Medicina, Ribeiro Preto, 36: 460-471, abr./dez.

2003

Simpsio: URGNCIAS E EMERGNCIAS DERMATOLGICAS E TOXICOLGICAS Captulo II

REAES DE HIPERSENSIBILIDADE A DROGAS (FARMACODERMIA)

DRUG ERUPTIONS (HYPERSENSITIVITY REACTIONS)

Lucienir M Silva1 & Ana Maria F Roselino2

Mdica Assistente. Diviso de Imunologia. 2Docente. Diviso de Dermatologia. Departamento de Clnica Mdica. Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP. CORRESPONDNCIA: Profa. Dra. Ana Maria F. Roselino. Diviso de Dermatologia. Hospital das Clnicas da FMRP USP. Av. Bandeirantes 3900 CEP 14048-900 - Ribeiro Preto SP - Fax: 55.16.6366695 - e-mail: amfrosel@fmrp.usp.br

SILVA LM & ROSELINO AMF. Reaes de hipersensibilidade a drogas (farmacodermia). Revista Medicina, 36: 460-471, abr./dez. 2003.

RESUMO - dada nfase para as reaes de hipersensililidade a drogas associando-as aos principais mecanismos de resposta imune e s sndromes dermatolgicas mais comumente relacionadas. Para cada tipo de reao imunolgica, assim como para cada manifestao cutnea, procurou-se relatar as principais drogas envolvidas. UNITERMOS - Hipersensibilidade a Drogas. Erupo por Drogas. Alergia a Drogas. Classificao de Gell e Coombs.

A hipersensibilidade a drogas compreende um subgrupo da categoria denominada reaes adversas a drogas. A maioria das reaes adversas a drogas no se constitui em resposta de hipersensibilidade, representando efeito colateral, superdosagem, interao de drogas ou outros efeitos relacionados com a dose e com a farmacologia da droga. As reaes de hipersensibilidade envolvem resposta imunolgica individual e diferem da intolerncia a drogas ou de reaes idiossincrsicas, que so mediadas por processos no imunolgicos de fisiologia ou metabolismo. Vrias caractersticas clnicas auxiliam na definio de reao de hipersensibilidade. Os sintomas e sinais devem corresponder a possveis mecanismos de resposta imunolgica. Em geral, a reao no ocorre na primeira exposio ao medicamento, pois a memria imunolgica especfica no costuma existir antes da primeira administrao. A reao deve se manifestar aps re-exposio droga, e a resposta desencadeada depois da segunda exposio, tipicamente, tem estabelecimento mais rpido. Alm disso, a droga en-

volvida deve ter estrutura qumica capaz de provocar resposta imunolgica. Dada a especificidade da imunidade, a reao no corresponde a um efeito farmacolgico universal e dose-dependncia da droga. Assim sendo, as reaes de hipersensibilidade a drogas so inerentes resposta imunolgica do indivduo e so classificadas de acordo com Gell e Coombs (Quadro I). REAES DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I As reaes de hipersensibilidade do tipo I so desencadeadas pela ligao da droga ou do hapteno a duas molculas de IgE especfica, que, por sua vez, ligam-se aos receptores Fc nos mastcitos. Algumas drogas so passveis de causarem reao de hipersensibilidade por tal mecanismo, como, por exemplo, a penicilina, que pode se ligar s protenas humanas e, como haptenos, suscitar reao alrgica. Outras drogas que causam esse tipo de reao, geralmente, so

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Quadro I - Sinops e das re ae s de hipe rs e ns ibilidade a drogas , s e gundo a clas s ificao de Ge ll e Coombs C l assi fi cao da re a o d e h i p e rse n si b i l i d a d e Tipo I Mecani smo envol vi do Mediada por IgE ligada a receptores de mastcitos ==> desgranulao e liberao de aminas vasoativas D ro g a s e n v o l v i d a s - Penicilina - Protenas de alto peso mole c ula r: a nti- s o ro s he te r lo gos, insulina - Antiinflamatrios - Inib id o re s d a e nzima c o nversora da angiotensina Mani fest aes cl ni codermat ol gi cas Urticria Angioedema Broncoespasmo Anafilaxia

Tipo II

C ito to xic id a d e = = > IgM o u - Penicilinas IgG dirigidos contra antgenos - Metildopa (droga) na superfcie da clula - Fenotiaznicos - Sulfonamidas - Q uinidina - Heparina - Meticilina Imunocomplexos

=> Anemia Hemoltica => Trombocitopenia (Petquias) => N efrite

Tipo III

- Anti- soros heterlogos - Doena do soro lik e - Penicilinas / cefaclor - Vasculites - Alopurinol - Fator estimulante de colnia de granulcitos - Propiltiouracil - Penicilinas - Eczema - Sulfa, prometazina, hidroclo- - Fotodermatite ro tia zid a , a mio d a ro na , a ne stsicos - P e n ic ilin a s , s u lfa s , a n t i- - Exantema Morbiliforme infla ma t r io s , a nt ic o nvuls i- - O utras vantes

Tipo IV

Imunidade mediada por clulas ou hipersensibilidade tardia N o identificado como nico

N o classificada

protenas de alto peso molecular, como: globulina antitimcito, quimopapana, anti-soro heterlogo, insulina, protamina, GM-CSF (Fator estimulador de colnias de granulcitos) recombinante, estreptoquinase e toxide tetnico. Aps a ligao de IgE aos receptores de mastcitos, ocorre sua degranulao e ativao, com liberao de histamina e outros mediadores de inflamao pr-formados e neoformados, responsveis pelas manifestaes clnicas: urticria, angioedema, broncoespasmo e anafilaxia. Os mecanismos propostos para esse tipo de reao envolvem um perodo de exposio droga, que, provavelmente, favorea a resposta de linfcitos do subtipoTh2 e a produo de IgE. O processo de

sensibilizao se inicia com a entrada da droga em uma clula apresentadora de antgeno (APC - antigen presenting cell). Drogas compostas por protenas de alto peso molecular podem ser processadas diretamente, enquanto aquelas com protenas de baixo peso molecular podem necessitar de haptenizao em protenas e peptdeos, para serem reconhecidas como antignicas (ou alergnicas). No compartimento do endossomo da APC, os fragmentos de peptdeos da droga, processados, so ligados a molculas do complexo principal de histocompatibilidade de classe II (MHC - major histocompatibility complex), sintetizadas de novo e transportadas para a superfcie da clula. Os complexos formados pela unio das molculas do MHC e 461

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do antgeno, na superfcie da clula, so apresentados juntamente com molculas de coestimulao aos linfcitos T CD4+, que produzem citocinas, como a interleucina-4 (IL-4), que, por sua vez, estimulam a produo de IgE pelos linfcitos B (Figura 1). Um dos exemplos mais comuns de reao de hipersensibilidade a urticria. Ocorre com maior freqncia devido reao do tipo I, embora a do tipo III e reaes pseudo-alrgicas podem ocorrer. Nas reaes anafilactides, determinadas drogas podem causar a degranulao direta dos mastcitos sem a participao de IgE e de uma primeira exposio ou sensibilizao prvia (Quadro II). Usualmente, as leses so constitudas por ppulas eritematoedematosas, pruriginosas, cujo eritema desaparece digitopresso. As leses so evanescentes e, em geral, desaparecem ou alternam de lugar em 24 horas. Iniciam-se, rapidamente, aps o incio da medicao e involuem quando a droga retirada (Figura 2). Vale ressaltar que o angioedema, conhecido antigamente por edema angioneurtico ou edema de Quincke, pode, freqentemente, acompanhar a urti-

cria, em alguns pacientes, ou ser a manifestao exclusiva da reao droga, sendo usualmente secundrio ao uso de antiinflamatrios no esteroidais e inibidores da enzima conversora da angiotensina. As reaes generalizadas ou anafilticas (Figura 3) representam o grau mximo da reao do tipo I, e os sintomas esto listados no Quadro III.
Quadro II - D rogas caus adoras de re ae s anafilactide s (no me diadas por IgE), com de granulao dire ta dos mas tcitos - Vancomicina - cido acetilsaliclico - Inibidores da ciclooxigenase - O piceos - C ontrastes iodados

Figura 1- Mecanismo da reao do tipo I da classificao de Gell e Coombs, aliado produo de IgE. (APC: clula apresentadora de antgeno; MHC: molcula do complexo principal de histocompatibilidade; TCR: receptor de clula T; clula Th2: linfcito T helper 2; IL-4: interleucina 4; IL-5: interleucina 5; IgE: imunoglobulina E).

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B
A

Figura 2 - Urticria nas suas vrias apresentaes. A) Urticria figurada: leses anelares, eritematosas, de contorno policclico. B) Leses eritematoedematosas numulares e em placa. C) Leses numerosas, com predomnio do edema.

Figura 3 - Hipersensibilidade do tipo I. Mecanismo proposto para a ativao anafiltica. (IgE: imunoglobulina E; C3a: protena do sistema complemento 3a; C5a: protena do sistema complemento 5a; Ca 2+: clcio)

REAO DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO II A reao de hipersensibilidade do tipo II envolve toxicidade por anticorpo contra antgenos, na proximidade da clula ou como integrante da membrana celular. Anticorpos especficos so necessrios para

iniciar essa forma de reao citotxica, mas, em contraste com as reaes do tipo I, so das classes IgG ou IgM. Um exemplo desse tipo de reao a anemia hemoltica Coombs-positiva, na qual a exposio penicilina resulta na produo de anticorpos contra eritrcitos revestidos por penicilina, causando lise dessas clulas. Outros exemplos so: granulocitopenia 463

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Q ua dro I I I - M a nif e s t a e s c lnic a s da re a o anafiltica - Prurido generalizado - Eritema com ou sem urticria e angioedema - Tosse, dispnia, sibilos, sensao de opresso torcica - Clicas, diarria - Febre, ansiedade, transpirao excessiva - Palidez, hipotenso, taquicardia

Clinicamente, sinais e sintomas decorrentes da anemia hemoltica, como aumento da bilirrubina indireta e, nos casos mais graves, comprometimento hepatorrenal pode ocorrer. Na trombocitopenia, petquias podem ser observadas, assim como sinais de sangramento. REAO DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III

A hipersensibilidade do tipo III resulta da deposio de complexos imunes nos tecidos e nos vasos - Confuso, desorientao sanguneos. Os anticorpos so da classe IgG ou IgM e resultam da exposio contnua mesma droga, ou outra droga semelhante. Complexos antigenoantiinduzida por fenotiaznicos e sulfonamidas; trombocicorpos so formados, com ativao da cascata de protopenia imunolgica devida a sulfonamidas, quinidina tenas do sistema complemento. e heparina; nefrite induzida por meticilina e anemia Os medicamentos que causam esse tipo de reahemoltica, induzida por metildopa. o podem ser protenas com meia-vida longa no orAs manifestaes de hipersensibilidade do tipo ganismo, como as encontradas nos anti-soros heterII dependem da clula-alvo envolvida. No exemplo da logos. Figura 4, imunoglobulinas e complemento recobrem a As manifestaes clnicas, freqentemente, so superfcie da hemcia (opsonizao), ligando-se aos semelhantes s da doena do soro, como exantema receptores na superfcie de polimorfonucleares (PMN), cutneo, febre, linfadenopatia e artralgia. Ocorrem uma facilitando a fagocitose. a trs semanas aps a administrao da droga. A penicilina e o cefaclor associamse a quadro clnico semelhante ao da doena do soro, embora o mecanismo dessa sndrome, aparentemente, seja mais complexo e, no caso do cefaclor, parea no envolver reaes antigenoanticorpos significantes. A vasculite leucocitoclstica considerada uma das reaes de hipersensibilidade mais comum. Apresenta-se como prpura palpvel 07 a 21 dias aps o incio da administrao de uma droga, podendo comprometer, alm da pele, outros rgos, como os rins. Outras vasculites podem ocorrer devido s reaFigura 4 - Hipersensibilidade do tipo II ou citotxica. (PMN: polimorfonuclear; IgG: es de hipersensibilidade a imunoglobulina G; IgM: imunoglobulina M; C3b: protena do sistema complemento 3b). drogas, podendo ser sistmi464

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ca ou limitada s vnulas ou arterolas da pele. A urticariavasculite induzida por drogas semelhante urticria do tipo I, mas as leses so mais persistentes e, quando involudas, podem deixar hipercromia local. A prpura de HenochSchenlein tambm pode ser desencadeada por medicamentos e, quando a sndrome completa, compreende leses purpricas, Figura 5 - Sndrome de Stevens-Johnson (SSJ) por hipersensibilidade ao sulfametoxazol / palpveis em membros intrimetropim. Observar leses purpricas na face e nos membros inferiores, alm de leses vesicobolhosas sobre base eritematopurprica, em reas predominantemente expostas ao feriores, s vezes, acomesol. Observar comprometimento de mucosa oral, com leses purpricas em lbios. Nas timento ascendente para a mos, as leses adquirem aspecto disidrosiforme. O mecanismo de hipersensibilidade do tipo regio gltea, artrite, diarII pode ser atribudo SSJ, mas no se encontra totalmente esclarecido ria e nefrite. Diferenciase das demais vasculites, por apresentar depsito de IgA nas paredes de vasos. REAES DE HIPERSENSIBILIDADE NO As drogas mais associadas com esse tipo de vasculite CLASSIFICADAS so: alopurinol, fator estimulador de colnias de graDiversos mecanismos foram propostos para exnulcitos, penicilina, propiltiouracil, sulfonamidas e plicar as reaes com suspeita de hipersensibilidade, tiazdicos. que no se encaixam na classificao de Gell e Coombs (Quadro IV). Suspeita-se que muitos exanREAO DE HIPERSENSIBILIDADE DO temas morbiliformes (mculo-papulares), comumente TIPO IV observados aps vrios dias de administrao da droga, sejam causados por respostas especficas de cluNa hipersensibilidade do tipo IV ou hipersensiblidade retardada, a citotoxicidade mediada por clula a responsvel pelo quadro clnico. A resposta do tipo IV mediada por clulas T CD4+ e CD8+. O mecanismo proposto envolve a ligao de haptenos da droga a protenas intracelulares e extracelulares para apresentao pelas molculas MHC s clulas T droga-especficas. A liberao subseqente de citocinas pelas clulas T, juntamente com a produo de outros mediadores de citotoxicidade, gera a resposta inflamatria, observada nas dermatoses de hipersensibilidade do tipo retardada. Exemplos incluem reaFigura 6 - Hipersensibilidade droga do tipo IV. Observar quadro de eczema, es alrgicas do tipo eczematoso, composto por eritema, ppulas e vesculas. direita: observar maior que lembra muito a dermatite de concomprometimento do eczema em reas expostas ao sol, conferindo quadro de tato, causada por alrgenos tpicos fotodermatite (Figura 6). 465

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las T (Figura 7). Clulas que expressam molculas MHC, de classe I, que envolvem a ligao de protenas intracelulares, que so, ento, degradadas pelos lisossomos. Os conjugados drogas-peptdeos so tomados pelo retculo endoplasmtico, para ligao com molculas MHC de classe I, e transportados at a superfcie celular. Clulas CD8+ especficas, que reconhecem os complexos antigenopeptdeos, ligados s molculas MHC de classe I, podem, ento, mediar a inflamao e a citotoxicidade. A infiltrao da pele com clulas T CD8+ especficas, tambm, poderia ocorrer por mecanismo de hipersensibilidade tardia. O antgeno cutneo, associado a linfcitos (CLA) circulantes, pode agir como receptor para clulas T, especficas para a droga, em regies-alvo da pele.

Figura 7 - esquerda: erupo papulosa por derivado de penicilina. direita: erupo liquenide por droga no identificada

Quadro IV - M e canis mos de re ao de hipe rs e ns ibilidade no clas s ificados por Ge ll e Coombs AExantema morbiliforme por respostas especficas de clulas T 1- envolvimento de molculas MHC de classe I 2- ligao de drogas s protenas intracelulares 3- conjugados droga- peptdeo + molculas MHC de classe I 4 - c lula s T C D8 + me d ia m infla ma o c ito to xicidade BCImunidade inata ativada por processos infecciosos modula resposta imunolgica contra as drogas He p a tite a uto - imune a sso c ia d a c o m a ntic o rp o s contra o citocromo P450 halotano

mais notadas, e porque a pele um rgo imunolgico metabolicamente ativo. As sndromes clnicas incluem as mostradas no Quadro V. Uma mesma droga pode ser responsvel por vrias manifestaes dermatolgicas, de acordo com a resposta imune do indivduo. Por outro lado, uma sndrome dermatolgica pode ser causada por vrias drogas.
Quadro V - Sndrome s cutne as , re s ultante s de hipe rs e ns ibilidade a drogas - Angioedema / urticria - Eczema - Enantema / leses aftides - Eritema nodoso - Eritema pigmentar fixo

O sistema imunolgico inato, que tem menos especificidade, pode aumentar algumas reaes a drogas e pode no necessitar de exposio prvia droga ou aos seus metablitos, para ser ativado. O sistema inato tem receptores que reconhecem e protegem o organismo contra substncias estranhas. Foi proposto que a imunidade inata, ativada por uma infeco concomitante, como a viral, por exemplo, modula uma resposta imunolgica contra a droga, da a observao de aumento de resposta de hipersensibilidade a drogas, em pacientes com SIDA (sndrome da imunodeficincia adquirida). As reaes a drogas so, comumente, anunciadas por leses cutneas, parcialmente, porque so 466

- Eritema polimorfo / sndrome de Stevens- Johnson / necrlise epidrmica txica (N ET) ou Sndrome de Lyell - Eritrodermia (dermatite esfoliativa) - Erupo acneiforme - Erupo liquenide - Exantema morbiliforme ou maculo- papular - Penfigide bolhoso - Prurido sine materia - Pustulose exantemtica aguda generalizada

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Lembra-se que essas sndromes listadas possuem outras causas etiolgicas, que no drogas, devendo ser feito o diagnstico diferencial com bastante cuidado. O inqurito sobre o uso de medicamentos deve ser minucioso, indagando-se sobre qual medicamento utilizado para cada sintoma apresentado. O profissional que especialista em alergia deve ter em mos a ltima edio da listagem de drogas associadas farmacodermia, isto , alergia droga, com manifestao cutnea. O exantema morbiliforme ou maculopapular o padro mais comum de erupo cutnea droga, perfazendo cerca de 30 a 50% dos casos. Costuma ocorrer duas semanas aps o incio da droga; um exantema simtrico, com mculas e ppulas confluentes, que poupa palmas e plantas. No quadro VI, esto mostradas as drogas passveis de causarem esse tipo de quadro cutneo. Uma das causas do eritema polimorfo ou eritema multiforme a hipersensibilidade a drogas (Quadro VII), devendo ser lembradas outras causas etiolgicas, como a reao do tipo 2 da hansenase, infeces virais e estreptoccicas, entre outras. Constitui-se em uma sndrome e, como o prprio nome diz, caracteriza-se por leses polimrficas, isto , leses em alvo, com dupla tonalidade, em concomitncia ou no com leses purpricas e com bolhas, principalmente em dorso do trax e em extremidades (Figura 8). Quando acomete mucosas, oral, genital ou oftlmica, recebe o nome de eritema polimorfo major ou Sndrome de Stevens-Johnson (Figura 5). Seu mecanismo parcialmente explicado pela reao do tipo II, ocorrendo citotoxicidade de queratincitos, que expressam antgenos estranhos (droga-hapteno). A morbidade alta em decorrncia de leses generalizadas e comprometimento de mucosas.

Quadro VI - D rogas caus adoras de e xante ma morbiliforme - Alopurinol - Amoxacilina - Ampicilina - Anticonvulsivantes - Antiinflamatrios no esterodais - Barbituratos - C arbamazepina - Fenitona - Inibidores da enzima de converso da angiotensina - Isoniazida - Q uinolonas - Sulfonamidas - Tiazidas - Trimetoprim- sulfametoxazol

Q u a d r o V I I - D r o g a s i mp l i c a d a s n o d e s e n c a de a me nto do e rite ma po limo rfo / da s ndro me de Ste ve ns -Johns on e da ne crlis e e pid rmica txica (NET) a lo p u r in o l, a n t ic o n v u ls iv a n t e s , a s p ir in a / A I N E s , b a r b it ur a t o s , c a r b a ma ze p ina , c ime t id ina , c o d e na , d ilt ia z e m, f e n ilb u t a z o n a , f e n it o n a , f e n o t ia z in a , f u r o s e mid e , g r is e o f u lv in a , h id a n t o n a , mo s t a r d a nit r o ge na d a , p e nic ilina , r ifa mp ic ina , s ulfo na mid a s , tetraciclinas, trimetoprim- sulfametoxazol, entre outras

Figura 8 - Eritema polimorfo. Observar variadas apresentaes de leses polimrficas, em indivduos distintos.

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A necrlise epidrmica txica (NET) ou sndrome de Lyell constitui-se em comprometimento de maior gravidade, com acometimento cutneo acentuado, decorrente da necrlise suprabasal da epiderme, com conseqente destacamento da epiderme de estruturas subjacentes, lembrando um grande queimado. Na NET, o paciente apresenta-se com febre, eritema difuso e edema, que evoluem para a formao de bolhas superficiais disseminadas, com descolamento da pele. Supe-se que as drogas causem a maioria das necrlises, devendo ser feito diagnstico diferencial com a necrlise subcrnea, causada por toxina estafiloccica, conhecida por Sndrome da pele escaldada estafiloccica (SSSS). O mecanismo imunolgico, proposto como responsvel, a apoptose de queratincitos, mediada por Fas (CD95) e pelo ligante do Fas (Fas-L). Tambm, foi relatado aumento de clulas T CLA+ ativadas. Freqentemente, est relacionada com as drogas apresentadas no Quadro VI e, tambm, com a vancomicina. A mortalidade alta, principalmente por septicemia, causada por disseminao de infeces cutneas secundrias. Da mesma forma descrita para o eritema polimorfo, o eritema nodoso representa uma reao cutnea, que pode ser secundria utilizao de halognios, contraceptivos orais, penicilina, tetraciclinas e sulfonamidas, mas, tambm, devem ser questionadas outras etiologias, em especial a reao hansnica e as infeces virais e estreptoccicas. Geralmente, quando o eritema nodoso causado por drogas, os ndulos ou as nodosidades inflamatrias localizam-se na regio anterior dos membros inferiores. Quando os ndulos inflamatrios acometem principalmente a regio posterior das pernas, deve ser feito diagnstico diferencial com eritema indurado de Bazin, isto , hipersensibilidade ao bacilo da tuberculose. J, na hansenase, os ndulos se distribuem de forma generalizada.

A eritrodermia compreende eritema e descamao generalizados. Est relacionada a uma srie de drogas, como alopurinol, anticonvulsivantes, barbitricos, captopril, carbamazepina, cefoxitina, cloroquina, clorpromazina, cimetidina, diltiazem, griseofulvina, ltio, nitrofurantona e sulfonamidas. O diagnstico diferencial deve ser feito com outras causas de eritrodermia, como dermatite de contato generalizado, psorase, pnfigo foliceo, entre outras. Quando a eritrodermia adquire aspecto ictisico (Figura 9), denominada ictiose adquirida, deve ser feito diagnstico diferencial com outras causas etiolgicas alm de drogas, principalmente com sndrome paraneoplsica e linfomas cutneos. Pode haver enfartamento de gnglios regionais, constituindo os chamados gnglios dermopticos, alm de hepatoesplenomegalia. As erupes fixas a drogas, ou eritema pigmentar fixo, esto relacionadas com medicamentos utilizados esporadicamente, como o acetaminofen, anticonvulsivantes, aspirina, antiinflamatrios no esteroidais, barbitricos, benzodiazepnicos, betabloqueadores, dipirona, metronidazol, contraceptivos orais, penicilinas, fenolftalena, sulfonamidas, tetraciclinas, tolmetina, entre outros. As leses iniciais surgem como leses numulares eritematosas, com posterior hipercromia, e, quando h reincidncia do uso da droga, elas se tornam novamente eritematosas e, s vezes, acometem outras regies novas, da o nome eritema pigmentar fixo (Figura 9). Os locais preferenciais so periorificiais, incluindo mucosa genital. Antiparasitrios costumam causar leses menores e mais numerosas. Lembra-se que algumas drogas causam eritema no pigmentar fixo. Da mesma forma, a erupo liquenide est associada com os antimalricos, betabloqueadores, captopril, furosemida, sais de ouro, levamisol, penicilamina, fenotiazina, tetraciclinas e tiazdicos (Figura 7).

B A C

Figura 9 - A. Eritema pigmentar fixo: leso numular eritematoacastanhada. B e C. Eritrodermia ictiosiforme, causada por anticonvulsivante

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As leses so muito tpicas, ppulas eritematovinhosas, achatadas e brilhantes, e muito pruriginosas. Tambm se deve ter em conta o diagnstico de lquen plano propriamente dito, cuja etiologia ainda no se encontra esclarecida, alm da dermatite de contato liquenide causada por reveladores fotogrficos. De mais atual, a erupo liquenide pode estar associada a infeces virais, como ao HIV e ao vrus da hepatite C. Existe uma dermatose particular, com depsito linear de IgA, que pode ser causada pelo uso de captopril, diclofenaco, glibenclamida, ltio e vancomicina. Nesse sentido, deve ser lembrado que o penfigide bolhoso, dermatose bolhosa auto-imune, tambm pode ser causado por drogas. Ainda, nas reaes sistmicas a drogas, alm da anafilaxia e das vasculites, no podemos deixar de mencionar o lpus induzido por droga, com leses dermatolgicas semelhantes s observadas no lpus cutneo ou sistmico, alm de manifestaes sistmicas, como serosites e alteraes hematolgicas. Representa forma incomum da doena, e est associado, mais comumente, ao uso de hidralazina, procainamida e minociclina. Tambm pode haver desencadeamento, pelo uso de betabloqueadores, clorpromazina, cimetidina, clonidina, isoniazida, sais de ltio, lovastatina, anticoncepcionais orais, metildopa, sulfonamidas e tetraciclinas. A determinao dos anticorpos antinuleares demonstra padro homogneo imunofluorescncia em substrato de fgado de camundongo ou em clulas Hep2, e os auto-anticorpos so dirigidos contra protenas nucleares histonas. Outro subtipo de lpus, que pode estar associado com drogas, o lpus cutneo subagudo, induzido por hidroclorotiazida. H, tambm, associao com bloqueadores dos canais de clcio, griseofulvina e terbinafina. Existem drogas que causam reaes de hipersensibilidade, que afetam, predominantemente, um nico rgo ou sistema, alm da pele (Quadro VIII). FATORES DE RISCO PARA A HIPERSENSIBILIDADE A DROGAS O mtodo de administrao da droga tambm afeta o risco de reao. A administrao tpica tem maior probabilidade de resultar em sensibilizao; a ingesto oral tem menor probabilidade de causar reao imunolgica e a via parenteral tem risco intermedirio. Vrias categorias de pacientes podem ter risco maior de hipersensibilidade a drogas. Os idosos so mais suscetveis a efeitos adversos e as mulheres tm maior probabilidade de doena auto-imune. Pacientes

com reaes imunolgicas prvias a uma ou mais drogas podem ter risco maior, especialmente se reagirem medicao quimicamente semelhante. Pacientes com maior risco tambm podem ter variao gentica das enzimas que metabolizam a droga. Infeco viral concomitante tem maior probabilidade de desenvolver hipersensibilidade. Um exemplo comum o exantema morbiliforme, observado em pacientes com mononucleose infecciosa, tratados com amoxacilina. Pacientes com AIDS tambm apresentam reaes de exantema morbiliforme induzido por drogas, que, tipicamente, ocorrem aps uma a duas semanas de tratamento, especialmente com sulfonamidas. A atopia por si, aparentemente, no fator de risco de reaes a drogas no proticas, mas deve ser levada em conta, quando o paciente j apresenta histria pregressa de urticria. DIAGNSTICO DAS REAES DE HIPERSENSIBILIDADE A DROGAS A histria e o exame fsico so as ferramentas mais importantes para se chegar ao diagnstico de hipersensibilidade droga. Freqentemente, h confuso, porque a reao ocorre quando foram administradas muitas drogas. Deve ser feita uma relao completa de todos os medicamentos tomados pelo paciente na ocasio e das datas da administrao. Devem ser colhidas informaes relativas s reaes anterio-

Qua dro VI I I - R e a e s de hipe rs e ns ibilida de a drogas rgo-e s pe cficas rg o a l vo C l n i ca Pneumonia com eosinofilia Pulmes Infiltrados alveolares ou intersticiais N efrite intersticial Rins Glomerulonefrite membranosa Hepatite Fgado Hepatite colesttica Alopurinol O uro Halotano Sulfonamidas Fenotiaznicos D ro g a s Penicilina N itrofurantona Ainhs Sulfonamidas Metotrexato Melfalan Meticilina Sulfonamidas

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res e s exposies prvias s drogas suspeitas. So importantes: o conhecimento da farmacologia e dos efeitos colaterais das drogas, e do risco de hipersensibilidade droga. Causas alternativas, como infeco, principalmente viral, devem ser excludas. O exame fsico pode auxiliar na definio do tipo de reao, que, ento, pode ser correlacionado com o intervalo de tempo da administrao das vrias drogas, para indicao de causa e mecanismo provvel. De prtico, quando h vrias drogas envolvidas, deve-se optar, como causa mais provvel pela droga que mais comumente relacionada hipersensibilidade, e pela droga introduzida por ltimo. Os testes diagnsticos disponveis para a maioria das reaes a drogas so muito limitados (Quadro IX). Alguns estudos podem ser teis para confirmar o diagnstico clnico. Uma provocao crescente ou gradativa pode ajudar a determinar se o paciente apresentar reao adversa a uma droga especfica. A provocao gradativa baseada na hiptese de que pequenas doses de um medicamento tm menor probabilidade de efeitos txicos importantes do que as doses totais. A provocao gradativa, no entanto, no deve ser utilizada, quando houver suspeita de ter causado leses graves. Exemplificando, quando a droga suspeita da farmacodermia muito til para o paciente, por ex., urticria insulina e a anestsicos, um teste provocativo pode ser cuidadosamente programado, tendo-se em mos medicamentos necessrios para tratar uma reao mais grave, como a anafiltica, caso ocorra. Nesse sentido, no caso da reao do tipo I, podem ser realizados testes in vitro, como o RAST (radio alergo sorbent test) para medicamentos, embora poucos laboratrios estejam equipados para isso. O teste provocativo menos preocupante o da reexposio droga, por ex., betabloqueadores, quando o diagnstico de eritema pigmentar fixo.

Quadro IX - M todos comple me ntare s diagns ticos dis ponve is para hipe rs e ns ibilidade a drogas - Provocao com a droga - Auto- anticorpos; teste de Coombs; anticorpos antiplaquetas - Testes epicutneo, intradrmico e de contato - Teste de anticorpos in vitro com RAST ou ELISA - Bipsia de pele - Testes para complexo imunes; ativao do complemento (c3 e c4); crioglobulinas; - Ensaios de ligao de c1q

TRATAMENTO O tratamento consiste, fundamentalmente, na suspeio e na retirada da droga envolvida. O uso de corticosterides ou de anti-histamnicos dever ser indicado, de acordo com o tipo de hipersensilidade envolvida. Quanto ao tratamento tpico, para as leses exsudativas, devem ser realizadas compressas com permanganato de potssio ou gua boricada, ou mesmo serem utilizadas pastas. Para as leses crostosas ou descamantes, podem ser prescritos cremes ou pomadas. Em casos mais graves, como Sndrome de Stevens-Johnson e NET, deve-se estar atento, principalmente, quanto ao desequilbrio hidroeletroltico, alm de especiais cuidados oftalmolgicos. A introduo de antibiticos, se necessrios, deve ser cuidadosamente elaborada. O uso de corticides, nesses casos, controverso.

SILVA LM & ROSELINO AMF. apr./dec. 2003.

Drug eruptions (hypersensitivity reactions). Revista Medicina, 36: 460-471,

ABSTRACT - Emphasis is given for the hypersensitivity reactions to drugs associated to the main immune mechanisms involved and to the cutaneous syndromes more commonly related. For each type of immune reaction, as well as for each cutaneous manifestation, the main involved drugs are related. UNITERMS - Drug Hypersensitivity. Drug Eruptions. Drug Allergy. Gell and CoombsClassification

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Reaes de hipersensibilidade a drogas (farmacodermia)

.BIBLIOGRAFIA CONSULTADA
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