96

ISSN 1677-7042

sejam necessrios estudos com tempo de seguimento maior, o trabalho de Langston e colaboradores (12) sugere que os critrios bioqumicos no devam ser os desfechos a serem buscados no tratamento
de pacientes com DP.
Com base no acima exposto, recomenda-se que o tratamento
para DP em atividade seja preferencialmente feito com bisfosfonados
orais, devendo serem levadas em considerao a funo renal e a
tolerncia do paciente. Nos pacientes com contraindicao aos bisfosfonados orais em funo de dismotilidade esofgica ou impossibilidade de manter ortostase aps ingesto dos comprimidos, o bisfosfonado intravenoso (pamidronato) deve ser a terapia de escolha.
Como os bisfosfonados no devem ser administrados a pacientes com
insuficincia renal (DCE abaixo de 30 ml/min/1,73 m2), para eles a
calcitonina constitui o tratamento de escolha.
Antes de iniciar o tratamento com bisfosfonados, importante que se garanta o aporte adequado de clcio e vitamina D, o que
alcanado com reposio de comprimidos de carbonato de clcio
associado a colecalciferol (5).
7.1 FRMACOS
Alendronato: comprimidos de 10 mg
Risedronato: comprimidos de 5 mg
Pamidronato: frasco ampola de 30mg
Calcitonina: soluo injetvel em ampola de 50 UI e 100 UI
e aerossol nasal em frasco de 200 UI
Carbonato de clcio mais colecalciferol - comprimidos de
500 mg mais 400 UI ou 600 mg mais 400 UI
7.2 ESQUEMAS DE ADMINISTRAO
Alendronato: 40 mg por via oral, em dose nica diria, por 6
meses. Deve ser ingerido pela manh, meia hora antes da refeio,
com um copo cheio de gua. O paciente deve ficar de p por no
mnimo 30 minutos aps a administrao do medicamento.
Risedronato: 30 mg por via oral, em dose nica diria, por 2
meses. Deve ser ingerido pela manh, meia hora antes da refeio,
com um copo cheio de gua. O paciente deve ficar de p por no
mnimo 30 minutos aps a administrao do medicamento.
Pamidronato: 30 a 90 mg por via intravenosa. A dose de 30
mg em administrao nica e doses maiores (at 90 mg) fracionadas
ao longo de 2-3 dias.
Calcitonina: 50-100 UI por via subcutnea ou 200 UI por via
inalatria nasal, diariamente ou 3 vezes por semana por 6 a 18
meses
Carbonato de clcio mais colecalciferol: 1.500mg de carbonato de clcio mais 600 UI/dia ou 1.200 UI/dia por via oral de
colecalciferol por 6 meses (equivalente a 3 comprimidos de ambas
apresentaes do medicamento).
7.3 TEMPO DE TRATAMENTO
Aps completar cada ciclo de tratamento, que varia em durao para cada medicamento, os pacientes que persistirem com doena ativa so candidatos a novo ciclo (ou vez ou mais), mantendo-se o
acompanhamento a cada 3 a 6 meses. Nos pacientes com doena
estvel, o acompanhamento pode ser espaado para intervalos de 6 a
12 meses.
7.4 BENEFCIOS ESPERADOS
O tratamento da DP tem por objetivo melhorar os sintomas e
evitar complicaes crnicas, tais como fraturas e compresso de
estruturas neurovasculares.
8 MONITORIZAO
No acompanhamento dos pacientes com DP, a avaliao clnica deve receber especial ateno para investigao e preveno de
fraturas, deformidades sseas e sinais de comprometimento de vasos
e nervos. A dosagem de fosfatase alcalina deve ser realizada a cada 3
a 6 meses. Pacientes sintomticos ou com sinais de atividade da
doena so candidatos a novos ciclos de tratamento.
Quando houver suspeita de acometimento de novos stios,
deve ser realizado exame radiolgico da regio. Nos casos de aumento de volume sseo, apesar de raro, deve ser realizada investigao com exame de imagem para excluso de transformao neoplsica, devendo ser considerada bipsia do osso.
9 ACOMPANHAMENTO PS-TRATAMENTO
O acompanhamento dos pacientes deve ser feito por toda a
vida.
10 REGULAO/CONTROLE/AVALIAO PELO GESTOR
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de
pacientes neste protocolo, a durao e a monitorizao do tratamento,
bem como a verificao peridica das doses prescritas e dispensadas,
a adequao de uso dos medicamentos e o acompanhamento pstratamento.
11 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE - TER
obrigatria a informao ao paciente ou ao seu responsvel
legal dos potenciais riscos, benefcios e efeitos adversos relacionados
ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo. O TER
obrigatrio ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistncia Farmacutica.
12 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1.Whyte MP. Clinical practice. Paget's disease of bone. N
Engl J Med. 2006;355(6):593-600.
2.Barker DJ, Clough PW, Guyer PB, Gardner MJ. Paget's
disease of bone in 14 British towns. Br Med J. 1977;1(6070):11813.
3.Delmas PD, Meunier PJ. The management of Paget's disease of bone. N Engl J Med. 1997;336(8):558-66.
4.Cunha U, Moura A. Prevalncia da doena de Paget em
idosos no institucionalizados Rev Med Minas Gerais. 1993;3(3):1345.
5.Kelepouris K. Clinical manifestations and diagnosis of Paget disease of bone [Internet]. UpToDate. 2012 Jan 26. Available
from: http://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-anddiagnosis-of-paget-disease-of-bone

1
6.Lorenzo J, Canalis E, Raisz L. Metabolic Bone Disease. In:
Melmed S, Polonsky KS, P Reed Larsen, Kronenberg HM, editors.
Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia: Saunders; 2008.
7.Reid IR, Nicholson GC, Weinstein RS, Hosking DJ, Cundy
T, Kotowicz MA, et al. Biochemical and radiologic improvement in
Paget's disease of bone treated with alendronate: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Med. 1996;101(4):341-8.
8.Siris ES, Chines AA, Altman RD, Brown JP, Johnston CC,
Jr., Lang R, et al. Risedronate in the treatment of Paget's disease of
bone: an open label, multicenter study. J Bone Miner Res.
1998;13(6):1032-8.
9.Gutteridge DH, Retallack RW, Ward LC, Stuckey BG,
Stewart GO, Prince RL, et al. Clinical, biochemical, hematologic, and
radiographic responses in Paget's disease following intravenous pamidronate disodium: a 2-year study. Bone. 1996;19(4):387-94.
10.Miller PD, Brown JP, Siris ES, Hoseyni MS, Axelrod
DW, Bekker PJ. A randomized, double-blind comparison of risedronate and etidronate in the treatment of Paget's disease of bone.
Paget's Risedronate/Etidronate Study Group. Am J Med.
1999;106(5):513-20.
11.Walsh JP, Ward LC, Stewart GO, Will RK, Criddle RA,
Prince RL, et al. A randomized clinical trial comparing oral alendronate and intravenous pamidronate for the treatment of Paget's
disease of bone. Bone. 2004;34(4):747-54.
12.Langston AL, Campbell MK, Fraser WD, MacLennan
GS, Selby PL, Ralston SH. Randomized trial of intensive bisphosphonate treatment versus symptomatic management in Paget's disease
of bone. J Bone Miner Res. 2010;25(1):20-31.
TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
RISEDRONATO, PAMIDRONATO E CALCITONINA.
Eu, ________________________ (nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos adversos relacionados ao uso de
risedronato, pamidronato e calcitonina, indicados para o tratamento da
doena de Paget - ostete deformante.
Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas
foram resolvidas pelo mdico _______________________________
(nome do mdico que prescreve).
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o
medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes melhoras:
- melhora dos sintomas;
- preveno de complicaes.
Fui tambm claramente informado(a) a respeito das seguintes
contraindicaes, potenciais efeitos adversos e riscos do uso destes
medicamentos:
- no se sabe ao certo os riscos do uso dos medicamentos na
gravidez; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
- efeitos adversos mais comuns do risedronato - dores abdominais, nuseas, diarreia, gases, dor no estmago, depresso, tonturas, insnia, ansiedade, dores nos msculos, cibras, formigamentos, aumento da presso arterial, dor no peito, falta de ar, vermelhido
e coceira na pele, infeces em geral;
- efeitos adversos mais comuns do pamidronato - febre, cansao, sonolncia ou insnia, nuseas, priso de ventre, aftas, aumento
da presso arterial, aumento dos batimentos do corao, desmaios,
diminuio das clulas brancas e plaquetas no sangue, infeces e
reaes no local de aplicao do medicamento;
- efeitos adversos mais comuns da calcitonina - nuseas,
diarreia, priso de ventre, gases, dor no estmago, perda de apetite,
calores, aumento da presso arterial, dor no peito, falta de ar, chiado
no peito, tonturas, aumento do volume de urina, infeces, dores em
geral, sangramento e irritao nasal, formao de crostas no nariz
(quando administrado por essa via), espirros, reaes no local de
aplicao do medicamento (quando administrado pela via subcutnea), reaes alrgicas, vermelhido na pele, fraqueza;
- medicamentos esto contraindicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos frmacos;
- risco da ocorrncia de efeitos adversos aumenta com a
superdosagem.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser
utilizado por mim, comprometendo-me a devolv-lo caso no queira
ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei
tambm que continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade a
fazerem uso de informaes relativas ao meu tratamento, desde que
assegurado o anonimato. ( ) Sim ( ) No
Meu tratamento constar do seguinte medicamento:
( ) risedronato
( ) pamidronato
( ) calcitonina
Local: Data:
Nome do paciente:
Carto Nacional de Sade:
Nome do responsvel legal:
Documento de identificao do res responsvel legal:
_____________________________________
Assinatura do paciente ou do responsvel legal
Mdico responsvel:
CRM:
___________________________
Assinatura e carimbo do mdico
Data:____________________

UF:

Observao: Este Termo obrigatrio ao se solicitar o fornecimento

de medicamento do Componente Especializado de Assistncia Farmacutica (CEAF) e dever ser preenchido em duas vias: uma ser
arquivada na farmcia, e a outra, entregue ao usurio ou a seu responsvel legal.

Este documento pode ser verificado no endereo eletrnico http://www.in.gov.br/autenticidade.html,

pelo cdigo 00012012052200096

N 98, tera-feira, 22 de maio de 2012

PORTARIA N o- 457, DE 21 DE MAIO DE 2012
Aprova o Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas - Hepatite Autoimune
O Secretrio de Ateno Sade, no uso das atribuies, e
Considerando a necessidade de se atualizar parmetros sobre
a hepatite autoimune no Brasil e de diretrizes nacionais para diagnstico, tratamento e acompanhamento dos indivduos com esta doena;
Considerando que os Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas (PCDT) so resultado de consenso tcnico-cientfico e so
formulados dentro de rigorosos parmetros de qualidade e preciso de
indicao e posologia;
Considerando as sugestes dadas Consulta Pblica SAS No
01, de 15 de janeiro de 2010;
Considerando o Registro de Deliberao n 48/2010 da Comisso de Incorporao de Tecnologias - CITEC/MS; e
Considerando a avaliao do Departamento de Assistncia
Farmacutica - DAF/SCTIE e do Departamento de Ateno Especializada - DAE/SAS, resolve:
Art. 1 - Fica aprovado, na forma do Anexo desta Portaria, o
Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas - Hepatite Autoimune.
1 - O Protocolo objeto desta Portaria, que contm o
conceito geral da hepatite autoimune, critrios de diagnstico, critrios de incluso e de excluso, tratamento e mecanismos de regulao, controle e avaliao, de carter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Sade dos Estados e dos Municpios na
regulao do acesso assistencial, autorizao, registro e ressarcimento
dos procedimentos correspondentes.
2 - obrigatria a observncia desse Protocolo para fins
de dispensao de medicamento nele previsto.
3 - obrigatria a cientificao do paciente, ou de seu
responsvel legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de medicamento preconizado para o tratamento da
hepatite autoimune, o que dever ser formalizado por meio da assinatura do respectivo Termo de Esclarecimento e Responsabilidade,
conforme o modelo integrante do Protocolo.
4 - Os gestores estaduais e municipais do SUS, conforme
a sua competncia e pactuaes, devero estruturar a rede assistencial,
definir os servios referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivduos com a doena em todas as etapas descritas no
Anexo desta Portaria.
Art. 2 - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicao.
HELVCIO MIRANDA MAGALHES JNIOR
ANEXO
PROTOCOLO CLNICO E DIRETRIZES TERAPUTICAS
HEPATITE AUTOIMUNE
1. METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA
Para a anlise da eficcia dos tratamentos especficos de
hepatite autoimune atualmente registrados na Agncia Nacional de
Vigilncia Sanitria (ANVISA) e, portanto, disponveis para utilizao e comercializao no Brasil, foram realizadas buscas nas bases
Medline/Pubmed e Cochrane. Foram avaliados todos os estudos disponveis e selecionados metanlises e ensaios clnicos randomizados,
controlados e duplo-cegos publicados at 08/03/2012, alm da consulta em livros-texto e no UpToDate, verso 20.2.
Na base Medline/Pubmed, a busca foi realizada utilizarado a
seguinte estratgia: ("hepatitis, autoimmune" [MeSH Terms] OR "autoimmune hepatitis"[All Fields]) AND ("humans"[MeSH Terms]
AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized
Controlled Trial[ptyp])), que resultou em 89 artigos.
Foi realizada consulta no Pubmed, com a expresso "hepatitis, autoimmune" AND Cochrane, que resultou em uma reviso
sistemtica.
2. INTRODUO
Em 1950, Waldenstrm descreveu uma srie de casos de
mulheres jovens com uma forma de hepatite grave associada a rash
acneiforme, aranhas vasculares, amenorreia e marcada elevao das
concentraes sricas de gamaglobulina. Estabelecida sua origem
imunolgica, a doena passou a ser conhecida como "hepatite lupoide" ou "hepatite autoimune crnica ativa". Em dois encontros
internacionais - em 1992, em Brighton no Reino Unido e, em 1994,
em Los Angeles nos Estados Unidos -, especialistas reconheceram
que os termos crnica e ativa eram desnecessrios, pois a doena a
priori crnica, mas nem sempre ativa, em razo de seu carter
flutuante. Desse modo, foi recomendado o uso da expresso hepatite
autoimune (HAI) para sua designao (1).
A prevalncia da HAI, baseada em estatsticas internacionais
realizadas na Europa setentrional, situa-se em cerca de 17 casos por
100.000 habitantes, com uma incidncia anual de 1,9 casos por
100.000 habitantes (1). No Brasil, a incidncia no plenamente
conhecida. Em um Inqurito Nacional sobre Hepatite Autoimune,
apresentado no XVI Congresso Brasileiro de Hepatologia em 2001,
sua prevalncia foi de 3,3% (2) dentre as causas de hepatopatia
crnica. As principais caractersticas da HAI so um quadro histolgico de hepatite de interface (periportal ou perisseptal), hipergamaglobulinemia, presena de autoanticorpos tissulares e responsividade terapia imunossupressora na maioria dos casos (1). Na HAI
tipo 1, os principais anticorpos so fator antinuclear (FAN), antimsculo liso (AML), pANCA e anti-SLA/LP. Anti-LKM1 e o anticitosol heptico 1 (ALC-1), isoladamente ou em associao, caracterizam a HAI tipo 2 (3).

Documento assinado digitalmente conforme MP n o- 2.200-2 de 24/08/2001, que institui a

Infraestrutura de Chaves Pblicas Brasileira - ICP-Brasil.

N 98, tera-feira, 22 de maio de 2012

Em aproximadamente 50% dos casos, o incio da doena
insidioso, com os pacientes apresentando fadiga, nuseas, anorexia,
perda de peso, dor ou desconforto abdominais, ictercia, rash cutneo,
artralgias e mialgias. Ao exame fsico, podem estar presentes hepatoesplenomegalia, ascite, eritema palmar, aranhas vasculares, edema perifrico e encefalopatia (1,4). Cerca de 30% dos pacientes
apresentam um quadro agudo, com ictercia marcada, sendo essenciais a identificao precoce e o tratamento adequado para evitar
progresso para insuficincia heptica. O restante dos casos so assintomticos, sendo identificados pelo achado incidental de aumento
dos nveis sricos de transaminases (1).
A histria natural e o prognstico da HAI dependem do grau
de atividade da doena e da presena ou no de cirrose (4). Elevao
sustentada de aminotransferases sricas (ALT ou AST) acima de 10
vezes o limite superior da normalidade ou de 5 vezes das mesmas
enzimas juntamente com a elevao de 2 vezes o valor normal de
gamaglobulina associam-se a aumento na mortalidade, que pode atingir 90% em 10 anos (5,6). A mortalidade chega a 40% nos primeiros
seis meses nos portadores de doena grave que no receberam terapia
imunossupressora (6). A mortalidade em pacientes com cirrose no
tratados de 58% em 5 anos, sendo que a presena desta doena
parece no influenciar na resposta teraputica (7).
3. Classificao Estatstica Internacional de Doenas e Problemas Relacionados Sade (CID-10)
- K75.4 Hepatite autoimune
4 Diagnstico
O diagnstico da HAI feito pela soma de informaes
clnicas, bioqumicas, histolgicas e de resposta ao tratamento. Devem ser afastadas causas virais, txicas e metablicas antes que se
possa firmar o diagnstico. Corroboram o diagnstico aumento expressivo nas concentraes sricas de gamaglobulinas, grau de elevao das aminotransferases/transaminases (AST/TGO e ALT/TGP)
superior ao grau de elevao da fosfatase alcalina, presena de FAN,
AML ou anti-LKM1 positivos, ausncia de antimitocndria e histologia com hepatite de interface sem leses biliares, granulomas ou
alteraes proeminentes sugestivas de outra doena.
Em 1992, foi realizado um painel com 27 especialistas em
HAI em que os critrios diagnsticos foram discutidos, tendo sido
criado um escore diagnstico, com a finalidade de padronizao da
doena (8). Esse escore foi estudado em uma srie de contextos. Com
base nesses estudos, em 1998 nova reunio foi realizada, sendo os
critrios revisados e o escore levemente modificado, principalmente
com a finalidade de excluir com maior preciso as doenas colestticas.
Os critrios modificados e que continuam vlidos podem ser
vistos na Tabela 1.
Tabela 1 - Escore revisado e adaptado para o diagnstico de
hepatite autoimune (ERDHAI) (9)
PARMETRO

ESCORE

Sexo feminino
Relao fosfatase alcalina/AST (TGO) (ou
ALT/TGP)
< 1,5
1,5-3,0
> 3,0
Gamaglobulina ou IgG (no de vezes acima do
normal)
> 2,0
1,5-2,0
1,0-1,5
< 1,0
FAN, AML ou anti-LKM1
> 1:80
1:80
1:40
< 1:40
Antimitocndria positivo
Marcadores de hepatites virais
Reagente
No reagente
Consumo de frmacos hepatotxicos atual ou
recente
Presente
Ausente
Consumo mdio de lcool
< 25 g/dia
> 60 g/dia
Histologia heptica
Infiltrado periportal com necrose em
saca-bocado
Infiltrado linfoplasmocitrio predominante
Hepatcitos em roseta
Nenhum dos critrios acima
Alteraes biliares
Outras alteraes
Outra doena autoimune (prpria ou em familiar de 1o grau)
Parmetros opcionais
Positividade de outro anticorpo associado a HAI
HLA DR3, DR7 ou DR13
Resposta ao tratamento imunossupressor
Completa
Recada com a diminuio

+2

NOTAS EXPLICATIVAS
a

+2
0
-2

+3
+2
+1
0
b
+3
+2
+1
0
-4
c
-3
+3

-4
+1
+2
-2
+3
+1
+1
-5
-3
-3
+2

+2

d,e

+1

d,f
g

+2
+3

h
i

a) calculado com a diviso do nmero de vezes acima do

limite superior da normalidade da fosfatase alcalina pelo nmero de
vezes acima do limite superior da normalidade das aminotransferases/transaminases.

b) Consideram-se os ttulos medidos por imunofluorescncia

indireta em tecidos de roedores ou para FAN em clulas Hep-2.
Ttulos baixos em crianas podem ter significado, devendo ser atribudo pelo menos 1 ponto (especialmente de anti-LKM1).
c) Consideram-se os resultados laboratoriais no reagentes de
anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc total, anti-HCV e HCV-RNA qualitativo. Se h suspeita de uma etiologia viral, pode ser necesssria a
excluso de citomegalovrus e de vrus Epstein-Barr.
d) So vlidos para pontuao apenas se FAN, AML e antiLKM1 forem negativos.
e) Incluem anti-SLA/LP, p-ANCA, anti-ASGPR, anti-LC1 e
antissulfatide.
f) HLA DR7 e DR13 foram includos no escore original de
acordo com resultados de estudo realizado em So Paulo (10).
g) Se o paciente ainda no foi tratado, desconsiderar e utilizar ponto de corte pr-tratamento (ver a seguir), incluindo a pontuao apropriada aps o incio da terapia.
h) Considera-se resposta completa a ocorrncia de pelo menos uma das seguintes situaes: 1) melhora importante dos sintomas
associada normalizao de AST/TGO, ALT/TGP, bilirrubinas e gamaglobulinas no prazo de 1 ano do incio do tratamento e mantido
por 6 meses; 2) melhora dos sintomas em 50% de AST, ALT e
bilirrubinas no primeiro ms de tratamento e AST e ALT permanecendo no mximo 2 vezes o limite superior da normalidade durante
os primeiros 6 meses da terapia de manuteno; 3) bipsia durante
este perodo mostrando no mximo atividade mnima.
i) Considera-se recada a ocorrncia de uma das seguintes
situaes aps resposta completa: 1) aumento de AST ou ALT 2
vezes acima do limite superior da normalidade; 2) bipsia heptica
mostrando doena ativa; 3) retorno de sintomas que necessitem aumento da imunossupresso acompanhado de elevao de AST ou
ALT.
A partir do escore obtido, o diagnstico de HAI feito da
seguinte forma:
a) Pacientes que ainda no tenham sido tratados com imunossupressores:
- ERDHAI de 10 a 15 (diagnstico provvel de HAI);
- ERDHAI acima de 15 (diagnstico definido de HAI).
b) Pacientes j tratados com imunossupressores:
- ERDHAI de 12 a 17 (diagnstico provvel de HAI);
- ERDHAI acima de 17 (diagnstico definido de HAI).
Em pacientes sem resposta prvia a imunossupressores no
se exclui a possibilidade do diagnstico; recomenda-se, contudo, investigao complementar para excluso de outras doenas, especialmente se houver alteraes colestticas no perfil bioqumico.
5.Critrios de Incluso
Sero includos neste Protocolo os pacientes que apresentem
as duas condies abaixo (11):
1) diagnstico definido ou provvel de HAI segundo a escala
ERDHAI; e
2) pelo menos um dos itens abaixo:
a) AST 10 vezes acima do valor normal (6);
b) AST 5 vezes acima do valor normal associado a gamaglobulina 2 vezes acima do valor normal (6);
c) hepatite de interface, necrose em ponte ou multilobular
histologia (12);
d) cirrose com atividade inflamatria (13);
e) sintomas constitucionais incapacitantes.
6 Critrios de Excluso
Sero excludos deste Protocolo os pacientes que apresentem:
1) bipsia heptica com ausncia de infiltrado inflamatrio
(ausncia de atividade), mesmo com cirrose, pois no h evidncia de
benefcio de terapia imunossupressora nestes casos;
2) contraindicao utilizao de prednisona ou azatioprina;
ou
3) evidncia de causas infecciosas, txicas ou metablicas.
7 Casos Especiais
Crianas
O tratamento preconizado para crianas semelhante ao dos
adultos, tanto com prednisona em monoterapia quanto com prednisona e azatioprina, porm o tratamento tem sido menos estudado
nessa faixa etria. Com a inteno de diminuir os efeitos deletrios
sobre o crescimento, o desenvolvimento sseo e a aparncia fsica,
comum o uso de corticosteroide em dias alternados (14). Pacientes
peditricos podem apresentar gravidade maior do que os adultos, com
menor probabilidade de remisso sustentada sem o uso de medicamentos e maiores taxas de recidiva.
Mulheres ps-menopusicas e pacientes idosos
Este grupo no difere quanto ao benefcio alcanado com a
terapia ou quanto gravidade da apresentao clnica, tendo as mesmas indicaes de tratamento dos outros pacientes. Entretanto, apresentam risco aumentado para osteopenia, osteoporose e fraturas com
o uso de corticosteroide, especialmente se prolongado. Os regimes de
manuteno devem ser realizados com doses baixas de corticosteroide
ou com azatioprina, caso ocorram mltiplas recadas. Tambm deve
ser oferecida profilaxia para osteoporose quando os pacientes estiverem recebendo mais de 5 mg de prednisona por mais de trs
meses, conforme Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas do Ministrio da Sade estabelecido para osteoporose.
Portadores de cirrose
Pacientes com cirrose respondem ao tratamento to bem
quanto os no cirrticos (7). Os com ascite e encefalopatia heptica
tm pior prognstico, mas a estabilizao pode ser obtida com terapia
especfica para a descompensao heptica associada a imunossupressores. A deciso de transplante deve ser adiada, se possvel por
duas semanas, a fim de se observar a resposta teraputica. Pode haver
maior incidncia de efeitos adversos do corticosteroide, secundrios a
hipoalbuminemia e hiperbilirrubinemia, motivo pelo qual preconizam-se doses baixas de corticosteroide ou associao com azatioprina.

Este documento pode ser verificado no endereo eletrnico http://www.in.gov.br/autenticidade.html,

pelo cdigo 00012012052200097

97

ISSN 1677-7042

Gestantes
Pacientes com HAI e com cirrose no tm contraindicao
para gestao, embora haja maior risco de parto prematuro, baixo
peso ao nascimento e necessidade de cesariana. Pacientes com quadros avanados de cirrose podem ter complicaes durante a gestao
pelas alteraes hemodinmicas que ocorrem; est indicada contracepo se estiverem menstruando. A maioria das mulheres com cirrose avanada j apresenta amenorreia, no necessitando de anticoncepo. Existe preocupao com o potencial teratognico da azatioprina. Mesmo que esse risco seja baixo, recomenda-se, durante a
gestao, tratamento em monoterapia com corticosteroide, que elimina essa apreenso (14).
Pacientes com HAI de apresentao aguda
Os pacientes podem se apresentar com hepatite aguda e,
raramente, com HAI fulminante. Devem ser tratados prontamente
com corticosteroides, sendo a taxa de resposta semelhante de outros
pacientes com HAI.
Pacientes com sobreposio de manifestao (overlap)
Algumas caractersticas da HAI, como hipergamaglobulinemia, autoanticorpos e hepatite de interface podem estar presentes em
outras doenas hepticas. Em alguns casos, pode haver sobreposio
de manifestaes em que duas doenas possam coexistir. H diversos
relatos de sobreposio de HAI com doenas colestticas, principalmente cirrose biliar primria (CBP) e colangite esclerosante (CE).
No existe uma nomenclatura unificada internacionalmente para essas
situaes, sendo frequentemente denominadas de HAI/CBP, CBP com
anticorpo antimitocondrial (AMA) negativo, HAI com AMA positivo,
HAI colesttica, HAI/CE, colangite autoimune e colangiopatia autoimune. Essas sndromes so denominadas de HAI com overlap.
Pacientes com AMA (especialmente o subtipo M2) devem ser considerados, segundo o conhecimento atual, como portadores de cirrose
biliar primria e devero receber tratamento para esta condio (9).
Pacientes com HAI colesttica so considerados atualmente como
tendo a mesma evoluo da HAI clssica, respondendo bem a imunossupressores. Overlap de HAI/CE mais comum em crianas,
normalmente respondendo bem a corticosteroides.
8 Tratamento
Trs ensaios clnicos clssicos avaliaram a utilidade da terapia
imunossupressora para HAI. O primeiro, publicado em 1971, avaliou 49
pacientes com o diagnstico de "hepatite crnica ativa". Os pacientes foram
randomizados para receber prednisolona (15 mg) ou permanecer em acompanhamento sem tratamento. Houve diminuio significativa dos nveis da
bilirrubina srica e das globulinas totais com aumento dos nveis de albumina srica dos que receberam prednisolona em relao aos controles. Aps
6 anos de acompanhamento, morreram 3 (13,6%) dos 22 pacientes do grupo
prednisolona e 15 (55,6%) dos 27 do grupo controle (p < 0,01) (15).
Um segundo estudo realizado em 63 pacientes com "doena
heptica crnica ativa acentuada" comparou o tratamento com prednisona (20 mg/dia), prednisona (10 mg/dia) associada a azatioprina
(50 mg/dia), azatioprina (100 mg/dia) ou placebo. O estudo foi duplocego, mas no deixou claro se os grupos foram randomizados. Houve
aumento na sobrevida, resoluo dos exames de bioqumica heptica
e melhora histolgica nos pacientes que receberam prednisona ou
associao de prednisona e azatioprina em relao ao grupo azatioprina em monoterapia e ao grupo placebo (6).
Um terceiro estudo randomizado com 47 pacientes comparou a
eficcia de prednisona (15 mg/dia) em relao a azatioprina (75 mg/dia) na
terapia de manuteno de pacientes com "hepatite crnica ativa" aps tratamento de induo com prednisona (30 mg/dia) e azatioprina (112,5
mg/dia) por 4 semanas. O estudo foi interrompido aps 2 anos de seguimento, pois a sobrevida no grupo prednisona naquele momento era de 95%
e no grupo azatioprina, de 72%. Os autores no calcularam a significncia
estatstica exata, pois os dados no tinham uma distribuio normal (13).
Analisando-se os resultados desses estudos, fica claro o benefcio de prednisona em monoterapia ou associada a azatioprina, mas no de azatioprina
isoladamente, em aumentar a expectativa de vida desses pacientes.
Havia dvida quanto ao impacto da insuficincia heptica na
biotransformao de prednisona a prednisolona, que o seu metablito ativo, o que poderia diminuir sua eficcia em pacientes hepatopatas. Um estudo avaliou os parmetros farmacocinticos de
prednisona em comparao com os mesmos parmetros em voluntrios sadios. No foi encontrada nenhuma diferena no metabolismo
de prednisona em pacientes com doena heptica crnica ativa (16),
concluindo-se que ela pode ser utilizada com segurana em pacientes
com HAI.
Prednisona isoladamente ou em dose baixa associada a azatioprina a base da induo do tratamento de HAI (14). Ambos os
esquemas de tratamento so equivalentemente eficazes na induo da
remisso, sendo que a terapia combinada permite uso de metade das
doses de prednisona. A associao de prednisona e azatioprina
preferida pela menor frequncia de efeitos adversos secundrios ao
corticosteroide (incidncia de 10% versus 44%) (17). O uso de azatioprina isoladamente uma alternativa (Tabela 2) como forma de
tratamento de manuteno, para pacientes com resposta incompleta ao
tratamento indutor de remisso ou com mltiplas recadas (14).
Tabela 2 - Indicaes ideais para monoterapia com prednisona ou associao de prednisona e azatioprina (14)
PREDNISONA E AZATIOPRINA
Mulheres ps-menopusicas
Osteoporose
Diabetes
Hipertenso arterial sistmica
Labilidade emocional/depresso
Obesidade
Acne

PREDNISONA EM MONOTERAPIA
Citopenias
Gestao
Doena maligna atual
Curto perodo de tratamento (< 6 meses)
Deficincia de tiopurina-metiltransferase

Documento assinado digitalmente conforme MP n o- 2.200-2 de 24/08/2001, que institui a

Infraestrutura de Chaves Pblicas Brasileira - ICP-Brasil.

98

ISSN 1677-7042

O tratamento iniciado conforme as doses preconizadas na

Tabela 3 e mantido at a remisso, falha teraputica, resposta incompleta ou toxicidade por medicamentos.
Remisso
Caracteriza-se por ausncia de sintomas, normalizao dos
nveis de bilirrubinas e gamaglobulina, ALT e AST abaixo do limite
superior da normalidade e melhora histolgica com no mximo infiltrado portal e ausncia de hepatite de interface. As melhoras clnica
e bioqumica precedem a melhora histolgica em 3 a 6 meses, sendo
essencial a comprovao da remisso histolgica antes da interrupo
do tratamento.
Falha teraputica
Caracteriza-se por aumento de AST em dois teros do valor
pr-tratamento, piora da atividade histolgica ou surgimento de encefalopatia ou de ascite a despeito de adequada adeso ao tratamento.
Os pacientes devem ser tratados com as doses preconizadas para falha
do tratamento de induo da remisso (ver item 8.2). Apenas 20%
alcanaro remisso histolgica, sendo que os demais necessitaro de
tratamento continuado. No havendo resposta adequada, com insuficincia heptica irreversvel, dever ser indicado transplante heptico, com resultados excelentes e sobrevida de 10 anos de 75%.
Pode haver recorrncia ps-transplante em 40% dos casos, sendo
mais histolgica do que clnica (3).
Resposta incompleta
Corresponde a melhoras clnica, bioqumica e histolgica,
contudo sem resposta completa aps 3 anos de tratamento contnuo.
Os pacientes devem ser mantidos em tratamento de manuteno com
prednisona (dose baixa) ou azatioprina (ver item 8.2) (18,19).
Toxicidade por medicamento
H necessidade de reduo ou interrupo temporria ou
definitiva do uso do medicamento. Prednisona o frmaco que mais
frequentemente causa toxicidade. Se o paciente ainda no estiver em
uso de azatioprina e houver condies de faz-lo, ela pode ser utilizada para reduo da dose do corticosteroide. Quando os efeitos
adversos so intensos, reduz-se dose mnima possvel para tentar
evit-los, sendo em alguns casos necessrio interromper o tratamento.
Na presena de hepatite colesttica, pancreatite, rash ou citopenia
importante secundrios a azatioprina, a interrupo do frmaco
mandatria.
Recada
Pacientes com recada aps a retirada da imunossupresso
que se segue remisso histolgica devem ser novamente encaminhados para tratamento de induo da remisso (Tabela 3). A
recada caracterizada pela recrudescncia dos sintomas clnicos com
aumento de ALT duas vezes acima do limite superior da normalidade.
A taxa de recada da ordem de 20% aps comprovada remisso
histolgica e chega a 80% quando h atividade periportal no momento da retirada da imunossupresso, o que enfatiza a necessidade
de comprovao histolgica da remisso antes de se suspender a
imunossupresso. Aps uma segunda recada, a probabilidade de se
alcanar remisso duradoura sem imunossupresso muito baixa,
devendo-se manter o paciente em regime de doses baixas de prednisona ou em monoterapia com azatioprina (ver item 8.2).
Outras opes teraputicas
Micofenolato
At 20 % dos pacientes no respondem ou so intolerantes
ao tratamento de primeira linha. Uma srie de casos prospectiva com
59 pacientes (20), avaliou a resposta destes pacientes ao uso de
micofenolato. Ao total, 59,3% dos pacientes tiveram resposta completa. Nenhum dos pacientes foi no respondedor. Em virtude da
ausncia de estudos controlados este medicamento no foi includo
neste Protocolo.
Budesonida
Um ensaio clnico randomizado, de fase IIb, com 6 meses de
acompanhamento, comparou budesonida 3 mg duas a trs vezes ao
dia, com prednisona 10-40 mg ao dia, ambas associadas a azatioprina
1-2 mg/kg/dia. O desfecho principal, que era normalizao de transaminases sem efeitos adversos esteride-especficos, foi obtido em
47% do grupo budesonida e 18,4% do grupo prednisona (P<0,001)
(21). Contudo a budesonida apresentao para uso oral no est
disponvel comercialmente no Brasil, no sendo recomendada neste
Protocolo.
8.1.FRMACOS
- Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg.
- Azatioprina: comprimidos de 50 mg.
8.2 ESQUEMAS DE ADMINISTRAO
Os esquemas de administrao de imunossupressores so os
seguintes:
Induo da remisso
Em adultos, utilizam-se as doses preconizadas na Tabela 3.
Em crianas, as doses iniciais recomendadas so de 2 mg/kg de
prednisona (dose mxima de 60 mg/dia), sendo possvel a associao
de azatioprina como medida para reduo da dose de corticosteride
(14).
Tabela 3 - Doses do Tratamento de Induo da Remisso em
Adultos
Semanas em tratamento

Tratamento combinado

Prednisona em monoterapia

Prednisona
(mg/dia)

Azatioprina
(mg/dia)

Prednisona
(mg/dia)

30

50-150

60

20

50-150

40

15

50-150

30

5-15

50-150

20

Manuteno at o desfecho do
tratamento

Esquema para falha do tratamento de induo da remisso

Deve-se iniciar com prednisona em monoterapia (60 mg/dia)
ou prednisona (30 mg/dia) associada azatioprina (150 mg/dia). As
doses so reduzidas mensalmente enquanto houver melhora laboratorial (reduo de 10 mg/ms para prednisona e de 50 mg/ms para
azatioprina) at atingir-se a dose de 10 mg/dia de prednisona e de 50
mg/dia de azatioprina ou 20 mg/dia de prednisona em monoterapia,
quando os pacientes devem ser tratados como os que se encontram
em regimes de tratamento convencional.
Esquema para resposta incompleta ou a partir da segunda
recada
A manuteno com prednisona em doses baixas preconizada para resposta incompleta ou a partir da segunda recada. Aps
remisso clnica e bioqumica com a terapia de induo, reduz-se a
dose de prednisona (2,5 mg) enquanto houver estabilidade clnicolaboratorial at encontrar-se a dose mnima eficaz para manter o
paciente assintomtico e AST 5 vezes abaixo do limite superior da
normalidade. A maior vantagem da estratgia de monoterapia com
corticosteroide em doses baixas a preveno da teratogenicidade de
azatioprina em mulheres em idade frtil.
A manuteno com azatioprina em monoterapia tem as mesmas indicaes da manuteno com prednisona em doses baixas.
Aps remisso clnica e bioqumica com a terapia de induo, a dose
de azatioprina aumentada gradualmente (at 2 mg/kg/dia), permitindo reduo da dose de corticosteroide. A maior vantagem da
estratgia de monoterapia com azatioprina a preveno dos efeitos
adversos dos corticosteroides, em especial nas pacientes ps-menopusicas.
8.3 TEMPO DE TRATAMENTO - CRITRIOS DE INTERRUPO
O tratamento deve ser mantido por tempo indeterminado,
havendo redues de dose ou interrupo de acordo com a resposta
do paciente.
8.4.BENEFCIOS ESPERADOS
- Aumento da expectativa de vida
- Melhora da qualidade de vida
- Melhora dos sintomas clnicos
- Diminuio da atividade inflamatria bipsia heptica
- Normalizao dos nveis das aminotransferases
- Preveno de recadas
9 Monitorizao
Para pacientes em uso de corticosteroides, recomenda-se realizar dosagens de potssio e sdio sricos e glicemia de jejum para
identificao e tratamento de potenciais efeitos adversos sobre o metabolismo glicdico e equilbrio hidro-eletroltico. Para pacientes em
uso de corticosteroides por perodos superiores a seis semanas, recomenda-se avaliao oftalmolgica (22).
A azatioprina se transforma rapidamente, depois de ingerida,
em 6-mercaptopurina que por sua vez metabolizada por trs vias,
duas catablicas e uma anablica. A via catablica de metilao se
efetua pela ao da enzima TPMT (tiopurina metil-transferase) e a
outra de oxidao pela xantina oxidase (XO). A via anablica se
inicia pela ao da enzima HGPRT (hipoxantina-fosfo-ribosil-transferase) sobre a 6-mercaptopurina e leva a formao dos metablitos
ativos 6-TGN (6-tioguannicos) que so os responsveis pela ao
imunossupressora e mielotxica da azatioprina. Pacientes que geneticamente no apresentam atividade da enzima TPMT, ou a tem em
nvel muito baixo, so intolerantes azatioprina em razo da maior
oferta de 6-mercaptopurina para se formar 6TGN. Esses pacientes so
extremamente sensveis ao uso da azatioprina, mesmo com doses
baixas, e a mielotoxicidade nessas situaes se manifesta precocemente, aps poucos dias de uso (23,24). Desta forma deve-se realizar
hemograma completo semanalmente no primeiro ms, quinzenalmente no segundo e no terceiro meses e, aps, mensalmente (25). A
reduo de dose ou suspenso da azatioprina devem ser feitas a
critrio mdico. A determinao de 6-TGN poder vir a ser til para
monitorizar a dose a ser ministrada e propiciar aumento de sua eficcia, sobretudo para os doentes com alta atividade da TPMT. Isso
tem ainda fundamento limitado, mas algumas evidncias demonstram
que cerca de 30% dos pacientes sob uso prolongado de azatioprina
no formam, em nvel detectvel pela metodologia atual (HPLC), os
metablitos ativos desse imunossupressor.
A hepatotoxicidade da azatioprina incomum e parece estar
relacionada ao metablito 6-metil-mercaptopurina. Deve ser realizado
controle de AST e ALT na mesma periodicidade dos hemogramas nos
primeiros 6 meses e, aps, trimestralmente. Caracterizada hepatotoxicidade, reavaliar continuidade do tratamento.
10 Regulao/Controle/Avaliao Pelo Gestor
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de
pacientes neste Protocolo, a durao e a monitorizao do tratamento,
bem como a verificao peridica das doses prescritas e dispensadas
e a adequao de uso do medicamento.
11 Termo de Esclarecimento e Responsabilidade - TER
obrigatria a informao ao paciente ou ao seu responsvel
legal dos potenciais riscos, benefcios e efeitos adversos relacionados
ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo. O TER
obrigatrio ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistncia Farmacutica.
12 Referncias Bibliogrficas
1. McFarlane IG. Definition and classification of autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis 2002;22(4):317-24.
2. Sociedade Brasileira de Hepatologia. Inqurito Nacional
sobre Hepatite Autoimune (HAI) - 1997-1999. Disponvel em:
http://www.sbhepatologia.org.br/nacional/inquer.htm. Acessado em:
30/07/2003.
3. Krawitt EL. Autoimune hepatitis. N Engl J Med
2006;354(1):54-66.
4. Manns MP, Strassburg CP. Autoimmune hepatitis: clinical
challenges. Gastroenterology. 2001;120(6):1502-17.

Este documento pode ser verificado no endereo eletrnico http://www.in.gov.br/autenticidade.html,

pelo cdigo 00012012052200098

N 98, tera-feira, 22 de maio de 2012

5. Geall MG, Schoenfield LJ, Summerskill WH. Calssification and treatment of chronic active liver disease. Gastroenterology.
1968;55(6):724-9.
6. Soloway RD, Summerskill WH, Baggenstoss AH, Geall
MG, Gitnick GL, Elveback LR, et al. Clinica, Biochemical, and
Histological Remission of Severe Chronic Active Liver Disease: A
Controlled study of treatments and early prognosis. Gastroenterology.
1972;63(5):820-33.
7. Roberts SK, Therneau TM, Czaja AJ. Prognosis of histological cirrhosis in type 1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology.
1996;110(3):848-57.
8. Johnson PJ, McFarlane IG. Meeting report: International
Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology. 1993;18(4):998-1005.
9. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs
AK, Cancado EL, et al. International Autoimmune Hepatitis Group
Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J
Hepatol. 1999;31(5):929-38.
10. Czaja AJ, Souto EO, Bittencourt PL, Cancado EL, Porta
G, Goldberg AC, et al. Clinical distinctions and pathogenic implications of type 1 autoimmune hepatitis in Brazil and the United
States. J Hepatol. 2002;37(3):302-8.
11. Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2002;36(2):479-97.
12. Schalm SW, Korman MG, Summerskill WH, Czaja AJ,
Baggenstoss AH. Severe chronic active liver disease. Prognostic significance of initial morphologic patterns. Am J Dig Dis.
1977;22(11):973-80.
13. Murray-Lyon IM, Stern RB, Williams R. Controlled trial
of prednisone and azathioprine in active chronic hepatitis. Lancet.
1973;1(7806):735-7.
14. Lamers MM, van Oijen MG, Pronk M, Drenth JP. Treatment options for autoimmune hepatitis: a systematic review of randomized controlled trials. J Hepatol. 2010 Jul;53(1):191-8.
15. Cook GC, Mulligan R, Sherlock S. Controlled prospective trial of corticosteroid therapy in active chronic hepatitis. Q J
Med. 1971;40:159-85.
16. Schalm SW, Summerskill WH, Go VL. Prednisone for
chronic active liver disease: pharmacokinetics, including conversion
to prednisolone. Gastroenterology. 1977;72(5 Pt 1):910-13.
17. Summerskill WH, Korman MG, Ammon HV, Baggenstoss AH. Prednisone for chronic active liver disease: dose titration,
standard dose, and combination with azathioprine compared. Gut.
1975;16(11):876-83.
18. Stellon AJ, Keating JJ, Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R. Maintenance of remission in autoimmune chronic active
hepatitis with azathioprine after corticosteroid withdrawal. Hepatology. 1988;8(4):781-4.
19. Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R. Azathioprine for
long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis. N Engl
J Med. 1995;333(15):958-63.
20. Zachou K, Gatselis N, Papadamou G, Rigopoulou EI,
Dalekos GN. Mycophenolate for the treatment of autoimmune hepatitis: prospective assessment of its efficacy and safety for induction
and maintenance of remission in a large cohort of treatment-nave
patients. J Hepatol. 2011 Sep;55(3):636-46.
21. Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, Lurie Y, Rust C,
Zuckerman E, Bahr MJ, Gnther R, Hultcrantz RW, Spengler U,
Lohse AW, Szalay F, Frkkil M, Prls M,Strassburg CP; European
AIH-BUC-Study Group. Budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis. Gastroenterology. 2010 Oct;139(4):1198-206.
22. USP DI(R) Drug Information for the Health Care Professional. Tauton: Micromedex Thomson Healthcare; 2007.
23. Chocair, PR; Duley, JA; Simmonds HA, et.al. The importance of thiopurine methyltransferase activity for the use of azathioprine in transplants recipients. Transplantation 1992;53:1051
24. Elion G. The purine path to chemotherapy. Bioscience
Reports 1988;(5):509.
25. Physicians' Desk Reference. 63th ed. Montvale: Medical
Economics Thomson Healthcare; 2009.
TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
AZATIOPRINA
Eu, ________________________________________ (nome
do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre os
benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos adversos relacionados ao uso de azatioprina, indicada para o tratamento da hepatite autoimune.
Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas
foram resolvidas pelo mdico _______________________________
(nome do mdico que prescreve).
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o
medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes melhoras:
- aumento da expectativa de vida;
- melhora da qualidade de vida;
- melhora dos sintomas clnicos;
- diminuio da atividade inflamatria bipsia heptica;
- normalizao dos nveis das aminotransferases;
- preveno de recadas.
Fui tambm claramente informado(a) a respeito das seguintes
contraindicaes, potenciais efeitos adversos e riscos do uso deste
medicamento:
- na gravidez, h evidncias de riscos ao feto, mas um
benefcio potencial pode ser maior do que os riscos. Caso engravide,
devo avisar imediatamente o mdico;
- o medicamento distribudo pelo leite materno e, por esta
razo, as mes no devem amamentar devido ao potencial risco de
efeitos adversos no beb;

Documento assinado digitalmente conforme MP n o- 2.200-2 de 24/08/2001, que institui a

Infraestrutura de Chaves Pblicas Brasileira - ICP-Brasil.

N 98, tera-feira, 22 de maio de 2012

- principais efeitos adversos hematolgicos: anemia, diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas do sangue; gastrointestinais: nuseas, vmitos, diarreia, dor abdominal, fezes com
sangue, toxicidade para o fgado;
- efeitos adversos comuns: febre, calafrios, diminuio de
apetite, vermelhido de pele, queda de cabelo, aftas, dores articulares,
problemas nos olhos (retinopatia), falta de ar, presso baixa e reaes
de hipersensibilidade;
- contraindicado em caso de hipersensibilidade (alergia) conhecida ao medicamento ou componentes da frmula.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser
utilizado por mim, comprometendo-me a devolv-lo caso no queira
ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei
tambm que continuarei ser assistido(a), inclusive em caso de desistir
de usar o medicamento.
Autorizo o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade a
fazerem uso de informaes relativas ao meu tratamento, desde que
assegurado o anonimato. ( ) SIM ( ) NO
Local: Data:
Nome do paciente:
Carto Nacional de Sade:
Nome do responsvel legal:
Documento de identificao do responsvel legal:
Assinatura do paciente ou do responsvel legal
Mdico responsvel:
CRM:
Assinatura e carimbo do mdico
Data:____________________

UF:

Observao: Este Termo obrigatrio ao se solicitar o fornecimento

de medicamento do Componente Especializado de Assistncia Farmacutica (CEAF) e dever ser preenchido em duas vias: uma ser
arquivada na farmcia, e a outra, entregue ao usurio ou ao seu
responsvel legal.
PORTARIA N o- 458, DE 21 DE MAIO DE 2012
Aprova as Diretrizes Diagnsticas e Teraputicas - Neoplasia Maligna Epitelial de
Ovrio.
O Secretrio de Ateno Sade, no uso das atribuies,
Considerando a necessidade de se estabelecerem parmetros
sobre neoplasia maligna epitelial de ovrio e diretrizes nacionais para
diagnstico, tratamento e acompanhamento dos indivduos com esta
doena;
Considerando que as Diretrizes Diagnsticas e Teraputicas
(DDT) so resultado de consenso tcnico-cientfico e formuladas dentro de rigorosos parmetros de qualidade e preciso de indicao;
Considerando as sugestes dadas Consulta Pblica
SAS/MS no 3, de 25 de novembro de 2011;
Considerando a avaliao do Departamento de Ateno Especializada - DAE/SAS, resolve:
Art. 1o - Ficam aprovadas, na forma do Anexo desta Portaria,
as Diretrizes Diagnsticas e Teraputicas - Neoplasia Maligna Epitelial de Ovrio.
1o - As Diretrizes objeto desta Portaria, que contm o
conceito geral da Neoplasia Maligna Epitelial de Ovrio, critrios de
diagnstico, critrios de incluso e de excluso, tratamento e mecanismos de regulao, controle e avaliao, so de carter nacional e
devem ser utilizadas pelas Secretarias de Sade dos Estados e dos
Municpios na regulao do acesso assistencial, autorizao, registro e
ressarcimento dos procedimentos correspondentes.
2o - obrigatria a cientificao ao paciente ou ao seu
responsvel legal dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados para o tratamento de
neoplasia maligna epitelial de ovrio.
3o - Os gestores estaduais e municipais do SUS, conforme
sua competncia e pactuaes, devero estruturar a rede assistencial,
definir os servios referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivduos com essa doena em todas as etapas descritas
no Anexo desta Portaria.
Art. 2o - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicao.
HELVCIO MIRANDA MAGALHES JNIOR
ANEXO
DIRETRIZES DIAGNSTICAS E TERAPUTICAS
NEOPLASIA MALIGNA EPITELIAL DE OVRIO
1 Metodologia de busca e avaliao da literatura
Foi realizada busca de artigos nas bases de dados do Medline/Pubmed, Embase e Cochrane em 25/07/2011.
Na base de dados Medline/Pubmed, utilizando-se os termos
"Ovarian Neoplasms/therapy"[Mesh] OR "Ovarian Neoplasms/drug
therapy"[Mesh] OR "Ovarian Neoplasms/immunology"[Mesh] OR
"Ovarian Neoplasms/radiotherapy"[Mesh] OR "Ovarian Neoplasms/surgery"[Mesh] OR "Ovarian Neoplasms/therapy"[Mesh] e
restringindo-se para estudos em humanos, em ingls, com o filtro
metanlises, foram encontrados 74 estudos. Os mesmos termos foram
usados para estudos de fase III em adultos nos ltimos 10 anos,
revelando 227 estudos.
Na base de dados Embase, utilizando-se os termos 'ovary
cancer'/exp OR 'ovary tumor'/exp AND 'cancer therapy'/exp OR 'cancer surgery'/exp e retringindo-se para estudos em humanos, em ingls,
com o filtro metanlises, foram encontrados 156 estudos. Os mesmos
termos foram usados para estudos de fase III nos ltimos 10 anos,
resultando em 57 trabalhos.

Na base de dados Cochrane, utilizando-se a expresso "cancer of the ovary", foram localizadas 13 revises sistemticas.
Primeiramente foram selecionadas metanlises e revises sistemticas relativas a opes de tratamento do cncer de ovrio, excluindo artigos no relacionados ao assunto e estudos cujos desfechos
no tivessem relevncia clnica. Aps, foram selecionados os estudos
de fase III de temas no abordados e publicados aps as metanlises
e revises sistemticas selecionadas. Foram consultados ainda o UpToDate, verso 19.2, diretrizes clnicas de sociedades internacionais
de especialistas, estudos antigos de relevncia histrica no tratamento
do cncer de ovrio e estudos de fase II para abordar o tratamento da
doena resistente a platina.
2.INTRODUO
O carcinoma de ovrio a neoplasia maligna ginecolgica
mais letal, com incidncia mundial de 200.000 novos casos ao ano.
No Brasil, a estimativa de 6.190 novos casos para 2012 e de 2.963
mortes por esta doena (1). Dados internacionais estimam que cerca
de 75% dos novos diagnsticos so realizados em estgios avanados,
o que responsvel, em parte, pela alta mortalidade associada.
Cerca de 90% dos carcinomas de ovrio so de origem
epitelial, da superfcie epitelial ovariana ou derivados mullerianos,
como as tubas uterinas (trompas de Falpio). Os adenocarcinomas
primrios peritoneais so classificados e tratados como carcinomas
ovarianos epiteliais. Os demais tumores ovarianos derivam de outras
clulas, como as germinativas, estromais ou mistas, e no sero abordados, por apresentarem comportamento e tratamentos distintos (2).
Entre os principais fatores de risco a considerar no diagnstico de neoplasia maligna epitelial de ovrio, incluem-se histria
de cncer de ovrio em familiar(es) de primeiro grau, nuliparidade,
infertilidade, obesidade e possivelmente uso de reposio hormonal
(em especial estrognica). Fatores aparentemente protetores so gestao prvia, amamentao, uso de contraceptivos orais e ligadura
tubria (3-11).
Apenas 5% dos casos so considerados de origem familiar. A
definio de histria familiar positiva refere-se s pacientes com dois
ou mais parentes de primeiro grau com cncer de ovrio, incluindo
aquelas com gentipo ovrio,incluindo comprovado BRCA 1 e dois
ou mais parentes de primeiro grau com cncer de 2 ou famlias
afetadas pela sndrome de Lynch. Em pacientes de alto risco, com
mutaes de BRCA 1 ou 2, a ooforectomia pode reduzir o risco
Apenas 5% dos casos so considerados de origem familiar. A definio de histria familiar positiva refere-se s pacientes com de
cncer de ovrio ou trompa de Falpio em cerca de 80% (12,13).
Cerca de 60% das pacientes com neoplasia maligna epitelial
de ovrio apresentaro recidiva da doena em algum momento de sua
evoluo. O risco particularmente alto nos estgios clnicos (EC) III
e IV com volume residual de doena ps-operatrio superior a 2 cm,
situao em que a estimativa varia de 80% a 85% dos casos (14).
Alm do estadiamento da doena e do volume residual psoperatrio, fatores de risco associados recidiva so idade inferior a
40 anos, histologia mucinosa ou de clulas claras, grau histolgico
pouco diferenciado, performance status comprometido, tratamento
inicial sem composto de platina, presena de ascite no momento da
citorreduo cirrgica e persistncia de nveis elevados do marcador
CA 125 aps quimioterapia de primeira linha (15).
3 Classificao estatstica internacional de doenas e problemas relacionados sade (CID-10)
C56 - Neoplasia maligna do ovrio
C570 - Neoplasia maligna da trompa de Falpio
C78.6 - Neoplasia maligna secundria do retroperitnio e do
peritnio
4 DIAGNSTICO E ESTADIAMENTO
O cncer de ovrio frequentemente se manifesta em estgios
avanados, com a ocorrncia de sintomas vagos, como distenso
abdominal, dor abdominal ou plvica, sintomas urinrios, surgimento
de massa abdominal, flatulncia ou saciedade precoce relacionada a
metstases peritoneais. Em alguns casos, pode ocorrer dispneia devido ascite ou a derrame pleural associado (16). Os sintomas inicialmente no levam de imediato suspeita de cncer. Sua evoluo
e persistncia em mulheres entre 40 e 65 anos, faixa etria na qual a
incidncia torna-se mais frequente, pode levar o mdico a suspeitar e
diagnosticar esta neoplasia.
Mesmo com os exames e tratamentos disponveis atualmente, no foi possvel estabelecer um programa de triagem eficaz em
mulheres assintomticas. Em estudo recente, com triagem por dosagens seriadas do marcador tumoral srico CA 125 e ecografia
transvaginal, no foi observada reduo da mortalidade por carcinoma
de ovrio (2).
A avaliao da extenso tumoral (estadiamento) basicamente cirrgica. A cavidade plvica e a abdominal devem ser exploradas meticulosamente em busca de implantes peritoneais e omentais, sendo necessrio realizar pan-histerectomia na maioria dos casos.
Mais detalhes sobre as intervenes cirrgicas esto descritos a seguir. Todo o material cirrgico obtido deve ser encaminhado para
exames citolgico e histopatolgico.
4.1 DIAGNSTICO CLNICO E CIRRGICO
Na suspeita do diagnstico de cncer de ovrio, o exame
fsico pode muitas vezes demonstrar aumento de volume abdominal
(por ascite), massa plvica ou derrame pleural. Nestas situaes, os
exames de imagem, como ecografia abdominal ou plvica identificando leso expansiva ovariana ou anexial, podem aumentar a suspeita e levar ao prosseguimento da investigao. Laparotomia o
mtodo cirrgico de escolha para diagnstico e estadiamento dos
carcinomas ovarianos, de vez que fundamental para o diagnstico
anatomopatolgico, o estadiamento e o primeiro tratamento nos casos
em que possvel realizar citorreduo mxima (resseco tumoral o
mais completa possvel).
4.2 DIAGNSTICO POR IMAGEM
Os exames de imagem so teis na investigao inicial de
sintomas abdominais persistentes, achados frequentes nas neoplasias
ovarianas.

Este documento pode ser verificado no endereo eletrnico http://www.in.gov.br/autenticidade.html,

pelo cdigo 00012012052200099

ISSN 1677-7042

99

ecografia, a presena de massa plvica fixa muito sugestiva de carcinoma ovariano, especialmente se acompanhada de
ascite. Na presena de ascite sem leso expansiva associada, a citologia positiva para clulas malignas no lquido de ascite permite o
diagnstico de neoplasia ovariana ou primria peritoneal, cujos tratamentos seguem a mesma indicao.
O estadiamento do cncer de ovrio dependente de interveno cirrgica. Os exames de imagem complementam o estadiamento sistmico e podem incluir ecografia abdominal ou plvica
e tomografias computadorizadas de abdmen, pelve e trax. Entretanto, cirurgia o principal mtodo para diagnstico, estadiamento e
tratamento nos casos de doena restrita cavidade abdominal.
4.3 DIAGNSTICO LABORATORIAL
Os carcinomas epiteliais de ovrio podem ser responsveis
pela produo do marcador tumoral CA 125. Esta glicoprotena pode
estar presente em concentraes elevadas em pacientes com cncer de
ovrio, porm isoladamente no til como exame de triagem ou
diagnstico, podendo ser vlido para o acompanhamento das pacientes em tratamento antineoplsico e durante seu seguimento (17).
Em pacientes com citologia peritoneal positiva para adenocarcinoma e com dvidas sobre a origem primria tumoral, a razo
entre os marcadores tumorais CA 125 e CEA acima de 25 pode ser
til para afastar o diagnstico de tumores de origem gastrointestinal
metastticos para o peritnio (18).
4.4 ESTADIAMENTO
O estadiamento determinado pelas classificaes internacionais FIGO (Fdration Internationale de Gyncologie et d'bsttrique), AJCC (American Joint Committee on Cancer) e UICC
(Unio Internacional contra o Cncer) (19,20,21)
Estgio I (EC I)
O tumor limitado ao(s) ovrio(s).
IA: Tumor limitado a um ovrio, cpsula intacta, ausncia de
tumor na superfcie ovariana. Ausncia de clulas malignas no lquido
de ascite ou no lavado peritoneal.
IB: Tumor limitado aos dois ovrios, cpsulas intactas, ausncia de tumor nas superfcies ovarianas. Ausncia de clulas malignas no lquido de ascite ou no lavado peritoneal.
IC: Tumor limitado a um ou aos dois ovrios associado a
qualquer das seguintes caractersticas: ruptura de cpsula, presena de
tumor na(s) superfcie(s) ovariana(s), presena de clulas malignas no
lquido de ascite ou no lavado peritoneal.
Obs.: A presena de ascite no afeta o estadiamento, exceto
se houver clulas malignas.
Estgio II (EC II)
O tumor acomete um ou ambos os ovrios e h extenso
para a pelve.
IIA: Tumor com extenso ou implantes no tero ou nas
trompas de Falpio. Ausncia de clulas malignas no lquido de ascite
ou no lavado peritoneal.
IIB: Tumor com extenso para ou implantes em outros tecidos plvicos. Ausncia de clulas malignas no lquido de ascite ou
no lavado peritoneal.
IIC: Tumor nos estgios IIA ou IIB. Presena de clulas
malignas no lquido de ascite ou no lavado peritoneal.
Estgio III (EC III)
O tumor acomete um ou os dois ovrios com implantes
peritoneais microscpicos confirmados fora da pelve. Metstases na
superfcie heptica significam EC III. Tumor limitado pelve verdadeira, mas com extenso maligna histologicamente documentada
para intestino delgado ou omento.
IIIA: Metstases peritoneais microscpicas alm da pelve
(sem tumor macroscpico).
IIIB: Metstases peritoneais macroscpicas alm da pelve
com at 2 cm de de dimetro.
IIIC: Metstases peritoneais alm da pelve com mais de 2
cm de dimetro ou metstases em linfonodos regionais.
Estgio IV (EC IV)
O tumor acomete um ou os dois ovrios e apresenta metstases distncia. Se houver derrame pleural, deve ser documentada
a presena de clulas malignas para confirmar tratar-se de EC IV.
Metstase(s) no parnquima heptico determina(m) EC IV.
Grau de diferenciao tumoral (escore baseado na avaliao
microscpica tumoral) (20,21)
Alm do estgio, a definio do grau de diferenciao tumoral ao exame histopatolgico tambm determinante da teraputica a se adotar. Os graus de diferenciao subdividem-se em:
Gx: O grau de diferenciao no pode ser avaliado.
G1: Tumor bem diferenciado (baixo grau)
G2: Tumor moderadamente diferenciado (grau intermedirio)
G3: Tumor pouco diferenciado (alto grau)
G4: Tumor indiferenciado (alto grau)
4.5 OPES TERAPUTICAS
O tratamento do cncer ovariano pode apresentar potencial
curativo ou paliativo, dependendo do estadiamento inicial e da evoluo da neoplasia. Nos casos de potencial curativo (EC I a III), a
interao multidisciplinar com envolvimento do cirurgio e do oncologista clnico de extrema importncia, pois o tratamento, alm da
interveno cirrgica, pode envolver a indicao de quimioterapia
prvia ou adjuvante.
4.6. CIRURGIA
Cirurgia primria
A cirurgia padro para o estadiamento e tratamento de neoplasia
maligna epitelial de ovrio deve, preferencialmente, ser realizada por equipe experiente em tumores plvicos. Compreende histerectomia abdominal
total com salpingo-ooforectomia bilateral e omentectomia, avaliao e
bipsia do peritnio diafragmtico, goteiras parietoclicas, peritnio plvico, amostragem de linfonodos plvicos e para-articos, alm de lavagem
peritoneal para pesquisa de clulas malignas (quatro lavados: diafragmtico, dos lados direito e esquerdo do abdmen e da pelve). Para pacientes
com histologia mucinosa, tambm recomendada apendicectomia (4,22).

Documento assinado digitalmente conforme MP n o- 2.200-2 de 24/08/2001, que institui a

Infraestrutura de Chaves Pblicas Brasileira - ICP-Brasil.