11/04/2012

Fitoterapia na
imunomodulao,
inflamao,
envelhecimento e
cncer.
Olivia Matos
Nutricionista
Mestre em Patologia Geral UFMG
Especialista em Nutrio Clnica e Ortomolecular FAPES/SP
Especialista em Fisiologia do Exerccio - UVA

FITOTERAPIA NA
IMUNOMODULAO E
INFLAMAO

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SISTEMA IMUNE

Mantm a integridade orgnica: distingue o

prprio do no-prprio e tenta defender o
organismo contra agentes externos
(antgenos).
Paschoal et al, 2007

Imunidade
inata

Primeira linha de defesa contra infeces.

Seus mecanismos existem antes mesmo da
exposio dos microorganismos.
Componentes: barreiras epiteliais, leuccitos
(neutrfilos, macrfagos, clulas NK), protenas
efetoras circulantes (complementos) e as
citocinas (TNF, IL-1, quimiocinas etc)

Imunidade
adaptativa

Estimulada pela exposio a agentes infecciosos

Especificidade para distinguir as diferentes
molculas e uma habilidade de se lembrar e
responder com mais intensidade a exposies
subseqentes ao mesmo microorganismo.
Componentes: linfcitos B e T e imunoglobulinas
Abbas e Lichtman, 2005

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Amamentao: leite materno contm

anticorpos.
Durante o primeiro ano de vida ocorre a
maturao do sistema imune humano
depende do tipo de exposio antignica.
Envelhecimento: reduo da
imunocompetncia.

Paschoal et al, 2007

IMUNOMODULAO
A modulao do sistema imune um processo
de modificao da resposta imune de uma
forma positiva pela administrao de uma
droga ou composto.

IMUNONUTRIO

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DEFESA
CELULAR

BARREIRA DE
MUCOSAS

INFLAMAO
LOCAL OU
SISTMICA

IMUNONUTRIO
Paschoal et al, 2007

DEFESA
CELULAR

CLULAS DO SISTEMA IMUNE (LEUCCITOS):

- FAGCITOS: neutrfilos, basfilos, eosinfilos,
moncitos e macrfagos
- LINFCITOS: Linfcitos T, Linfcitos B, clulas
natural killer.

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BARREIRA
DE
MUCOSAS

MacDonald, et al., 2005

INFLAMAO
LOCAL OU
SISTMICA

REAO LOCAL DOS

TECIDOS
AGRESSO

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INFLAMAO

?
Inflamao uma resposta no especfica contra
uma agresso.
Agentes externos: infeces e traumas fsicos.
Agentes internos: produo de radicais livres
por macrfagos no sistema de defesa e,
subcelularmente, por mitocndrias no
metabolismo normal.

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INFLAMAO AGUDA
Acontece um aumento de fluxo sanguneo para levar substncias
qumicas e clulas de defesa para a rea afetada. Existe rubor, calor,
edema e dor. Pode se dar despercebida. Sistema de reparo poderoso,
que deve ter um tempo para acabar.

INFLAMAO CRNICA
Quando a inflamao se perpetua, deixando de ser localizada e
temporal. Pode causar alteraes nas clulas, contribuindo para sua
morte prematura e o surgimento de enfermidades.

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Inflamao crnica
subclnica:
A peste bubnica do sculo XXI

ESPCIES
REATIVAS

NFk-B

DE OXIGNIO

MEDIADORES
LIPDICOS

CITOCINAS

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ESPCIES
REATIVAS
DE OXIGNIO

Espcies produzidas quando h um

estresse oxidativo. Elas possuem alta
reatividade com os lipdios insaturados
nas membranas, protenas e cidos
nuclicos, alterando de forma significativa
a funo celular.

Cell Death and Differentiation (2006) 13, 730737

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Free Radical Biology & Medicine 49 (2010) 16031616

Free Radical Biology & Medicine 49 (2010) 16031616

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um complexo protico que controla a transcrio

do DNA. Est envolvido na resposta celular a
estmulos, como estresse, citocinas, RL, LDL oxidado,
raios UV, antgenos virais ou bacterianos. Tem um
papel na regulao da resposta imune. Sua regulao
incorreta est ligada, entre outros, ao cncer e
doenas inflamatrias e auto-imunes.

NFk-B

Antioxid. Redox
Signal.
8, 572581.

Substncias que controlam a

intensidade da resposta uma
agresso tecidual. A liberao
deles no local da leso favorece
a produo e manuteno do
processo inflamatrio

NFk-B

MEDIADORES DA
RESPOSTA
INFLAMATRIA
Aminas bioativas
Quimiocinas
Citocinas
Mediadores
lipdicos

11

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MEDIADORES
LIPDICOS

So os produtos do metabolismo do cido

Araquidnico (PGE2, TXA2, LTB4). Eicosanides
pr-inflamatrios potencializam o estado
inflamatrio crnico das doenas e o
aparecimento dos sintomas.

So protenas secretadas pelas clulas da

imunidade inata e adaptativa em resposta
a microorganismos e outros antgenos (IL,
TNF, CSF, INF, QUIMIOCINAS)

CITOCINAS

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Citocinas que medeiam

imunidade inata

Citocinas que medeiam

imunidade adaptativa

Produzidas
principalmente por
macrfagos ativados

Produzidas
principalmente por LT
estimulados por Ag

TNF e IL-1: mediadoras de

reaes inflamatrias
agudas a microorganismos

IL-2: principal fator de

crescimento da clula T

Quimiocinas: recrutam
leuccitos para locais de
inflamao

IL-4: estimula produo de

IgE e o desenvolvimento de
clulas Th2

IL-12: estimula IN-gama

(citocina ativadora de
macrfago)

IL-5: ativa eosinfilos

IFN tipo I: citocinas

antivirais

IFN-gama: ativa macrfagos

IL-10: Inibe macrfagos e

clulas dendrticas
ativadas

TGF-Beta: inibe proliferao

de LT e ativao de
leuccitos

HIPOTLAMO
(estimula produo
de cortisol = aumento
de gordura visceral)

Abbas e Lichtman, 2005

ENDOTLIO
(VCAM e
ICAM-1 e NO)

Citocinas prinflamatrias
(TNF-, IL-1, IL-6)

FGADO
(aumenta protenas de fase
aguda, reduz HDL, aumenta TG)

ADIPCITO
(infiltrao de macrfagos
ativados, RI, leptina,
adiponectina, corsol,
PAI-1

Doenas cardiovasculares
Obesidade
Diabetes mellitus
Doenas crnicas no
transmissveis
Sndrome metablica
Cncer

13

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No nosso corpo existem receptores e vias de

sinalizao que iniciam e promovem a
resposta inflamatria.
Existem tambm mecanismos que neutralizam
essa inflamao aguda.
Falhas nessa neutralizao leva inflamao
crnica e, conseqentemente, vrias
patologias importantes.

INFLAMAO

ESTRESSE
OXIDATIVO

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Como neutralizar e combater o

avano das reaes inflamatrias e,
conseqentemente, prevenir a
formao de patologias associadas
a ela?

A evoluo da expectativa de vida

humana est associada com a
modulao gentica da sinergia
entre inflamao e nutrio
(Finch, 2007)

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Por sculos, fitoqumicos so usados em tratamentos antiinflamatrios e imunomodulatrios.

Atualmente isso tem apresentado uma considervel
ateno.

b i o c h e m i c a l pharma c o logy 7 2 ( 2 0 0 6 ) 1 4 3 9 1 4 52

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RESVERATROL
Resveratrol um polifenol encontrado na forma
cis e trans (mais estvel).
Absoro: duodeno (biodisponibilidade 20%).
1,5h aps administrao encontrado no
duodeno, fgado e rim e permanece por 6h. Aps
3 horas de ingesto encontrado no fgado, bao,
corao e testculo.
b i o c h e m i c a l pharma c o logy 7 2 ( 2 0 0 6 ) 1 4 3 9 1 4 52

Produzido em resposta a infeco de plantas

como a Vitis vinifera. Atua como antibitico e
inibidor da proliferao de patgenos.
sintetizado em resposta a estresse, como
clima, oznio, raios UVB.

b i o c h e m i c a l pharma c o logy 7 2 ( 2 0 0 6 ) 1 4 3 9 1 4 52

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Cell Cycle 7:8, 1020-1035 15 April 2008

Cell Cycle 7:8, 1020-1035 15 April 2008

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IMUNOHISTOQUMICA COX2

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Allium sativum (alho)

Apresenta componentes enxofrados,
responsveis pelo odor caracterstico.
No bulbo do alho encontra-se uma mistura de
gama-glutamil cistena (um dos compostos a
aliina)
A macerao do alho promove formao de
outros compostos a partir da aliina, como alicina
e dialil sulfeto (efeito hipotensor, antiagregante
plaquetrio, antibacteriano e antioxidante) e os
frutanos (diurtico).

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Euterpe oleracea (Aa)

Fruta nativa da Amrica do Sul rica em antioxidantes.
Composio de cidos graxos: 56,2% cido olico, 24,1% cido
palmtico (saturado), 12,5% cido linolico.
Composio fenlica: antocianinas, epicatequinas, cido
ferlico, cido elgico, entre outras.
Alto ndice ORAC (oxygen radical absorbance capacity).

ESTRUTURA QUIMICA
DOS FLAVONOIDES DO
AA

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11/04/2012

Velutin inibiu produo de TNFalfa, IL-6 e ativao de NF-kB.

Curcuma longa (curcumina)

Curcumina um membro da famlia
curcuminide. um pigmento fenlico
amarelo obtido da raiz da Curcuma longa.
Um tpico extrato cru do rizoma da C. longa
contm 70 a 76% curcumina (principal ativo
da planta.

b i o c h e m i c a l pharmacology 7 2 ( 2 0 0 6 ) 1 4 3 9 1 4 52

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Atividade antioxidante e anticancergena.

Juntamente com a pipirina, sua
biodisponibilidade aumenta.
Atividade antiinflamatria: inibe NF-kB,m TNFalfa, IL-6, IL-1beta, COX2, PGE2.
Reduz expresso de ICAM-1 e IL-8.

Naves, 2009

Int J Biochem Cell Biol. 2009 ; 41(1): 4059.

24

11/04/2012

Trends in Pharmacological Sciences Vol.30 No.2

25

11/04/2012

Molar ratio of MMP-3/TIMP-1 in

basal condition after 12 days of
culture.

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Camellia sinensis (Ch verde)

Planta: Camellia sinensis
Polifenis com ao antioxidante:
- Epicatecina (EC)
- Epicatecinagalato (ECG)
- Epigalocatecina (EGC)
- Epigalocatecina-3-galato (EGCG): encontrado
em largas propores no plasma na forma
livre (77-90%)
b i o c h e m i c a l pharma c o logy 7 2 ( 2 0 0 6 ) 1 4 3 9 1 4 52

J Am Acad Dermatol
2005;52:1049-59

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Zingiber officinalis (gengibre)

Ginger, a raiz da Zingiber officinalis, um
condimento muito usado em comidas e
bebidas.
Usado para diarria e nusea, estimula
secreo salivar e gstrica, aumenta
peristaltismo intestinal e melhora circulao
sangunea.
Apresenta efeitos antiinflamatrios,
antioxidantes e anticancergenos.

29

11/04/2012

Fitoterapia 82 (2011) 3843

30

11/04/2012

NFk-B positivo

Grupo
controle

Grupo com
estimulante para
produo de
tumor no fgado

Grupo
gengibre

Grupo com
estimulante para
produo de
tumor no fgado

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11/04/2012

Punica granatum (Rom)

Fruta sagrada do velho testamento da Bblia.
Fonte de cido elgico, que age diretamente
contra toxicidade por metais.
Antioxidante, antiinflamatria (inibe COX e
LOX), antiparasitria, protege contra raios UV,
anticancergena.

Alternative Medicine Review Volume 13,

Number 2 2008

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11/04/2012

O = polifenis do leo semente

de rom ;
W = suco de rom fermentado.

W = suco de rom fermentado; P =

extrato da casca do rom; PSO = leo
da semente do rom

O = polifenis do leo
semente de rom ;

WPFE = extrato
da fruta do
rom

J = suco fresco do
extrato de rom;
P = extrato da casca do
rom

Journal of Ethnopharmacology 109 (2007) 177206

Rhodiola rosea (raiz dourada)

Planta com caractersticas fitoadaptgenas.
Ao antioxidante, antiarrtmica, antiestresse,
anticncer, atibacteriana e efeito
cardioprotetor.
Antiinflamatria: inibe CO2 e fosfolipase A2.

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11/04/2012

Uncaria tomentosa (Cats Claw ou

Unha de Gato)
Originria do Peru.
Composta de alcalides que tm ao
imunoestimulante.
antiinflamatria: inibe fosfolipase A2.
Tem capacidade antiviral tambm.
Indicada em casos de inflamao crnica,
gastrite, lcera gstrica e artrite reumatide.

Kalluf, 2008

34

TNF- alfa

11/04/2012

O mecanismo de ao para a reduo da expresso de TNF-alfa com o uso de altas doses

de Uncaria tomentosa a inibio do caminho de NFkB.

FITOTERAPIA
NO ENVELHECIMENTO

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11/04/2012

Envelhecimento um processo que resulta na

perda da funo celular com resultante
aumento na mortalidade e representa o maior
fator de risco para doenas relacionadas a
idade.
Fatores que afetam na melhor manuteno e
reparo da funo celular aumentam a
expectativa de vida e diminuem doenas
relacionadas idade.

DOENAS RELACIONADAS IDADE

Sarcopenia

Demncia

Osteoporose

Obesidade

Aterosclerose

Cncer

Artrite

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11/04/2012

DANO
OXIDATIVO

INFLAMA
O

MUTAO
MITOCONDRIAL

ENVELHECI
MENTO

INSTABILIDADE DO
METABOLISMO CELULAR
E GENMICA

ENCURTAMENTO
DOS TELMEROS

Antioxid. Redox Signal. 8, 417437.

PRODUO
DE EROS
MORTE

DANOS NOS
LIP, PTN E

DOENAS
RELACIONADAS
IDADE

DNA DA
MITOCNDRIA

MITOCNDRIA

DECLINIO DE
ENERGIA

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11/04/2012

ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING

Volume 8, Numbers 3 & 4, 2006

Ageing Research Reviews 8 (2009) 1830

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11/04/2012

PROCESSO INFLAMATRIO NO
ENVELHECIMENTO
Estudos apontam um aumento na produo de COX-2, PGE2 e
citocinas inflamatrias no envelhecimento

Estudos mostram aumento da expresso dos genes

para iNOS em ratos idosos
Estudos mostram superregulao da atividade da NF-kB,
acompanhada pelo aumento na produo de RL com o
envelhecimento
Cientistas relatam uma reduo nos nveis do mRNA, protenas
nucleares e atividade de ligao dos PPARs com o DNA relacionados
com a idade
Ageing Research Reviews 8 (2009) 1830, Antioxid. Redox Signal. 8, 572581, 2006.

Current Drug Discovery Technologies, 2010, Vol. 7, No. 1

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11/04/2012

FITOTERPICOS, EO, INFLAMAO E

ENVELHECIMENTO:
Ervas medicinais

Princpios ativos

Mecanismo

Curcuma longa

curcumina

Inibe COX-2 e sintese de PG, inibe NF-kB,

AO, aumenta glutationa

Camellia sinensis

catequinas

Inibe COX-2, Nos, AO

Theobroma cacao

teobromina

Inibe COX-2

Zingiber officinale

gingerois

Inibe COX-2, suprime citocinas prinflamatrias e NF-kB.

Punica granatum

Acido elgico,
antocianinas,
flavonoides

AO, reduz fosfolipase A2, reduz COX-2

Vitis vinifera

Resveratrol,
quercetina,
antocianinas

Aumenta biognese mitocondrial, inibe

NF-kB, PG e citocinas inflamatrias, varre
RL, AO

Panax ginseng

ginsenosides

AO, reduz NF-kB

SIRTUINAS E
ENVELHECIMENTO
As sirtunas fazem parte de um grande grupo de enzimas
dependentes de NAD+, que compem a famlia das
desacetilases de histonas (HDACs) e influenciam a
transcrio gnica e, portanto, vrios processos biolgico
como, resistncia ao estresse, ciclo celular,
envelhecimento, funo imune e endotelial.
Influenciado por variaes ambientais e nutricionais.
ENVELHECIMENTO E LONGEVIDADE!

40

11/04/2012

Recentes estudos mostram o envolvimento

da SIRT1 no processo de regulao de doenas
crnicas e relacionadas idade, como DMII,
Alzheimer e doenas cardiovasculares.
Polifenis tm demonstrado ativar SIRT 1 in
vitro ou in vivo, beneficiando intervenes
teraputicas de doenas crnicas.

41

11/04/2012

FITOTERPICOS, SIRTUINAS
E ENVELHECIMENTO

Archives of Biochemistry and

Biophysics 501 (2010) 7990

42

11/04/2012

TELMERO E ENVELHECIMENTO
Telmero: estrutura de DNA + PTN na
extremidade do cromossomo.
Protege os cromossomos assegurando
que a informao gentica (DNA)
relevante seja perfeitamente copiada
quando a clula se duplica.
So encurtados a cada diviso celular,
limitando a capacidade de proliferao
da clula.

Mortalidade celular; Senescncia

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11/04/2012

Maturitas 65 (2010) 8791

FATORES QUE INTERFEREM NO TAMANHO E

FUNO DOS TELMEROS
VARIA DE
ACORDO COM A
IDADE E VARIA
GENETICAMENTE
(40-80%)
PRODUO DE
CERTAS
CITOCINAS AFETA
NEGATIVAMENTE
A ATIVIDADE DA
TELOMERASE
ATIVIDADE
POSITIVA
RELACIONADA COM
COMPRIMENTO DE
TELMEROS
BENEFCIO ANTIAGING

ESTRESSE
OXIDATIVO

DANOS OXIDATIVOS
ATIVIDADE DA
TELOMERASE E
ACELERA
ENCURTAMENTO DE
TELMERO

INFLAMAO

TOXINAS

CIGARROS E
TOXINAS
AUMENTAM
INFLAMAO E
ESTRESSE
OXIDATIVO

ATIVIDADE
FSICA

NUTRIO/

FATOR
GENTICO

ANTIOXIDANTES

AO E NUTRIENTES
DESACELERAM O
ENCURTAMENTO DO
TELMERO E
PROLONGA
ATIVIDADE DA
TELOMERASE

44

11/04/2012

Fitoterpicos, telmeros e
envelhecimento
FITOTERPICO

FUNO

POLIFENIS DO CH

Por sua atividade antiinflamatria, indivduos que

tomam mais chs tm telmeros maiores do que
aqueles que no tm esse hbito.

SEMENTE DE UVA

Quem usa a semente de uva apresenta telmeros

maiores

CURCUMINA

Aumenta sntese de glutationa e inibe liberao de

IL-8 e NFkB. Isso reduz danos no DNA e tende a
aumentar telmeros em ratos.

L. Paul / Journal of Nutritional Biochemistry (2011)

Journal of Nutritional Biochemistry (2011)

45

11/04/2012

OUTROS TRABALHOS
RELACIONADOS AO
ENVELHECIMENTO E
FITOTERPICOS:

46

11/04/2012

47

11/04/2012

Fitoterpico
Camellia sinensis (EGCG)

Uncaria tomentosa
Curcuma longa

Zingiber officinales

Aes
Inibe NF-kB, iNOS, COX-2 (reduz NO e
PGE2). Inibe JNK p46 isoforma e AP-1.
Inibe expresso de MMP-1 e MMP-13.
Produo de TNF-a e iNOS via NF-kB so
inibidas
Inibe NF-kB. Modula cascata do AA
(COX2 e LOX). Inibe fosfolipase A2, PGE2.
Inibe MMP-1 e MMP-13 por inibir JNK,
AP-1 e NF-kB.
Inibe sntese de NO. Inibe produo de
PGE2 e TNF-a e a expresso de COX2 por
regular NF-kB

Quercetina, resveratrol e rutina foram eficientes contra

a disfuno mitocondrial induzida por indometacina.
Quercetina foi a mais eficiente.

48

11/04/2012

Suplementao de C.asitica reduz peroxidao

lipidica e proteina carbonil e aumenta status
antioxidante.

49

11/04/2012

50

11/04/2012

Grupo I: grupo controle

Grupo II: grupo catarata
Grupo III: grupo catarata +
0,5% p seco de gengibre
Grupo IV: grupo catarata +
3% p seco gengibre

51