1

SUMRIO

INTRODUO Neoplasia Trofoblstica Mola Completa Mola Parcial Anatomia Patolgica Diagnstico Quadro Clnico Exames Complementares Estadiamento Clnico Conduta na mola hidatiforme CONCLUSO BIBLIOGRAFIA

03 04 04 07 09 10 10 12 12 15 18 19

INTRODUO

Neoplasia Trofoblstica Gestacional (NTG) um termo genrico que engloba um conjunto de alteraes que surgem a partir do trofoblasto humano e apresentam caracterstica comum o antecedente gestacional. Essas alteraes se caracterizam pela proliferao anormal dos diferentes tipos de epitlio trofoblstico (citotrofoblasto, sinciciotrofoblasto e trofoblasto intermedirio). O termo neoplasia trofoblstica gestacional refere-se s doenas que possuem potencial para invaso local e emisso de metstases. Ainda que pouco se conhea a respeito da etiologia da doena trofoblstica gestacional, houve grande avano no diagnstico e no tratamento dessa enfermidade. Atualmente, a grande maioria das mulheres com doena trofoblstica gestacional pode ser curada, com preservao de seu futuro reprodutivo, desde que respeitados os preceitos de diagnstico, tratamento e seguimento. Por fim, e mediante o exposto, a magnitude deste tema est em ser a Neoplasia Trofoblstica Gestacional uma afeco freqente em nosso meio, de fcil diagnstico, porm muitas vezes diagnosticada, tratada e at acompanhada de maneira incoerente quando fora de centro especializados, causando sofrimento s pacientes j to sensibilizadas por sua doena e fracasso gestacional, interferindo em sua libido, em seu potencial reprodutivo futuro e, quando no, levando morte.

Neoplasia Trofoblstica ( Mola Hidatiforme)

A mola hidatiforme pode ser dividida em mola completa e mola parcial. Essa duas formas diferem quanto aos aspectos histolgicos, genticos e clnicos. Estima-se que, nos EUA e na Europa, ocorra um caso de mola hidatiforme para cada 1.0002.000 gestaes. Apesar de alguns estudos apontarem maior incidncia em pases asiticos e na Amrica Latina, acredita-se que essas informaes sejam incorretas, pois foram obtidas de hospitais-escola, ou seja, locais de referncia para o tratamento, no traduzindo a verdadeira incidncia na populao desses pases. Infeces virais, estado nutricional, defeito das clulas germinativas, paridade, idade materna, consanginidade, contracepo oral, antecedente de mola hidatiforme e influncia do meio ambiente tem sido considerados fatores de risco para essa doena; entretanto, o verdadeiro papel de cada fator ainda pouco conhecido. H evidncias de que a idade materna e o antecedente de mola hidatiforme sejam importantes fatores de risco. Mulheres com idade nos extremos da vida reprodutiva, adolescentes ou acima dos 40 anos, tem maior probabilidade de desenvolver mola hidatiforme. As com mais de 40 anos tem risco relativo 10 vezes maior que aquelas entre 20 e 40 anos. A ocorrncia de gestao molar de 0,6 a 2.6% quando h antecedente dessa enfermidade, aumentando em at 40 vezes a probabilidade. As molas completa e parcial diferenciam-se em seus aspectos anatomopatolgicos, citogenticos e de evoluo clnica.

Mola Completa

Na mola completa, no h desenvolvimento de embrio, membranas e cordo umbilical. Todas as vilosidades se encontram alteradas, como dilatao hidrpica e formao de cisterna central repleta de lquido. No h vaso ou hemcia fetal na 4

vilosidade corinica. A principal caracterstica histolgica a hiperplasia difusa do citotrofoblasto e do sinciciotrofoblasto. Do ponto de vista gentico, a mola completa tem seus cromossomos exclusivamente de origem paterna, fenmeno conhecido Estes com andrognese, tm partenogenomas

origem paterna, sendo aventados alguns mecanismos para explicar a de sua ocorrncia. A maioria diplide. De desses processos surge a partir andrognese acordo com esse mecanismo, um espermatozide de constituio gentica 23X que no fertiliza o vulo o genoma possui

materno haplide (vazio). Aps isso, o zigoto sofre diviso do seu material gentico, sem que ocorra diviso celular. Este processo, denominando endorreduplicao, gera vulo Homozigoto, cuja constituio gentica de 46XX. O segundo mecanismo que pode ser responsvel pelo aparecimento de mola completa denominando dispermia. Nesses casos, o que ocorre a fecundao de um vulo vazio por dois espermatozides. Dessa forma, a mola dispermica heterozigtica. Classicamente, ela possui um genoma 46XX, apesar de, em 4 a 10% das vezes, poder ser 46XY Teoricamente, possvel a existncia de molo androgentica ou disprmica, cuja constituio gentica seja 46XY; entretanto, esse tipo de material desprovido de cromossomo X invivel e incapaz de se tornar clinicamente evidente. Em relao evoluo clinica, a mola completa progride para formas malignas de doena trofoblstica gestacional em torno de 20% das vezes. Macroscopia: Feto, cordo e membrana sempre ausentes. As vilosidades de primeiro trimestre medem entre 1 e 8mm de dimetro e aquelas de segundo trimestre, entre 1,5 e 20mm no sendo jamais anotada a presena de vilosidades normais. 5

Figura 1. Macroscopia da mola completa. Observar as vesculas hidrpicas de permeio placenta. Imagem do Centro de Neoplasia Trofoblstica Gestacional da 33 Enfermaria (Maternidade) da Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro.

Histopatologia: O trofoblasto sinccio e citotrofoblasto mostra acentuada e sistemtica hiperplasia com anaplasia celular. Vem-se, em certos exemplos, vilosidades atrficas e hiperplasia trofoblstica discreta. Excepcionalmente evidenciam a presena de capilares e, nesses raros casos, os vasos semelham queles existentes nas vilosidades de ovos muitos jovens. Quando presentes vasos, neles nunca se visualizam glbulos vermelhos fetais nucleados. Quando preservado, o estroma da vilosidade semelha mesnquima imaturo. A presena de fragmentos de mnio e notada.

Figura 2. Microscopia da mola completa. Notar reas de cisternas centrais que ocupam quase toda a intimidade do trofoblasto avascular. Imagem do Centro de Neoplasia Trofoblstica Gestacional da 33

Enfermaria (Maternidade) da Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro.Citogentica. O caritipo usualmente feminino: 46XX, raramente 46XY.

Mola Parcial
A mola parcial apresenta algumas caractersticas observadas nas molas completas e outras que a tornam peculiar. Macroscopicamente, pode ser identificado um embrio ou feto com inmeras malformaes. A anlise microscpica reconhece dois tipos de vilosidade corinica. O primeiro apresenta edema focal e cisterna central menos proeminente do que aquela encontrada na mola completa; o segundo tipo caracteriza-se por pequenos vilos com algum grau de fibrose do estroma. A incluso do trofoblasto dentro do estroma, ainda que no seja patognomnica, altamente sugestiva de mola parcial. A hiperplasia focal e em geral limitada ao sinciciotrofoblasto. Geneticamente, a grande maioria Ao desses das quadros molas nas possui constituio triplide. contrrio completas diplides,

molas parciais o genoma haplide do vulo faz parte do total de cromossomos do zigoto. Quanto ao par extra de cromossomos, ele pode ser tanto de origem paterna quanto materna ,No caso das molas de derivao paterna, o vulo fertilizado por dois espermatozides, produzindo assim um zigoto 69XXX ou 69XXY. Esse processo tambm recebe o nome de diandria. Em algumas raras oportunidades, um zigoto de configurao gentica 69XXX poder ser resultado de singamia de um vulo haplide com um espermatozide 46XX. No caso das molas parciais de derivao materna, elas tm incio em um vulo diplide, o qual ocorre devido falha na primeira ou na segunda diviso meitica. Aps isso, ele fecundado por um espermatozide haplide. Esse processo tambm recebe a denominao de diginia. A mola parcial apresenta evoluo mais benigna que a completa, sendo que aproximadamente 5% dos casos progridem para formas malignas de doena trofoblstica gestacional. 7

Macroscopia: Caracteriza-se pela presena de pequenas vesculas hidrpicas de at 5 mm, porm, em alguns exemplos quando a prenhez evolve at a sua metade, alcanam at 20mm. Em meio a essas vesculas h tecido trofoblstico normal, existncia de feto e/ou mnio, conforme mostra a Figura 3.

Figura 3. Aspetos macroscpicos da mola parcial. Observar vescula na placenta junto com embrio e anexos. Imagem do Centro de Neoplasia Trofoblstica Gestacional da 33 Enfermaria (Maternidade) da Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro.

Histopatologia: As vilosidades hidrpicas exibem hiperplasia moderada, sem anaplasia celular. So sistematicamente evidenciadas vilosidades normais nas quais, quando preservadas, est consignada a presena de vasos, como mostra a figura 4. No faltam, de hbito, fragmentos de membrana. Funcionando a circulao vilosa encontramos nos vasos sangue fetal nucleado.

Figura 4. Aspetos microscpicos da mola parcial. Imagem do Centro de Neoplasia Trofoblstica Gestacional da 33 Enfermaria (Maternidade) da Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro.

Citogentica: Predomina casos com anomalia cromossomial incluindo trissomias, triploidias e tetraploidias.

Anatomia Patolgica
Molas Hidatiformes completa macroscopicamente as molas completas apresentam-se como grande massas multivesiculares que preenchem por completo a cavidade uterina. Nunca demais repetir que no se encontram sinais de partes fetais, e a alterao vesicular atinge a placenta por completo. Essa massa composta por vesculas cujo dimetro pode ultrapassar 10mm, sendo que o conjunto todo assume aspecto de cacho de uvas. Ao rompermos essas vesculas encontraremos lquido seroso transparente. Em relao ao volume total da massa, possvel verificar que ele bem maior do que aquele que seria alcanado por placenta de igual idade gestacional. Microscopicamente, o que se observa a presena de vilos muito distendidos e edemaciados, alterao esta que compromete em menor grau toda a populao vilosa. O segundo aspecto histolgico que chama a ateno a acentuada escassez ou a completa ausncia de vasos fetais. A terceira caracterstica encontrada, que justamente a que define o quadro molar, a hiperplasia do trofoblasto viloso, hiperolasia esta que acomete tanto o cito como o sinciciotrofoblasto. Alm dessas caractersticas fundamentais para o diagnstico de mola completa, tambm se encontrada certo grau de atipia nuclear nesse trofoblasto proliferativo, apesar de ela no ser mais acentuada do que a observada nas placentas normais de primeiro trimestre. Mola Hidatiforme incompleta (parcial) nas molas hidatiforme incompletas, o que ocorre a degenerao vesicular que acomete apenas parte dos vilos. Sendo assim, o aspecto macroscpico encontrado o de placenta de tamanho normal, dentro da qual observado nmero varivel de vilos hidrpicos. A coexistncia de saco gestacional e de partes fetais bem comum, ainda que no invarivel. Microscopicamente, o quadro composto por vilos hidrpicos dispersos no meio de outros normais. Estes vilos tendem a ser menores do que os da mola completa, 9

freqentemente demonstrando contorno irregular e com indentaes. Um certo grau de proliferao trofoblstica atpica est sempre presente, ainda que ela seja menos proeminente do que a da mola completa. Mola hidatiforme invasora este termo aplicado nos casos de mola parcial ou completa, em que os vilos alterados penetram no miomtrio e nos seus vasos. Esta penetrao pode ser desde pequeno foco superficial isolado, at grandes cavitaes hemorrgicas, chegando ao extremo de perfurar toda a espessura da parede uterina. A este ltimo caso d-se nome de corioadenoma destruens. O diagnstico histolgico depende do encontro dos vilos molares no interior do miomtrio, sendo que isso pode ser mais facilmente observado. Normalmente esses vilos apresentam dimetros menor do que os das molas no-invasivas, sendo o grau de proliferao trofoblstica bastante varivel. Molas hidatiforme metasttica dada a sua a sua capacidade de invaso vascular, o tecido molar pode ser transportado pela corrente sangunea e instalar-se em qualquer ponto do organismo. Esse fato responsvel pelo surgimento das metstases da mola hidatiforme, cujas localizaes mais comuns so a vaginae e os pulmes. Esse tipo de quadro, ainda que possa parecer o contrrio, no precisa estar obrigatoriamente associado invaso miometrial. Histologicamente, o que se observa o mesmo aspecto viloso molar j descrito, com a formao de massas vinhosas hemorrgicas de dimetros varivel. preciso ressaltar que a presena dessas metstases no indicao de natureza maligna, sendo perfeitamente possvel reconhecer esses tecidos como idnticos aos da mola habitual; sabe-se ainda que o fenmeno de deportao vilosa pode tambm ser obserdado a partir de tecidos trofoblstico normal.

Diagnstico

Quadro Clnico
O sangramento genital o sinal mais encontrado nos casos de mola hidatiforme (75 a 95%), associado ou no a atraso menstrual. Apresenta-se com colorao escura, 10

em geral em pequena quantidade, e tem incio por volta da 8 semana de gravidez. A eliminao espontnea de vesculas indicado patognomnico dessa enfermidade; contudo, atualmente, de ocorrncia rara, em virtude do diagnstico casa vez mais precoce. O sangramento pode vir acompanhado de dores abdominais, geralmente localizadas no hipogstrio, podendo prenunciar a eliminao de vesculas. Vmitos esto presentes em cerca de 25% dos casos de mola hidatiforme e,em geral, so refratrios teraputica antiemtica habitual. A hipermese gravdica aparece com mais frequncia em casos de mola volumosa e parece estar relacionada aos altos ttulos de gonadotrofina corinica humana (hCG) encontrados nessa doena. Ao exame fsico, nota-se a discordncia entre o volume uterino e o atraso menstrual. O aumento exagerado do volume, conseqncia da proliferao do contedo molar, o segundo sinal mais frequente em pacientes com mola hidatiforme, sendo observado em 50% dos casos. Cerca de 30 a 40% apresentam volume uterino compatvel com o atraso menstrual e 10 a 20%, volume menos que o esperado. Com exceo dos casos de mola parcial com feto, no se identificam partes fetais e a ausculta dos batimentos cardacos do produto conceptual negativa. Aproximadamente 15 a 25% das pacientes com mola completa apresentam cistos ovarianos (tecalutenicos) com mais de 6 com de maior dimetro, e comum a ocorrncia de dor abdominal por distenso da cpsula ovariana. Os cistos tecalutenicos originam-se da hiperestimulao ovariana, conseqncia das altas concentraes de hCG. A doena hipertensiva especfica da gestao (DHEG) est presente em cerca de 30% dos casos de mola completa. Nas molas volumosas, pode se observar hipertenso, edema e proteinuria j no primeiro trimestre de gravidez, podendo, inclusive, haver a evoluo para eclampsia. Sinais de hipertireoidismo, como taquicardia, extremidades quentes, pele mida, tremores e exoftalmia, so encontrados em menos de 10% dos casos e esto associados s molas volumosas com alta concentrao de hCG. O hipertireoidismo decorrente da estimulao cruzada dos receptores do hormnio estimulador da tireide (TSH) pela cadeia alfa do hCG, que idntica encontrada em outros hormnios glicoproticos. 11

Exames Complementares

O hCG uma glicoprotena produzida pelo trofoblasto, normal ou patolgico, composta de duas subunidades (alfa e beta). Valores sricos elevados de hCG, especialmente acima de 200.000 mUI/mL, so altamente sugestivos de doena trofoblstica gestacional; todavia, ttulos elevados desse hormnio tambm so encontrados em casos de gestao gemelar normal. Em gestantes com mola parcial, a concentrao de hCG raramente ultrapassa valores acima de 100.00, mUI/mL, estando frequentimente abaixo de 40.000 mUI/mL. A ultra-sonografia (USG) o exame mais utilizado no diagnstico da gestao molar. O aspecto ecogrfico da mola hidatiforme depende da idade gestacional e do tamanho das vesculas. O padro ultra-sonogrfico mais descrito consiste em mltiplas reas anecicas entremeadas por ecos amorfos (imagem flocos de neve), mas esses achados podem estar ausentes em casos de mola parcial ou mola completa inicial.

Estadiamento Clnico
Conquanto existam vrias classificaes na literatura, ressalto a de Sung 1981 (apud Grillo et al) apresentada por ocasio do Congresso Mundial da Federao Internacional de Ginecologia e Obstetrcia (FIGO) em Cingapura (1991), sofrendo algumas modificaes pelo Comit de Oncologia desta entidade, sendo a partir disso recomendada pela Sociedade Brasileira de Neoplasia Trofoblstica Gestacional e a seguir transcrita.

Estgio I Doena limitada ao tero, conforme exibem as figuras 05 e 06.

12

Figura 05 ( esquerda). Ultra-sonografia de tumor trofoblstico gestacional. . Imagem do Centro de Neoplasia Trofoblstica Gestacional da 33 Enfermaria (Maternidade) da Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro. Figura 06 ( direita). Macroscopia de tumor trofoblstico gestacional estdio I. Imagem do Centro de Neoplasia Trofoblstica Gestacional da 33 Enfermaria (Maternidade) da Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro.

Estgio II Tumor trofoblstico ultrapassando os lindes do tero, permanecendo, porm, confinado s estruturas genitais (anexos, vagina e ligamento largo), exemplificado pelas figuras 07 e 08.

Figura 07 ( esquerda). Tumor trofoblstico gestacional estdio II, metstase vaginal. Imagem do Centro de Neoplasia Trofoblstica Gestacional da 33 Enfermaria (Maternidade) da Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro. Figura 08 ( direita). Tumor trofoblstico gestacional estdio II, metstase cervical. Imagem do Centro de Neoplasia Trofoblstica Gestacional da 33 Enfermaria (Maternidade) da Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro.

13

Estgio III Tumor se estendendo aos pulmes, com ou sem envolvimento do sistema genital, como mostram as figuras 09 e 10. Estgio IV Tumor metasttico em outros stios, notadamente crebro, sistema gastro-intestinal (fgado e bao), consoantes as figuras 11 e 12.

Figuras 09 e 10. Tumor trofoblstico gestacional estdio III. Imagem do Centro de Neoplasia Trofoblstica Gestacional da 33 Enfermaria (Maternidade) da Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro.

Figuras 11 e 12. Tumor trofoblstico gestacional estdio IV metstase cerebral ( esquerda), e metstase heptica ( direita). Imagem do Centro de Neoplasia Trofoblstica Gestacional da 33 Enfermaria (Maternidade) da Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro.

14

Conduta na mola Hidatiforme

Identificada a NTG cumpre, quase instantaneamente, feito mediante na proceder ao esvaziamento uterino que melhor ser vcuo-aspirao, figura 13. Tal mostarda

procedimento quase destitudo de risco de perfurar a matriz como de propiciar monitorado embolizao do tecido trofoblstico, particularmente quando ultra-sonograficamente. Completada a aspirao de boa norma realizar-se raspado-bipsia do endomtrio a fim de obter informao Figura 13. Vcuo-aspirao. histopatolgica hospedeiro trofoblasto. da ao reao invasora do do

As

fraes

de

tecido

devem

ser

enviadas

separadamente

para

exame

anatomopatolgico. Seria ideal que, demais da histopatologia fosse realizado o exame citogentico, visando a confirmar o diagnstico de mola hidatiforme parcial ou completa. No se aceita, modernamente, o esvaziamento uterino, mediante histerotomia, salvo em circunstncias absolutamente singulares, quando no se dispuser de vcuaaspirao. O que se observa na prtica clnica a histerotomia praticada de forma iatrognica, extirpando a matriz uterina e comprometendo o desempenho reprodutivo futuro das pacientes, demonstrado na figura 14. Em raras oportunidades de mola parcial com feto vivo, a termo, ou surgindo complicaes, hemorragia ou toxemia grave, dever ser feita cesrea. A presena de feto, na mola parcial, poder dificultar a conduta clnica. No esse o 15

caso estando ele morto ou sendo pequeno; ao revs, na prenhez avanada associase, com freqncia, toxemia gravdica, hipertireoidismo, hemorragia exigindo rpida interveno que, em tais casos, ser provavelmente histerotomia ou histerectomia, particularmente tratando-se de pacientes idosas ou de grandes multparas.

Figura 14. Histerotomia na mola hidatiforme.

Ocasionalmente pode a mola ser descoberta por ocasio do exame ultra-sonogrfico rotineiro estando presente feto vivo e aparentemente normal. Em tais circunstncias cumpre aguardar a evoluo espontnea da gestao, pelo menos at a vitabilidade, a no ser que sobrevenham complicaes a exigir sua imediata interrupo. Alternativa para esvaziar o contedo molar ser a administrao de ocitcicos at expulso substancial da mola e reduo do volume uterino, quando, ento, proceder-se- dilatao e curetagem (D & C) desde que o tero se haja tornado suficientemente pequeno para no oferecer risco de perfurao. Quando, em certas ocasies, prosseguir o quadro hemorrgico, repetir o esvaziamento uterino, rodada uma semana. O esvaziamento uterino deve ser sempre seguido da administrao de ocitcicos e ergticos, pelo tempo que se fizer necessrio. Goldstein & Berkowitz advogam a quimioterapia profiltica contempornea do 16

esvaziamento uterino nos casos de mola de alto risco, partindo do pressuposto que a mola hidatiforme completa tem potencialidade localmente invasora ou para deportar o trofoblasto distncia. Segundo os autores ocorre invaso uterina local, aps esvaziamento uterino, em 14% e surgem metstases em 4% das pacientes. Adotando semelhante conduta em 858 pacientes portadoras de mola hidatiforme completa no Centro de neoplasia Trofoblstica Gestacional de New England, 31% exibiram sinais de invaso local e 8,8% desenvolveram metstases. Ao revs, pacientes que no exibem sinais de crescimento trofoblstico acentuado tm menor risco de vir a ter doena trofoblstica persistente. A invaso local, aps esvaziamento uterino, foi registrada em apenas 3,4% dessas pacientes e metstases em 0,6%. Concludo o diagnstico, cumpre estadiar clnico-patologicamente a doena, visando adoo de protocolo que melhor se preste ao seu tratamento.

17

CONCLUSO

A Doena Trofoblstica Gestacional (DTG) uma complicao relativamente infreqente da gravidez, mas com potencial para evoluo para formas que necessitam de tratamento sistmico e podem ser ameaadoras da vida, constitui o grupo de tumores relacionados gestao e originrios do tecido trofoblstico placentrio, cujo marcador biolgico-hormonal o hCG (hormnio gonadotrofina corinica). Sob a denominao de mola hidatiforme h duas entidades histopatolgicas e clnicas: a mola parcial e a completa. As diferenas entre estas duas formas so importantes, devido ao risco de evoluo para formas persistentes, ou seja, mais alto para as completas. O diagnstico da mola hidatiforme, seu tratamento e seguimento aps o tratamento inicial sofreram alteraes importantes nos ltimos anos. O nmero de pacientes assintomticas tem aumentado devido ao emprego de ultrassonografia no incio da gravidez. Para a resoluo da mola hidatiforme necessrio evitar o emprego de medicamentos que induzam contraes uterinas e usar a vcuo-aspirao. Deve ser prescrito o mtodo contraceptivo hormonal logo aps o esvaziamento da mola. O seguimento baseado nas dosagens seriadas semanais de gonadotrofinas corinicas. importante que o mtodo empregado detecte todas as formas das gonadotrofinas corinicas (molcula intacta, hiperglicosilada, subunidade livre e fragmento central da subunidade )

18

REFERNCIAS BIBLIOGRAFICAS

Neme, Bussmara, 1915 - Obstetrcia Bsica/ 2ed. - So Paulo - SARVIER,2000. ZUGAIB. M. Zugaib Obstetrcia. 1 Ed. Barueri, SP: Manole, 2008. Jurandyr Moreira de Andrade. MOLA HIDATIFORME E DOENA TROFOBLSTICA GESTACIONAL. Disponvel em:<http://www.scielo.br/pdf/rbgo/v31n2/08.pdf> Acessado em 20/08/2011 Centro de Neoplasia Trofoblastica Gestacional da Santa Casa de Misericordia Rio de Janeiro. NEOPLASIA TROFOBLASTICA GESTACIONAL. Data de Publicao: 20/03/2006. Disponvel em: <http://centrontgriodejaneiro.blogspot.com/2006/03/1-o-que-e-ntg.html>. Acessado em 01/09/2011 DOENA TROFOBLSTICA GESTACIONAL. Data de Publicao: 18/05/2009. Disponvel em: <http://www.oncogineco.com/og/visualizarMaterial.php>. Acessado em 01/09/2011

19