Toxicologia Mini2010

M in ic u rso s C R Q -IV -2 010
Toxicol ogia par a Qumicos

Conselho Regional de Qumica IV Regio (SP) Apoio: Caixa Econmica Federal
TOXICOLOGIA PARA QUMICOS
ProfDr Alice A da MattaChasin
ProfDr Irene Videira de Lima
Papiro de Ebers - 1500 a.CPapiro de Ebers(venenos de animais e
extratos de plantas,metais)
Vedas medicina hind 900 a.C.
Scrates 470-399 a.C. (envenenamento?)
Hipcrates - 460-355 a.C. (medicina racional)
Teofrasto 371-287 a.C De Historia Plantarum (venenos de
plantas
Nicandro- 204-138 a.C. (ensaista- odes mais antigas)
Mithrdates 163-132 a.C. (antdoto)
Mithridaticum: mistura de gordura de vbora e enxfre entre
outros ingredientes (antdoto)
Um pouco de histria...
...do Papiro de ...do Papiro de Ebers Ebers aos feitos de aos feitos de Orfila Orfila... ...
TUDO VENENO. A DOSE
CORRETA DISTINGUE UM
VENENO DE UM
REMDIO
PHILIPPUS AUREOLUS THEOPHRASTUS PHILIPPUS AUREOLUS THEOPHRASTUS
BOMBASTUS BOMBASTUS--VON HOHENHEIM VON HOHENHEIM--
PARACELSUS (1493 PARACELSUS (1493--1541) 1541)
- Mdico e qumico, formulou muitos
pontos de vista revolucionrios.
4
Evoluo histrica
Idade Mdia:durante o perodo da Renascena
os italianos eram expert na arte de envenenar.
Toffana (gua de Toffana)
Lucrcia Brgia (famlia dos Brgias)
Catarina de Medici (exporta para a Frana os
conhecimentos)
5
Evoluo histrica
1680 Luis XI Chambre of Poisons
1700 Ramazzini descrio de doenas profissionais (trabalhadores
das minas).Marca o incio da Medicina e Toxicologia Ocupacional
1787-1853 Orfila mdico e qumico da corte francesa. Moderna
Toxicologia.A obra Traitde toxicologiereala a importncia da
combinao de Toxicologia Forense, Toxicologia Clnica e Qumica
Analtica. Desenvolveu estudos e idias revolucionrias para a poca.
1
o
a usar as anlises qumicas como prova legal
Pai da Toxicologia Forense
Princpios de ORFILA Princpios de ORFILA
Conhecimento de Toxicologia Conhecimento de Toxicologia
Histrico do caso Histrico do caso
Materiais adequadamente identificados Materiais adequadamente identificados
e acondicionados e acondicionados
Uso de reagentes puros, brancos de Uso de reagentes puros, brancos de
amostra e amostras controle amostra e amostras controle
(adicionados). (adicionados).
7
Evoluo histrica
1823-1850 Boursier, Reinsch, Stas-Otto, Marsch,
Fresenius & Babo primeiros mtodos analticos de
isolamento, extrao e identificao de agentes txicos.
1899 Ogier Trait de Chimie et Toxicologie
1900 Sir Percival Pott descrio de cncer
ocupacional em trabalhadores de limpeza de chamins
de fbricas
Sculo XX grande avano no campo das snteses
qumicas
Sculo XX
Incio Aspecto Forense
Normas e Limites de Tolerncia
Atualmente
Avaliao da segurana/risco na utilizao de substncias qumicas
Gerenciamento de Risco
Controle regulatrio de substncias qumicas no alimento, no ambiente, nos locais
de trabalho etc
Estudos de carcinogenicidade, mutagenicidade, teratogenicidade
Estudos Limites
TOXICOLOGIA TOXICOLOGIA --
Aspectos histricos
Data Toxicante Fonte Pessoas afetadas
1930 TOCF cont. bebida 50 000 (?)
1937 Etileno glicol excipiente 353 (105)
1951-74 Metil mercrio cont. de peixes 5200 (80)
1956-60 Talidomida medicao 8000 (?)
1971-72 Metil mercrio cont. gros 6000 (459)
1976 Dioxina exploso fbrica 700-22000 (?)
1984 Isocianato de Hg exploso fbrica 60000(1700)
Loomis, 1996
1937 bito de centenas de pacientes medicados com elixir de sulfanilamida
10
Conceitos em TOXICOLOGIA
LAUWERIS, 1972 Cincia que se ocupa dos agentes txicos
ARIENS, 1976 Estudo dos efeitos injuriosos causados pelas substncias
sobre os organismos vivos
LOOMIS, 1978 Estudo das aes nocivas das substncias qumicas sobre
mecanismos biolgicos
CASARETT, 1980 Cincia que define os limites de segurana dos agentes
qumicos
CASARET, 1986 Estudo dos efeitos adversos das substncias qumicas
sobre os organismos vivos
Cincia multidisciplinar
Objeto de estudo: efeitos adversos das substncias
qumicas sobre organismos vivos.
Loomis, 1996
Cincia que estuda os efeitos nocivos
decorrentes das interaes entre as
substncias qumicas com o organismo,
com a finalidadede prevenir,
diagnosticare tratara intoxicao.
13
AGENTE TXICO, TOXICANTE, XENOBITICO :substncia
qumica de estrutura definida que, interagindo com o
organismo, produz um efeito nocivo (efeito txico, efeito
danoso, efeito deletrio)
XENO =estranho
Exemplos:DDT:diclorodifeniltricloroetano pertencente ao grupo
dos IOCl: inseticidas organoclorado; Paration pertencente ao
grupo dos IOF: inseticidas organofosforado

14
PARATION e DDT
15
TOXINA: termo relacionado a substncias
produzidas naturalmente
(toxina botulnica;aflatoxina )
Toxinologia
Obs.:algumas toxinas so estudadas em
toxicologia
EFEITO EFEITO TXICO (NOCIVO) TXICO (NOCIVO)
EXPRESSO PATOLGICA DA REAO
BIOLGICA ADVERSA, DECORRENTE DA
INTERAO ENTRE O AGENTE TXICO E O
ORGANISMO
INTOXICAO INTOXICAO
CONJ UNTO DE SINAIS E SINTOMAS QUE
EVIDENCIAM A AO TXICA CAUSADA POR UM
XENOBITICO EM UM ORGANISMO VIVO
17
(Toxicidade/ Perigo)
TOXICIDADE:propriedade potencial que as
substncias qumicas apresentam em maior
ou menor grau, de causar um efeito nocivo ao
interagirem com organismos vivos.
TOXICIDADE como fenmeno relativo
RISCO RISCO
A PROBABILIDADE DE UMA SUBSTNCIA
PRODUZIRDANO SOB DETERMINADAS
CONDIES DE EXPOSIO.
SEGURANA SEGURANA
A PROBABILIDADE DE UMA SUBSTNCIA NO
PRODUZIR DANO SOB DETERMINADAS
CONDIES DE EXPOSIO.
PERIGO PERIGO
capacidade de uma substncia causar
danos e o grau dessa capacidade depende de
suas propriedades intrnsecas:
propriedades fsico-qumicas, toxicolgicas e
ecotoxicolgicas
HAZARD: - Perigo
PERIGO X RISCO
RISCO RISCO
POSSIBILIDADE de uma perda ou dano
INCERTEZA de que tal perda ou dano ocorra
Biossegurana, Toxicologia, Epidemiologia e outras,
RISCO (R) diretamente relacionado com:
EXPOSIO (E) e o PERIGO (P)
R = E x P
Dossi Tcnico Dossi Tcnico
Classificao e rotulagem das substncias
GHS
(Regulamento 1272/2008)
TOXICOLOGIA TOXICOLOGIA
--reas de atuao reas de atuao--
AMBIENTAL AMBIENTAL
MEDICAMENTOS MEDICAMENTOS
ALIMENTOS ALIMENTOS
OCUPACIONAL OCUPACIONAL
SOCIAL SOCIAL
Toxicologia Analtica Toxicologia Analtica
Toxicante Toxicante
diagnstico diagnstico
Qumico Qumico
Toxicologia Clnica Toxicologia Clnica
Intoxicao Intoxicao
tratamento tratamento
Mdico Mdico
ToxicologiaExperimental ToxicologiaExperimental
toxicidade toxicidade
preveno preveno
ASPECTOS
GENTICA
REGULAMENTAO
FRMACO-
TOXICOLOGIA
ETC
COMPORTAMENTAL
FITOTOXICOLOGIA FORENSE
Toxicologia Forense
Investigao mdico-legal
anlises post mortem
investigao criminal
Controle antidopagem
(human performance forensic toxicology)
Testagem forense de drogas na urina
drogas de abuso no ambiente de trabalho
transportes, etc
CRIMES AMBIENTAIS
Lei de crimes ambientais Lei de crimes ambientais
Lei Federal 9.605
12 de fevereiro de 1998
e
regulamentada em setembro/99
Sob pena de recluso de seis meses a
cinco anos, responsabiliza a pessoa
jurdica que " causar poluio de qualquer
natureza em nveis tais que resultem ou
possam resultar em danos sade
humana, ou que provoquem a mortandade
de animais ou a destruio significativa da
flora .
Art. 54, Art. 54, 11
oo
, 2 , 2
oo
, 3 , 3
oo
" produzir, " produzir, processar, processar, embalar, embalar, importar, importar,
exportar, exportar, comercializar, comercializar, fornecer, fornecer, transportar, transportar,
armazenar, armazenar, guardar, guardar, ter ter em em depsito depsito ou ou usar usar
produto produto ou ou substncia substncia txica, txica, perigosa perigosa ou ou
nociva nociva sade sade humana humana ou ou ao ao meio meio
ambiente, ambiente, em em desacordo desacordo com com as as exigncias exigncias
estabelecidas estabelecidas em em leis leis ou ou nos nos seus seus
regulamentos regulamentos ""
Art. 56, Art. 56, 11
oo
, 2 , 2
oo
, 3 , 3
oo
Ambiental EUA
EPA -Environmental Protection Agency
Consumer Product Safety Commission-
RCRA -Resource Conservation and Recovery Act etc
Departamento dos Transportes -
Brasil
IBAMA Resolues CONAMA -Padres de qualidade do ar/solo/gua
CETESB -PROCONVE (Programa de Controle da poluio do ar por
veculos automotivos)
ANVISA Portaria 3523/GM- 28/12/98 Qualidade do ar em ambientes
climatizados com ar condicionado.
Monitorizao da qualidade do ar
-ndices de qualidade do ar
SO2 , MPS, CO, HC, NO e NO2, O3
Monitorizao da qualidade da gua e solo
-RIMAs (Relatrios de Impacto Meio Ambiente)
Toxicologia Regulatria
Ocupacional
EUA
OSHA -Occupational and Safety Health Administration
NIOSH -National Inst. for Occupational and Health
ACGIH -American Conf.of Govern. Industr. Hygienists
Brasil
NR-15/78 e NR-7/94 -Ministrio do Trabalho e NR-32/08 MTE
Monitorizao ambiental (Higiene do trabalho)
-LEO (LT) - Limite de Exposio Ocupacional
Monitoriao biolgica
-IBMP (LTB) - ndice Biolgico Mximo Permitido
-VR -Valor de referncia
Medicamentos e Alimentos
EUA
FDA -Food and Drug Administration
Brasil
ANVISA -GGTox
Portaria n. 16/90 -Diviso Nacional de Vigilncia
Sanitria -Aditivos em Alimentos Decreto 55871 de 26/03/95 SNVS
Monitorizao teraputica
-IT - ndice Segurana Teraputica
Clinical Trials
Monitorizao alimentar
-IDA - Ingesto Diria Aceitvel
Social
EUA
DEA -Drug Enforcement Agency
NIDA -National Institute of Drug Abuse
Departamento dos Transportes
Departamento de esportes
Drug abuse in the workplace (International Labour Office)
Brasil
Lei 11343/06 (Lei anti-txicos)
Lei 11705/08 (Lei seca)
SISNAD(Sistema Nacional de Polticas Pblicas sobre Drogas)
Portarias SVS 344/98 Resoluo ANSV 147/99
Regulamentao RDCs
CND -Conselho Nacional Desportos - Portaria 531/85
Constatao em material apreendido
- Verificao de uso
- Verificao de farmacodependncia
LEI N 11.705, DE 19 JUNHO DE 2008.
Altera a Lei no 9.503, de 23 de setembro de 1997, que
institui o Cdigo de Trnsito Brasileiro, e a Lei no 9.294, de
15 de julho de 1996, que dispe sobre as restries ao uso e
propaganda de produtos fumgeros, bebidas alcolicas,
medicamentos, terapias e defensivos agrcolas, nos termos
do 4o do art. 220 da Constituio Federal, para inibir o
consumo de bebida alcolica por condutor de veculo
automotor, e d outras providncias.
II
EXPOSIO EXPOSIO
Vias de introduo Vias de introduo
TOXICANTE TOXICANTE
disponibilidade disponibilidade
qumica qumica
II II
TOXICO TOXICO
CINTICA CINTICA
III III
TOXICO TOXICO
DINMICA DINMICA
Processos de
transporte:
absoro
distribuio
eliminao
biotransformao
Natureza da
ao
TOXICIDADE TOXICIDADE
IV IV
CLNICA CLNICA
sinais e sinais e
sintomas sintomas
INTOXICAO INTOXICAO
biodisponibilidade
Fases da intoxicao
Moraes e col, 1991
CONDIES DE EXPOSIO E FATORES QUE
INTERFEREM NA TOXICIDADE
- Modificam o efeito txico (expresso da
toxicidade)
Interao depende:
AT e/ou metablitos devem atingir sitio de ao
A concentrao deve ser suficiente
A interao deve se prolongar por tempo suficiente
ate o aparecimento das primeiras manifestaes.
11-- RELACIONADOS COM O TOXICANTE RELACIONADOS COM O TOXICANTE
Propriedades fsico qumicas
- solubilidade
- pH, pKa
- lquido, vapor, aerossol, etc...
- tamanho da partcula
Presena de impurezas
CONDIES DE EXPOSIO E FATORES QUE CONDIES DE EXPOSIO E FATORES QUE
INTERFEREM NA TOXICIDADE INTERFEREM NA TOXICIDADE
Formulao (veculo)
Presena de excipientes
- surfactante, adjuvantes, corantes,
conservantes, flavorizantes, etc..
Estabilidade e acondicionamento do AT
11-- RELACIONADOS COM O TOXICANTE RELACIONADOS COM O TOXICANTE
CONDIES DE EXPOSIO E FATORES CONDIES DE EXPOSIO E FATORES
QUE INTERFEREM NA TOXICIDADE QUE INTERFEREM NA TOXICIDADE
22-- RELACIONADOS EXPOSIO RELACIONADOS EXPOSIO
Dose e concentrao ( volume administrado)
Via, velocidade e local de administrao
Durao e freqncia da exposio
Perodo de administrao, ciclo circadiano
22-- RELACIONADOS EXPOSIO RELACIONADOS EXPOSIO
RISCO
drmica
oral
intradrmica
intramuscular
Sub-cutnia
intraperitonial
respiratria
intravenosa
Espcie, raa, linhagem
Sexo, idade, peso corpreo e maturidade fsica
Fatores genticos
Estado nutricional
Estado de hidratao
Estado Hormonal
Estado emocional (atividade, aglomerao,
presena de outras espcies)
Estado patolgico
33-- FATORES INERTES AO ORGANISMO FATORES INERTES AO ORGANISMO
Temperatura e umidade
Presso baromtrica
Composio atmosfrica do ambiente
Luz e outras formas de radiao
Efeitos do alojamento e confinamento
Rudo
Fatores Sociais
44-- FATORES AMBIENTAIS RELACIONADOS AO FATORES AMBIENTAIS RELACIONADOS AO
ORGANISMO ORGANISMO
II
EXPOSIO EXPOSIO
Vias de introduo Vias de introduo
TOXICANTE TOXICANTE
disponibilidade disponibilidade
qumica qumica
II II
TOXICO TOXICO
CINTICA CINTICA
III III
TOXICO TOXICO
DINMICA DINMICA
Processos de
transporte:
absoro
distribuio
eliminao
biotransformao
Natureza da
ao
TOXICIDADE TOXICIDADE
IV IV
CLNICA CLNICA
sinais e sinais e
sintomas sintomas
INTOXICAO INTOXICAO
biodisponibilidade
Fases da intoxicao
Moraes e col, 1991
Toxicocintica
Absoro
Distribuio
Bioacumulao
Eliminao
Biotransformao
Excreo
AVALIAO DE RISCO
Fases:
Identificaodo Perigo
Avaliaoda RelaoDose-Resposta
Avaliaoda Exposio
Caracterizaodo Risco
Avaliao
da
Toxicidade
Fonte: AZEVEDO, CHASIN, 2003
RISCO = TOXICIDADE X EXPOSIO
(PERIGO)
ALTA ALTA ALTA ALTA
ALTA ALTA BAIXA BAIXA
ALTO ALTO
BAIXO BAIXO
BAIXA BAIXA ALTA ALTA ALTO ALTO
BAIXA BAIXA BAIXO BAIXO BAIXO BAIXO
Parmetros importantes na
avaliao de toxicidade
Propriedades fsico-qumicas
Via de exposio ( via de introduo)
Durao e freqncia da exposio
Espcies testadas e caractersticas individuais
Posio nutricional e fatores da dieta
Idade e maturao
Natureza do efeito (end point)
Determinao da DL 50 ( prova de 24 horas e
acompanhamento dos sobreviventes durante 7 dias)
Estudos de toxicidade aguda Estudos de toxicidade aguda
1 )Duas espcies, geralmente, camundongos e ratos
2) Duas vias de administrao ( incluindo a via de
exposio provvel)
ESTUDOS DE TOXICIDADE AGUDA ESTUDOS DE TOXICIDADE AGUDA
Efeito nocivo aps uma nica dose (exposio)
ou doses fracionadas que ocorrem at 24 horas
Concentrao letal 50% (CL50)
Dose Letal 50 % (DL50)
- a dose ou concentrao nica de uma substncia, obtida
estatisticamente, que se espera, provoque a morte em 50% da
populao, sob condies de exposio fixadas.
- DL50 no constante, um dado estatstico que indica
resposta letal numa populao, sob um conj unto de condices
experimentais.
Estudo: - estabelecimento das condies
- 3 doses
- 50 animais nas mesmas condies
Animais: especificao
-espcie, linhagem, sexos diferentes,
idade, peso, estado de nutrio, dieta
ESTUDOS DE TOXICIDADE AGUDA ESTUDOS DE TOXICIDADE AGUDA
Avaliar a Toxicidade intrnsica do agente
- Avaliar a susceptibilidade das espcies
- Identificar os rgos alvos
- Prover informaes para delineamento e seleo dos
nveis de dose para estudos mais prolongados
(crnico e sub-crnico)
OBJETIVO DOS TESTES DE TOXICIDADE AGUDA OBJETIVO DOS TESTES DE TOXICIDADE AGUDA
Classificao dos contaminantes ambientais em relao DL50 provvel
para o homem Klassen e Doull,1980
- prati camente atxi co..........................>15g/Kg
- l i gei ramente txi co............................. 5 - 15 g/Kg
- moderadamente txi co...................... 0,5 - 5 g/kg
- mui to txi co ........................................0,05 - 0,5g/kg
- extremamente txi co..........................0,005 - 0,05g/kg
- super txi co......................................<0,005
Valores de DL50 para algumas substncias potencialmente txicas (mg/kg pc)
- Etanol 7000
- Cl oreto de sdi o 3000
- Sul fato cpri co 1500
- DDT 100
- Ni coti na 60
- Tetrodotoxi na 0,02
- Di oxi na 0,02
Ca t e g o r i a
D L 5 0 o r a l p a ra ra t o s
( m g / k g p e s o c o r p r e o )
M ui to txi co menor que 25
T xi co de 25 a 200
Noci vo de 200 a 2000

Fonte: WHO, 1994
Classificao de toxicidade baseada em
valores de DL
50
exposies agudas
ESTUDOS DE TOXICIDADE SUB ESTUDOS DE TOXICIDADE SUB-- CRNICA CRNICA
Conceito: efeito nocivo no tempo correspondente
a 10% da vida mdia do animal.
*ratos e camundongos - 3 meses
ces e macacos - 1 ano
Dose - tol ernci a: cause a morte em at 10%
dos ani mai s.
Efei tos observados : - perda de peso
- al teraes fi si ol gi cas
- al teraes comportamentai s
OBJETIVO DOS TESTES DE TOXICIDADE SUB-CRNICA
- Defi ni r DNEO (dose de nenhum efei to observvel ) ou DNAEO ou LOAEL.
- Determi nar rgos-al vo (podem ser os mesmos ou
no que os da i ntoxi cao aguda)
- Determi nar rgos de mai or suscepti bi l i dade
- Indi car doses sel eti vas para estudo da Toxi ci dade
crni ca.
Estudos Subcrnicos
( doses dirias )
A. Durao - trs meses
B. Duas espcies ( geralmente camundongos e ces)
C. Trs nveis de dose
D. Via de administrao recomendada ou via de
administrao provvel
E. Grupo controle
F. Avaliao dos animais
1. Avaliar modificao no consumo de rao, de peso, cor e textura
dos pelos, alteraes circulatrias e respiratrias, anormalidades
motoras e comportamentais
2. Realizar avaliaes bioqumicas e hematolgicas
3. Realizar avaliaes antomo-patolgicas
ESTUDOS DE TOXICIDADE CRNICA ESTUDOS DE TOXICIDADE CRNICA
Conceito: efeito nocivo no tempo correspondente
ao perodo de vida normal do animal.
- 2 espcies - 50 animais por dose e sexo
Obj etivo: - Verificar nveis que no produzem efeitos (NOEL);
- Verificar efeitos txicos ainda no revelados nos estudos de
toxicidade sub-crnica;
- Determinar o mecanismo de ao txica dos agentes qumicos.
Importncia: - deteco de alterao precoce
- tratamento
- desenvolvimento de antdoto
Estudos especiais: embriotoxicidade, teratogenicidade
carcinogenicidade
ESTUDOS CRNICOS
Durao dependo da espcie : roedores de 6 a
24 meses; no roedores, em geral, 1 at 7
anos
Seleo de espcie em funo das
caractersticas do ecossistema ou da
literatura
Testar dois nveis de dose
Via de administrao de dose, representativa
da realidade
Avaliao do estado de sade dos animais
INTOXICAO A LONGO PRAZO PELO ACMULO DO INTOXICAO A LONGO PRAZO PELO ACMULO DO
AGENTE TXICO NO ORGANISMO AGENTE TXICO NO ORGANISMO
C
o
n
c
e
n
t
r
a
o
Durao da exposio
Legenda
1 Incio das alteraes (zona de
homeostasia)
2- O 1 Efeito txico
observado ( mecanismo
compensatrio )
3- Sintomas Clnicos
Permanecem ( efeito txico)
4- Morte do Animal (efeito letal)
2
4
Ex: Pb inorgnico
Hg elementar (Hg)
IOCl
1
INTOXICAO A LONGO PRAZO PELA SOMA INTOXICAO A LONGO PRAZO PELA SOMA
DOS EFEITOS NO ORGANISMO DOS EFEITOS NO ORGANISMO
Concentrao do Agente
Intensidade dos efeitos
A
B
C
A Alterao bioqumica ou
fisiolgica (acentuao a cada
exposio)
B Aparecimento dos sintomas
C Morte do animal
Legenda:
Ex.: Benzeno aplasia de medula
Leucemia
Sculo passado 100/1 000 000
Atualmente 0,1/1 000 000
EXPOSIES REPETIDAS
Alguns Exemplos de Estudos
Tipo de Estudo Tipo de Estudo Perodo de Exposio Perodo de Exposio Objetivo
Agudo dose nica ou dose
mltiplas dentro de 24 h
*Determinar a DL
50
ou CL
50
*Identificar rgos ou sistemas alvo
* Variabilidade interespcie e toxicidade comparativa
Subcrnico Dose repetidas durante
vrias semanas ( 21 a 90
dias)
*Identificar anormalidades e/ou doenas
*caracterizar relao entre as condies de exposio
e a dose necessria para promoo do dano especfico
ou a doena
* Estabelecer a DNEAO ou NOAEL
Crnico Dose repetida durante a
maior parte do ciclo de
vida
caracteriza as condies de exposio e a dose para
produzir formas especficas de danos ou doenas
TOXICOCINTICA
a parte da toxicologia que busca conhecer o
comportamento do AT aps seu contato com o
organismo. A toxicocintica inclui os processos de
absoro, distribuio, biotransformao e excreo
vai condicionar uma determinada concentrao no
stio de ao BIODISPONIBILIDADE
Tipos de transporte
1. Transporte passivo: difuso lipdica simples. A maioria
dos AT atravessa as membranas do organismo por simples
difuso. um transporte passivo do qual a membrana no
participa. Est diretamente relacionado com:
1.1. Gradiente de concentrao difuso da zona mais
concentrada para a menos concentrada.
1.2. Solubilidade do AT: a passagem atravs das membranas ser
influenciada pela maior ou menor lipossolubilidade
Tipos de transporte ...
1.3. Grau de ionizao grande parte dos AT so
cidos ou bases fracos e possuem um ou mais
grupos funcionais capazes de se ionizarem. A
frao no ionizada geralmente lipossolvel; a
frao ionizada incapaz de atravessar
membranas.
O grau de ionizao ou de dissociao de um eletrlito
fraco depende de seu pKa e do pH do meio
2. Transporte ativo
Principais vias de absoro
1. Digestiva: a absoro se d ao longo de todo o TGI
(desde a boca at o reto).
1.1. Fatores que influem na absoro pela via
digestiva relacionados com as caractersticas da
mucosa do TGI.
1.2. Fatores que influem na absoro pela via
digestiva relacionados com a substncia.
Eliminao pr-sistmica ou efeito de primeira passagem
Fenmeno de remoo do AT antes dele entrar na circulao
sistmica
AT absorvido no TGI fgado (sistema porta) parte
biotransformado
Ciclo entero-heptico
Conjunto de mecanismos pelos quais os AT so transportados do
plasma para o fgado, do fgado bile, da bile ao duodeno onde
ento podem ser absorvidas.
Reabsoro de um AT excretado pela bile no duodeno na forma
conjugada (Ex.: M-G M + G )
Principais vias de absoro (cont.)
2. Pele
A pele uma barreira lipdica relativamente boa,
separando o homem do seu ambiente.
Tecido epitelial Epiderme, derme e hipoderme
Estrato crneo
- queratina
- lipdeos
- gua
Fatores que influenciam a absoro por essa
via:
Regio da pele
Estado de hidratao da pele
Estado de integrao da pele
As substncias que atravessam o estrato crneo
atingem a derme corrente circulatria
3. Pulmonar Toxicologia Ocupacional
absoro de GASES, VAPORES e MP
Caminho percorrido pelos AT aps inalao
VAS vias areas superiores(vias de passagem)
nasofarngea
traqueobronquiolar)
ALVOLOS
ALVOLOS no alvolo 2 fases esto
em contato
Gasosa:ar alveolar
Lquida: sangue
As 2 fases esto separadas por uma dupla
barreira(epitlio alveolar e endotlio capilar)
Partculas: MP Dimetro, forma e densidade so fatores
que condicionam a chegada ou no das partculas at aos
alvolos pulmonares.
Regio nasofarngea: partculas so retidas por impactao, devido
s mudanas bruscas de ar nesse local (fossas nasais funcionam
como um filtro natural)
Traquia, brnquios e bronquolos: partculas so retidas por
sedimentao (deposio por fora da gravidade). H um triplo
meio de defesa.
DISTRIBUIO/ACMULO
Distribuio: ao circular o AT pode
Ser biotransformado
Se ligar ao stio de ao
Ser eliminado
Se ligar a protenas plasmticas ou eritrcitos
Ser armazenado
Fatores que influem na distribuio e acmulo
Irrigao do rgo: maior vascularizao facilita o
contato do AT com o rgo
Contedo aquoso ou lipdico do rgo
Integridade do rgo
Armazenamento
Principais locais de armazenamento
1. Protenas plasmticas: albumina; e
lipoprotenas,transferina
2. Figado e rins como depsitos
3. Tecido sseo
4. Tecido adiposo
5. Placenta
6. Leite materno
7. Cabelos
REDISTRIBUIO
Exemplo 1: dose padronizada de um sal de chumbo.
2 hs aps 50% da dose encontra-se no fgado
30 dias aps 90% da dose remanescente encontra-se no tecido
sseo
Exemplo 2: dose padronizada de TCDD
Alguns minutos aps: 15% da dose pulmes e 1% no tecido
adiposo
24 hs ps 0,3% da dose nos pulmes e 20% no tecido adiposo
BIOTRANSFORMAO
Conceito: conjunto de reaes qumicas que
ocorre nos xenobiticos no organismo,
geralmente por processos enzimticos, com o
objetivo de formar derivados mais polares e
hidrossolveis, resultando quasesemprena
diminuio ou perda de sua toxicidade e
facilitando a eliminao
Fase I reaes pr-sintticas: expe ou
introduz grupos funcionais -0H, -NH2, -SH, -
COOH aumentando a hidrossolubilidade
Hidrlise
Reduo
oxidao
Cocana
REAES DE REDUO: grupos aldedos,
cetonas, dissulfetos, azogrupo, nitrogrupo
Nitrobenzeno
REAES DE OXIDAO: grupos alcoois,
aldedos, cetonas
Enzimas desidrogenases
lcool desidrogenase
Aldedo desidrogenase
Oxidao do metanol origina o cido
frmico (produto de biotransformao mais
txico que o seu precursor)
Oxidao do etilenoglicol origina o cido
oxlico(produto de biotransformao mais
txico que o seu precursor)
Fase II reaes so catalizadas pelas enzimas do citosol
1. Glicuronidao: enzima glicuronidase, catalizada pela UDP-
glicurondeo transferase. O local da glicuronidao geralmente
um tomo nucleoflico (rico em eltrons)
-COOH; -OH; -SH; -NH2
Exemplo: fenol
Os glicuronatos podem ser excretados pela URINA ou BILE (vai depender do
tamanho da AGLICONA)
2. Sulfatao: enzima sulfotransferase
3.Metilao: ocorre com fenis, catecois,
aminas alifticas e aromticas
Acetilao: AT com grupos NH2
Conjugao com aminocidos
Conjugao com glutationa
ELIMINAO
As vias de excreo mais representativas so:
URINRIA: substncias hidrossolveis
FECAL: substncias no absorvidas no TGI e
aquelas excretadas pela bile
Pulmonar: excreo de gases e vapores
82
TOXICODINMICA
CONCEITO : ESTUDO DA NATUREZA DA AO TXICA EXERCIDA POR
SUBSTNCIAS QUMICAS SOBRE O ORGANISMO, SOB O PONTO DE
VISTA BIOQUMICO E MOLECULAR.
OS MECANISMOS DE AO ENGLOBAM VRIOS PASSOS: O AGENTE
TXICO
DISTRIBUDO AO RGO ALVO
INTERAGE COM AS MOLCULAS ENDGENAS
DESENCADEIA ALTERAES NAS ESTRUTURAS OU FUNES
CELULARES
MECANISMOS DE REPARO
83
TOXICODINMICA
AT
MOLCULAS ENDGENAS
(alvo em potencial dos xenobiticos)
-podem atuar por diferentes mecanismos

-podem interagir com diversas molculas
endgenas
> (formam radicais livres,realizam reaes de oxidao,
agem sobre enzimas,agem sobre canais inicos etc )
84
TOXICODINMICA
MECANISMOS GERAIS DE AO TXICA
A. INTERFERNCIA NAS FUNES DE MEMBRANAS EXCITVEIS
A1) - BLOQUEIO DO FLUXO DE ONS SUBSTNCIAS
BLOQUEADORAS DE CANAL DE ONS Exemplo:
TETRODOTOXINA
FUGU (Japo)
BAIACU (Brasil)
PARALISIA MUSCULAR
85
TOXICODINMICA
TETRODOTOXINA: bloqueio dos canais de sdio situado nas
membranas axnicas impede as trocas inicas.
MECANISMO: As contraes dos msculos esquelticos so
comandadas pelo mediador ACETILCOLINA
No processo de transmisso de informao para as fibras musculares, a

liberao de ACETILCOLINA precedida de eventos fsico-qumicos na
membrana:
ENTRADA DE ONS SDIO
SADA DE ONS POTSSIO
86
TOXICODINMICA
FUGU Blow-fish
Porco do rio
A tetrodotoxina se concentra em OVRIOS,
FGADO,PELE E INTESTINOS.
Se alimenta de estrelas do mar e de
moluscos.
87
TOXICODINMICA
A2) AUMENTO DA PERMEABILIDADE AO FLUXO DE
ONS:toxina de r, IOCl, piretroides.
AT AUMENTAM A PERMEABILIDADE DAS
MEMBRANAS EM REPOUSO AOS ONS SDIO
Exemplos BATRACOTOXINA
(grego btrachos) r
As membranas tornam-se HIPEREXCITVEIS
NO EXCITVEIS
(despolarizadas)
88
TOXICODINMICA
DDT
89
IOCL
GRUPOS PRINCIPAIS
DERIVADOS DO DICLORODIFENILETANO
(DDT)
DERIVADOS DOS CICLODIENOS (aldrin, dieldrin,heptacloro,
clordano, endosulfan, toxafeno)
DERIVADOS DOS CICLOHEXANOS (hexaclorobenzeno: HCB, lindano)
modificam a cintica do fluxo de ons Na
+
e K
+
alterando as
propriedades eletrofisiolgicas da membrana dos neurnios
(estado de hiperexcitabilidade do SNC)
90
TOXICODINMICA
PIRETRINAS OU PIRETROIDES
PYRETRUM ou PIRETRO: mistura de princpios ativos extrados
das flores do crisntemo (Chrysanthemum cinerariaefolium)
PIRETRINAS ou PIRETROIDES: steres derivados do CIDO
CRISANTMICO (sintticos)
Agem nos canais de sdio (aumentam o tempo mdio de abertura
do canal de sdio)
descargas neuronais repetitivas (tremores persistentes e/ou

convulses ) e despolarizao
91
Permetrina
92
TOXICODINMICA
A3)Interao com receptores/neurotransmissores
INIBINDO A HIDRLISE DE NEUROTRANSMISSORES
INIBINDO A HIDRLISE DE ACETILCOLINA
ACETILCOLINESTERASE
Exemplos:
IOF (PARATION) enzima fosforilada
CARBAMATOSenzima carbamoilada
93
IOF
DERIVADOS DO CIDO FOSFRICO (diclorvos ou DDVP,
monocrotofs, dicrotofs, menvinfs ou fosdrin)
DERIVADOS DO CIDO TIOFOSFRICO (paration etlico,
paration metlico, fenitrotion, diazinon)
DERIVADOS DO CIDO DITIOFOSFRICO (malation,
dimetoato, trition, dissulfoton)
DERIVADOS DO CIDO FOSFNICO (triclorfon ou dipterex)
94
CARBAMATOS
So derivados do cido N-metil carbmico
Carbaril (Sevin)
Propoxur (Baygon)
Aldicarb (Temik)
Carbofuran (Furadan)
95
TOXICODINMICA
EFEITOS MUSCARNICOS:
Sudorese
Aumento das secrees brnquicas
Salivao/lacrimejamento
Vmitos, nuseas e diarrias
Bradicardia/dores abdominais
EFEITOS NICOTNICOS:
Tremores e cimbras/fibrilao muscular/
hipertenso arterial
96
TOXICODINMICA
EFEITOS CENTRAIS
Ansiedade
Cefalia
Comprometimento da memria
Perda da sensibilidade dolorosa e luminosa
Tremores involuntrios
Convulses
Paralisia dos centros respiratrios
bito por PARADA RESPIRATRIA
97
TOXICODINMICA
B.INTERFERNCIA NA FOSFORILAO OXIDATIVA
FOSFORILAO OXIDATIVA
processo metablico de sntese de ATP a partir da
energia liberada pelo transporte de eltrons na
cadeia respiratria.
- energia livre
- enzima ATPase
- ADP
- Pi
98
TOXICODINMICA
B.INTERFERNCIA NA FOSFORILAO OXIDATIVA
FOSFORILAO OXIDATIVA
processo metablico de sntese de ATP a partir da
energia liberada pelo transporte de eltrons na
cadeia respiratria.
- energia livre
- enzima ATPase
- ADP
- Pi
99
TOXICODINMICA
Obteno de energia
Oxidao de carboidratos (Ciclo de Krebs)
Oxidao de lipdios
Oxidao de proteinas
100
TOXICODINMICA
FOSFORILAO OXIDATIVA REQUER:
FORNECIMENTO DE HIDROGNIO NA FORMA DE COFATOR
CADEIA DE TRANSPORTE DE ELTRONS
FORNECIMENTO DE OXIGNIO CADEIA TERMINAL DE
TRANSPORTE DE ELTRONS
FLUXO DE ELTRONS AO LONGO DA CADEIA DE TRANSPORTE DE
ELTRONS PARA O OXIGNIO
RETORNO DE PRTONS ATRAVS DA MEMBRANA INTERNA AO
LONGO DE UM GRADIENTE ELETROQUMICO PARA ALIMENTAR A
ATP-ase
FORNECIMENTO DE ADP
FORNECIMENTO DE Pi
101
TOXICODINMICA
EXEMPLOS:
B1.FLUORACETATO DE SDIO (MFA): inibe o ciclo
de Krebs e a produo de cofatores reduzidos
(interferem com o fornecimento de H cadeia de
transporte de eltrons ) produz um falso
substrato no ciclo de Krebs.
102
103
TOXICODINMICA
B2.ONS CIANETO: inibe a enzima
CITOCROMOOXIDASE que representa o elo
final da cadeira respiratria na mitocndria
celular (portanto, inibe a transferncia dos
eltrons para o oxignio molecular)
104
TOXICODINMICA
B3.Agentes metemoglobinizantes: interferem com a
entrega do oxignio citocromooxidase
Tintas/corantes,dinitrobenzeno, dinitrotolueno, naftaleno,
toluidinas
Medicamentos :antimalricos, vasodilatadores(nitrito de amila),
analgsicos e antitrmicos(fenacetina, paracetamol)
Conservantes de alimentos (nitrato,nitrito)
HEME (Fe++) Fe+++
105
B4.Desacopladores da fosforilao oxidativa:
Pentaclorofenol, 2,4-dinitrofenol agem
dissipando o gradiente de prtons na
membrana mitocondrial interna . A sntese de
ATP no ocorre
106
TOXICODINMICA
D.Formao de eletrfilos,radicais livres, nuclefilos
D1.Formao de eletrfilos
Etanol acetaldedo (fibrose heptica)
lcool allico acrolena (necrose heptica)
Acetaminofen NABQ ou NAPQI (N-acetil-p-benzoquinonaimina (necrose
heptica)
Aflatoxina B1 aflatoxina B1 8,9-epxido (carcingeno)
Clorofrmio fosgnio (necrose heptica)
Benzo[a]pireno benzopireno 7,8-diol-9,10-epxido (carcingeno): tu de pele
e de pulmo.
107
108
109
TOXICODINMICA
D2.Formao de radicais livres. So formados por
ganho de eltrons, perda de eltrons ou por
clivagem homoltica de uma ligao covalente
110
Ganho de eltrons:paraquat
111
Ciclo redox do paraquat
O PQ
++
ganha um eltron da enzima REDUTASE formando radical livre
PQ.
+
Os radicais PQ.
+
transferem o eltron extra ao oxignio
molecular,formando o radical nion superxido [0
2
-

] e regenerando
PQ ++
O NION SUPERXIDO ataca os lipdios da membrana celular
formando HIDROPERXIDOS PEROXIDAO
LIPDICA/LIPOPEROXIDAO
REAO EM CADEIA
PERDA DA INTEGRIDADE DA MEMBRANA
RUPTURA DA MEMBRANA CELULAR
112
Os pulmes so os rgos mais afetados. A
patologia se desenvolve em duas fases:
1a fase: ulcerao de mucosas, leses em lbios,
cavidade oral, TGI INFLAMAO e
HEMORAGIA
2. fase: hipovolemia, choque,necrose tubular
aguda oliguria; necrose heptica
3.fase: proliferao de fibroblastos fibrose
pulmonar insuficincia respiratria
113
PERDA de eltron: fenis, hidroquinonas,
aminofenis, aminas, tiois, etc podem PERDER
um eltron e formar radicais livres (reaes
catalizadas pelas peroxidases)
CLIVAGEM HOMOLTICA: tetracloreto de
carbono CCl
3
(radical livre triclorometil)
+O
2
Cl
3
COO (radical livre
triclorometilperxido)
114
Inibio da biossntese do heme por Pb
Pb no sangue (Pb-S)
Pb urinrio (Pb-U)
cido deltaaminolevulnico (ALA-U)
Zinco-protoporfirina eritrocitria(ZPP)
115
116
Toxicodinmica: interferncia do Hg com vrias enzimas
Toxicidade do Hg depende do estado de
oxidao(Hgo, Hg inorg, Hg org)
Desidrogenase isoctrica
Succinodesidrogenase
MAO
G6PD
Une-se a grupos-SH vitais das enzimas e de vrios
constituintes celulares.
117
Mecanismo de ao do cromo
Cromo VI mais txico que cromo III
Dentro da clula o cromo VI sofre reduo a cromo III e produtos
intermedirios:
Cromo III
Cromo V
Cromo IV
Radicais livres
118
Bibliografia
CASARET & DOULL Toxicology the basic science
of poison. New York, McMillan Publishing Co. Inc.,
1996
AZEVEDO e CHASIN Faz bases toxicolgicas da
ecotoxicologia, S. Paulo, Rima Ed, 2003.
OGA & ZANINI eds. Fundamentos deToxicologia,
S.Paulo Atheneu Ed.,3a. Edio, 2008
www.intertox.com.br
(11)3872.8970
ProfDr Alice A da MattaChasin
alice.chasin@oswaldocruz.br
ProfDr Irene Videira de Lima
ivideira@terra.com.br
www.oswaldocruz.br
(11) 3824-3660

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-podem atuar por diferentes mecanismos

No processo de transmisso de informao para as fibras musculares, a

descargas neuronais repetitivas (tremores persistentes e/ou

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