados e
clusterizao.
possvel destacar trs caractersticas das redes imunolgicas (Varela et al., 1988; Bersini
& Varela, 1990; Varela & Coutinho, 1991):
Estrutura: responsvel pela descrio dos padres de interconexo entre seus
componentes celulares e moleculares, desconsiderando as conseqncias destas
interaes. Os eventos importantes so os prprios elementos do sistema e no suas
interaes;
Dinmica: a dinmica da rede imunolgica trata as interaes entre os diversos
componentes do sistema: as variaes das regies-V como resultado das interaes
mtuas e aes recprocas entre as clulas e molculas da rede;
Metadinmica: uma propriedade nica do sistema imunolgico, que vai alm da
dinmica de rede, a contnua produo de novos anticorpos. Como mencionado
anteriormente, qualquer novo elemento possvel, mesmo que sintetizado
artificialmente, pode interagir com o sistema imunolgico. Existe uma constante
renovao do repertrio linfocitrio e, conseqentemente, da estrutura da rede via o
recrutamento destes novos linfcitos e a morte de elementos no estimulados ou
auto-reativos. A metadinmica representa o potencial que o sistema imunolgico
possui de introduzir diversidade, garantindo sua capacidade de combater novos
antgenos.
38
Em resumo, a caracterstica central da teoria da rede imunolgica a definio da
identidade molecular do indivduo, pois a tolerncia uma propriedade global que no pode
ser reduzida existncia ou atividade de um clone especfico. Ela surge de uma estrutura
em forma de rede que se expressa no incio da evoluo do sistema imunolgico e seguida
pela aprendizagem ontognica da composio molecular do ambiente no qual o sistema
imunolgico se desenvolve. A organizao em rede impe um padro de dinmica para os
anticorpos que distinto das respostas imunolgicas a antgenos externos. Estes padres de
dinmica so perfeitamente compatveis com a manuteno da memria que no est
localizada em clulas de memria, mas distribuda pela rede.

Sistema Imunológico - Cap - 2

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