Representao e Manipulao de Estruturas Moleculares 3D

LEACH, A. R.; GILLET, V. J. An Introduction to Chemoinformatics. Ed. Revised. The Netherlands: Springer, 2007. cap. 2, p. 27-52. SALVADOR 2009

INTRODUO

C14H18O2Cl

Banco de dados 3D Experimental

Os dados em um banco de dados 3D vem do experimental ou pode ser calculado. - Cristalografia de Raio-X - Ressonncia Magntica Nuclear
-Cambridge Structural Database (CSD) + 400.000 Orgnicos e Organometlico - Protein Data Bank (PDB) + 40.000 Protenas; Complexo Protena-Ligante; c. Nucleicos e Carboidratos.

Banco de dados 3D Experimental

BUSCA CSD
- Texto - Pesquisa de estrutura -Molcula Individual - Anel quinolina

Banco de dados 3D Experimental

BUSCA PDB
- Texto - Informaes sobre estrutura da protena interaes entre AA Protena/gua Protena/Ligante

Farmacforo 3D
Para que serve o banco de dados 3D?
Um farmacforo 3D usualmente definido como um conjunto de caractersticas
- Doador/Aceptor de ligao de Hidrognio - Cargas Positiva/Negativa - Regies Hidrofbicas - Anel Aromtico

O uso dessas caractersticas uma extenso natural da concepo de bioisosterismo

Propriedades: Quimica Fsica Biolgica

Similar

Farmacforo 3D

Um farmacforo 3D definido como um caractersticas

usualmente conjunto de

Farmacforo 3D

Um farmacforo 3D usualmente definido como um conjunto de caractersticas juntas com suas respectivas orientaes espaciais.

Banco de dados 3D terico

Para a maioria dos compostos nenhuma estrutura de cristal est disponvel. Dados experimentais fornecem uma nica conformao. Nem sempre ativa Programas de gerao de estruturas
- Construo dos anis - Construo da cadeia acclica Conexo Conjuntos de funes

Maioria dos programas produz uma nica conformao.

Grande nmero de mtodos foi desenvolvido para explorar o espao conformacional

Anlise e busca conformacional

Identificao de toda a energia mnima acessvel da estrutura de uma molcula.
mudana

Energia estrica

Mesmo simples molculas = grande nmero de conformaes no mnimo energtico

Estratgia Geral Busca algoritma para gerar conformaes iniciais Minimizao de energia mecanismo molecular

Busca sistemtica conformacional

Conformaes so geradas pelos valores fixados sistematicamente de acordo com o ngulo de toro na molcula.

-Grid Search
Combinao ngulo de toro

Conformao
Ex.:
1 2

60, 180 e -60 0, 180

Combinao

60, 0 60, 180 180, 0 180, 180 -60, 0 -60, 180

6 conformaes

Busca sistemtica conformacional

N de valores do ngulo de toro i ni N = ngulo de toro na molcula C = n conformaes geradas N conformaes exponencialmente ligaes rotacionveis

Molculas muito flexveis = exploso combinatria Estrutura de alta energia = desgaste no processo de minimizao de energia

Ex.:
Interao Gauche

Busca sistemtica conformacional

Resoluo Determina a ordem que o ngulo de toro ser variado Testa uma conformao geral com ngulos de toro com valores fixados A 2 conformao gerada pela modificao dos valores dos ngulos de toro

Busca aleatria conformacional

Diferente do mtodo de busca sistemtica, na busca aleatria no h ponto final natural; o processo continua at que um nmero predefinido seja alcanado ou que nenhuma nova conformao seja gerada. -Monte Carlos / Metropolis - Seleo de conformaes

Vnew < Vold ela passa a ser a estrutura de incio; Vnew > Vold o fator de Boltzmann calculado;
exp[-(Vnew - Vold )/kT] onde k a constante de Boltzmann e T a temperatura.

Fator de Boltzmann > n aleatrio 0-1 Fator de Boltzmann < n aleatrio 0-1

estrutura selecionada; estrutura eliminada

Busca aleatria conformacional

-Monte Carlos/ Simulated Annealing
Aps variao aleatria do ngulo Otimizao da conformao Mtodo baseado em gradiente

Critrio de Metrpolis no ocorre

Estrutura de alta energia, espao inexplorado

Metodos de busca conformacional

- Bostrom et al. (1998) 70% conformaes bioativas 3kcal/mol 10% conformaes bioativas 9kcal/mol

- Perola e Charifson (2004) 60% conformaes bioativas 5kcal/mol

Bostrom J, P-O Norrby and T Liljefors. Conformational Energy Penalties of Protein - Bound Ligands. Journal of Computer-Aided Molecular Design , v. 12, p. 383396, 1998. Perola E and P S Charifson. Conformational Analysis of Drug-Like Molecules Bound to Proteins: An Extensive Study of Ligand Reorganization upon Binding. Journal of Medicinal Chemistry, v. 47, p. 24992510, 2004.

Metodos para derivar farmacforo 3D

Farmacforo 3D com molculas de atividade conhecida Estrutura do alvo no disponvel Como pode ser determinado um farmacforo 3D?
Maior nmero de caractersticas comum a todas as molculas ativas Pode ser Apresentadas Molculas na conformao de baixa energia

Objetivo dos mtodos

Determinar quais potenciais farmacforo tem melhores dados

Mapeamento de Farmacforo usando o mtodo Constrained systematic search

Identificar os grupos farmacofrico de cada molcula O espao conformacional da molcula mais rgida explorado

A 2 molcula mais rgida usa a distncia entre grupos derivada da 1 molcula.

Liberdade torcional constrangida

A distncia entre os grupos farmacofricos so gravadas.

Mapeamento de Farmacforo usando o mtodo Clique Detection

Molcula1 = D1, D2; A1, A2 Molcula2 = d1, d2; a1, a2 Combinao das caractersticas Formao dos Cliques
No clique

Mtodo de verossimilhana para mapeamento farmacofrico

Conjunto de conformaes Gerados Identificar os grupos farmacofrico
M n molculas ativas n grupos farmacofrico se todas as caractersticas forem combinada no existe uma configurao No h configuraes caractersticas combinadas Caractersticas no combinada

Os grupos farmacofricos so comparados

k x = k+1 x = 1 ou x = k

Gera um grande nmero de possveis configuraes

x=0 q(x) p(x)

Mapeamento farmacofrico usando algoritmo gentico

Algoritmo gentico uma classe de mtodos de otimizao que baseada em vrios modelos computacionais da evoluo de Darwin.

Geradas as conformaes apartir das modificaes no cromossomo

ngulo de toro

Sobreposio das molculas Calculados os valores do nmero e similaridade das caractersticas

Mapeamento farmacofrico usando algoritmo gentico

Crossover Dois cromossomos se cruzam, gerando cromossomo filho.

Mutao Introduz modificaes aleatrias Novas conformaes

Aplicao do mapeamento de farmacforo 3D e pesquisa em bancos de dados 3D

Mirriott et al. (1999) Pesquisa de molculas ativas contra receptor muscarnico 3 compostos Clique detection 5 modelos gerados Grafico molecular 2 modelos selecionados Busca banco de dados 172 moleculas testes 3 molculas ativas