Estudos de QSAR 2D e QSAR 3D de um conjunto de antagonistas de receptores de adenosina, potencialmente teis no tratamento da anemia falciforme

Introduo

Epidemiologia

Brasil (IBGE, 2004)

45% - negros/pardo 1-6% 3500/ano 1 AF (MS, 2001)

20% no chega aos 5 anos

Bahia (MS, 2007)

73% - negros 650/ano 1 AF

Introduo

Anemia Falciforme
Hemoglobinopatia Anemia hereditria Eritrocito em foice Hemlise acelerada

Val

6 Val

Introduo
Problema causados pela doena

Vasocluso Crise dolorosa lceras na perna Atraso no desenvolvimento

Tratamento sintomas

Introduo

Adenosina srica
Papel patolgico na Anemia Falciforme Ativao do AdoRA2b Falcizao Antagonista do AdoRA2b

Efeito benfico

Introduo

QSAR
Atividade biolgica

Estrutura molecular

Modelo

Introduo

HQSAR
Fragmentos -lineares, - ramificados - cclicos, etc

Informaes adicionais -Quiralidade - hibridizao

Introduo

HQSAR

Distino de Fragmentos

Influncia na qualidade do modelo

tomo (A)

Hidrognio (H)

Comprimento do holograma
Ligao (B)
Quiralidade (Ch)

Tamanho do Fragmento

Conectividade (C)

Doador/aceptor (DA)

Introduo

QSAR Clssico

Descritores

Introduo

Modelo de QSAR

Holograma molecular

PLS
Descritor molecular

Objetivo

AdoRA2b - Potencial alvo teraputico

Investigar SAR derivados Xantina HQSAR QSAR Clssico QSAR 3D

Metodologia
100 compostos Desenho e otimizao Treino 80 Teste 20
Carotti; et al, 2006

Sybyl1.1 2,19nM-2,18M
HQSAR QSAR Clssico

Tipo de fragmento Mapa de contribuio Tamanho fragmento

Clculo dos descritores Seleo descritores

Dragon5.5

Mobidigs 1.1

Validao do modelo

Construo modelo

PLS

Construo modelo

Validao do modelo

Resultado

HQSAR

Influncia do tipo de fragmento

q2 0,69 0,71 0,74 r2 0,88 0,89 0,88 HL 151 257 401 PC 6 6 6
A=tomo; B=ligao; C=conectividade; H=hidrognio; Ch= quiralidade; DA=doador/aceptor; HL=comprimento do holograma; PC=componente principal.

Distino de fragmentos AB ABC ABCH

ABCHQ ABCDHQDA
ACH ACHQ ABCQ ACQDA ACQ

0,75 0,64
0,73 0,73 0,73 0,63 0,72

0,87 0,88
0,87 0,88 0,89 0,86 0,89

401 199
71 199 257 352 353

6 6
6 6 6 6 6

Tamanho 4-7

Resultado

HQSAR

Influncia do tamanho de fragmento

q2 r2 HL PC

Tamanho do fragmentos

2-5 3-6
4-7 5-8 6-9 7-10 8-11

0,70 0,73
0,75 0,73 0,68 0,67 0,69

0,82 0,87
0,87 0,87 0,85 0,87 0,89

83 353
401 199 307 151 401

5 6
6 6 5 6 6

ABCHQ

Resultado

HQSAR
Valores de pKi predito e experimentais do conjunto teste

Resduo de predio para teste

Composto 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96

9 8 pKi predito 7 6 5 5

conjunto treino conjunto teste

7 pKi observado

97
98 99

r2

=0,87

q2

=0,74

r2

pred=0,74

100

pKi50 exp. 8,49 8,48 8,32 8,22 8,1 7,92 7,91 7,85 7,76 7,56 8,81 7,16 8,33 7,29 7,26 6,76 7,77 7,7 7,66 6,43

pKi50 cal. 8,24 8,67 8,19 8,41 8,03 7,94 7,77 7,88 7,88 7,24 8,44 7,35 8,83 7,68 7,66 7,16 7,58 7,54 7,10 6,17

resduo 0,25 0,61 0,13 -0,19 0,07 -0,02 0,14 -0,03 -0,12 0,32 0,37 -0,19 0,50 -0,39 -0,40 -0,40 0,19 0,16 0,56 0,26

Resultados

Mapa de contribuio
pKi = 8,66

Fragmentos importantes

por que????
pKi = 7,67

Tcnicas baseadas em descritores

Metodologia
100 compostos Desenho e otimizao Treino 80 Teste 20
Carotti; et al, 2006

Sybyl1.1 2,19nM-2,18M
HQSAR QSAR Clssico

Tipo de fragmento Mapa de contribuio Tamanho fragmento

Clculo dos descritores Seleo descritores

Dragon5.5

Mobydigs 1.1

Validao do modelo

Construo modelo

PLS

Construo modelo

Validao do modelo

Resultados

QSAR clssico

Clculo e seleo dos descritores

DRAGON

1240 descritores Intercorrelao>0,97 remanescentes 396

MOBYDIGS

Algoritmo Gentico Modelos RLM Modelos > q2 18 descritores

Resultados

Construo do modelo
Anlise Multivariada por mnimos quadrados parciais

Resduo de predio para teste

Composto pKi exp. pKi cal. Resduo 81 8,49 8,37 0,12 82 8,48 8,43 0,05 83 8,32 8,28 0,04 84 8,22 8,54 -0,32 85 8,1 8,06 0,04 86 7,92 7,97 -0,05 87 7,91 7,75 0,16 88 7,85 7,95 -0,10 89 7,76 7,56 0,20 90 7,56 7,26 0,30 91 8,81 8,48 0,33 92 7,16 7,17 -0,01 93 8,33 8,55 -0,22 94 7,29 7,56 -0,27 95 7,26 7,50 -0,24 96 6,76 7,28 -0,52 97 7,77 7,52 0,25 98 7,7 7,35 0,35 99 7,66 7,09 0,57 100 6,43 6,71 -0,28

9
conjunto treino

pKi50 predito

8 7

conjunto teste

6
5 5 6 7
pKi50 experimental

r2 = 0,85

q2= 0,82

r2pred= 0,81

Resultados
QSAR Clssico
Vetor de regresso

HQSAR
Mapa de contribuio

0.4 0.2 0

+
pKi = 8,66

-0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1

pKi = 7,67

-1.2

Eletrnica = EEig04d, GGI8 Estricas = GATS8v

Consideraes finais

Os modelos de QSAR e HQSAR obtidos mostraram boa consistncia interna, bem como poder preditivo.

Uteis para predizer a afinidade de novos molculas pelo A2bR. Mapa de contribuio pode ajudar na sntese de novos compostos.

Etapa final

QSAR 3D

Visualizao das regies no espao Atividade biolgica

Cronograma
Incio / fim das atividades Junho Ano

Atividades Seleo da conformao bioativa

Alinhamento molecular
Gerao do modelo de QSAR 3D Validao do modelo Redao de artigos e da dissertao

Junho / Julho
Julho / Agosto Agosto / Setembro Setembro / Dezembro

2011