Hematopoese e Sangue

Felipe Leite de Oliveira

Universidade Federal do Rio de Janeiro

Instituto de Cincias Biomdicas

Programa de Histologia e Bioengenharia Tecidual

HEMATOPOESE

FISIOLGICA

PATOLGICA

MEDULA SSEA

Cavidade ssea (medula ssea)

Progenitores comuns

Progenitores comprometidos

Processo de diferenciao celular

Linfcito T TIMO
PLC Linfcito B Eritrcitos

Plaquetas
PMC Clula-tronco hematopotica Basfilos Eosinfilos Neutrfilos Moncitos Macrfagos Osteoclastos

Produo de clulas sanguneas medula ssea

Sangue

SANGUE

centrifugao

Plasma

Glbulos brancos
Glbulos vermelhos

Clulas sanguneas

Eritrcitos

Leuccitos

Plaquetas

CIRCULAO NORMAL DO SANGUE

Clulas no interior de vasos sanguneos

ERITRCITOS ou GLBULOS VERMELHOS

- clulas anucleadas, tambm conhecidas como HEMCIAS

- responsveis pelo transporte de oxignio

- possuem hemoglobina: alta afinidade por oxignio e dixido de carbono (CO2)

Anemia falciforme alterao na forma dos eritrcitos

EF

EN

- os eritrcitos modificados atrapalham o

EN eritrcitos normais
EF eritrcitos falciformes

fluxo de sangue normal, dentro dos vasos

sanguneos de pequeno calibre (capilares)

Anemia falciforme alterao na forma dos eritrcitos

Visualizao no microscpio ptico

LEUCCITOS ou GLBULOS BRANCOS

GRANULCITOS
Eosinfilos

AGRANULCITOS
Linfcitos

Neutrfilos

Moncitos Basfilos

LEUCCITOS ou GLBULOS BRANCOS

Basto (neutrfilo jovem)
Neutrfilo Eosinfilo

- ncleo na forma de basto - combatem bactrias - 1 a 3 % dos neutrfilos

- ncleo polimorfonuclear - combatem bactrias - 55 a 65 % dos leuccitos

- ncleo bilobulado - combatem parasitas e alrgenos - 1 a 3 % dos leuccitos

Moncito

Basfilo

- ncleo uniforme e invaginado - diferenciam-se em macrfagos - 1 a 4 % dos leuccitos

- ncleo bilobulado - combatem alrgenos - 0 a 1 % dos leuccitos

Leucocitose

Monocitose

Linfcito

- ncleo uniforme, contendo cromatina muito densa - classificados de acordo com protenas de membrana

Linfcitos B - diferenciam-se em plasmcitos

Linfcitos T - CD4+:clulasauxiliadoras

- produzem os anticorpos

- CD8+:clulascitotxicas

Linfocitose
- Aumento do nmero de linfcitos no sangue
- Detectado no hemograma - Nmero absoluto:

>4.000/uL (adultos)
> 7.000/uL (crianas) Normal em crianas de at 2 anos

- Sugere infeces em crianas

- Doenas linfoproliferativas em adultos

Plaquetas

Cascata de coagulao

Cascata de coagulao

TROMBOSE alterao na fisiologia das plaquetas

Veia normal

Trombo

mbolo

TROMBOSE alterao na fisiologia das plaquetas

TROMBOSE alterao na fisiologia das plaquetas

Tecidos linfides

Tecidos Linfides Primrios

Tecidos Linfides Secundrio

Medula ssea

Linfonodos

Timo

HISTOLOGIA DOS TECIDOS LINFIDES SECUNDRIOS

Bao Polpa branca

Linfonodo

cortex paracortex

Polpa vermelha

medula
Intestino

Placas de Peyer
PP

lumen

PP

Folculos Linfides

Zona interfolicular

Zona marginal

Centro germinativo

TIMO

Timo:
. rgo linfoepitelial localizado no mediastino . Possui 2 lobos, envolvidos por uma cpsula de tecido conjuntivo denso . A cpsula origina septos, que dividem o rgo em lbulos

Timo: Estrutura de cada lbulo:

. zona cortical : Mais escura; Grande concentrao de linfcitos . zona medular : Mais clara; Corpsculos de Hassall

Zona medular do timo

Colorao clara em razo do grande nmero de clulas reticulares

Ncleos grandes e mal corados Encontram-se pro-linfcitos T, linfcitos T maduros e corpsculos de Hassall

Zona cortical do timo Clulas epiteliais reticulares identificadas por seus ncleos claros Predominncia de linfcitos, com ncleos bem corados Pr-timcitos, timcitos e linfcitos T em diferenciao

Zona cortical do timo VASCULARIZAO e BARREIRA HEMATOTMICA

artria

cpsula
Barreira hemato-tmica

Vnula ps-capilar

crtex

medula
Borda crtico-medular

veia

Linftico eferente

HISTOFISIOLOGIA DO TIMO Diferenciao dos linfcitos T

DN duplo negativo CD4- e CD8DP duplo positivo CD4+ e CD8+

SP simples positivo CD4+ ou CD8+

Timo de pessoa idosa

- Parnquima substitudo por tecido adiposo - Menor capacidade de diferenciao dos linfcitos e perda de funo

Linfonodos

Linfonodos ou gnglios linfticos

. rgos encapsulados constitudos por tecido linfide

. Espalhados pelo corpo, no trajeto dos vasos linfticos . Ex: axilas, virilhas, ao longo de grandes vasos do pescoo, trax e abdmen (mesentrio) Cpsula

para-articos

plvicos

ESTRUTURA GERAL DO LINFONODO: Vaso linftico aferente septo

capilar

Arterola Endotlio alto Veia medular Juno crtico-medular Medula

Crtex externo
Paracrtex

ESTRUTURA GERAL DO LINFONODO: . Crtex . Medula

Folculo linfide

Ndulo linftico ativado por injeo de antgenos

Estruturas claras: Macrfagos circundados por linfcitos B

CRTEX PROFUNDO OU PARACRTEX: - No apresenta ndulos linfticos - Predomnio de linfcitos T

- Contm: clulas reticulares, macrfagos e plasmcitos

paracrtex

Regio medular: Seios medulares separados pelos cordes medulares

Recirculao de linfcitos

Clulas endoteliais altas

- Epitlio cuboidal (cabea de setas) - Linfcitos atravessando a parede do vaso (setas)

Bao

. Maior acmulo de tecido linfide do organismo

. Contato entre fagcitos e o sangue

. Responde rapidamente contra a presena de antgenos no sangue . Principal destruidor de eritrcitos desgastados . Local de grande produo de anticorpos (imunoglobulinas)

. Cpsula e trabculas Tecido conjuntivo

. Parnquima - polpaesplnica:PolpavermelhaePolpabranca

Polpa vermelha
Cordes celulares ou cordes de Billroth, separados por sinusides ou seios esplnicos

. Formam uma rede frouxa de clulas e fibras reticulares

. Macrfagos, Eritrcitos e Leuccitos . Plasmcitos produo de anticorpos

Polpa branca
Folculos linfides: Predomnio de linfcitos B nos folculos

Polpa branca
Polpa vermelha

MACRFAGOS Fagocitam eritrcitos desgastados

MALT
TECIDOSLINFIDESASSOCIADOSSMUCOSAS

Sistema respiratrio

Placa de Peyer Sistema digestivo

Placa de Peyer

Macrfagos contendo bactrias fagocitadas

Tonsilas
Agregados de ndulos linfides e tecido linfide difuso Localizam-se abaixo do epitlio da lngua, faringe e laringe

Algumas possuem criptas

Epitlio estratificado no queratinizado

cripta folculo

folculo

Final da aula

Hematopoese patolgica

Clula-tronco hematopotica

Progenitor mielide

Progenitor linfide

Mieloblasto Linfcito B

Linfoblasto

Clula NK - naturalkiller
Eritrcitos Linfcito T

Plaquetas
Leuccitos

Diferenciao dos Linfcitos B

Tedder et al., 2008

Defeitos nos genes e/ou nas proteinas podem afetar o desenvolvimento e as funes dos linfcitos B

Cunningham-Rundles & Ponda. Nature Reviews Immunology; 2005

Desordens moleculares

Doenas linfoproliferativas Ex: Linfomas e mielomas

Folculos Linfides

Zona interfolicular

Zona marginal

Centro germinativo

Modificaes no DNA de celulas B nos centros germinativos Centro germinativo

Zona escura

Zona clara

FISIOLGICO

Hipermutao somtica Translocaes (mltiplos oncogenes) cromossmicas Ex: Ig/BCL-6 e Ig/MYC

PATOLGICO

Linfoma difuso Linfoma difuso de grandes clulas B Linfoma de Burkitt

Figura adaptada de Klein and Dalla-Favera, 2008

Mecanismos Oncognicos nos linfcitos B

Regulados por microambientes

Shaffer et al., 2002

Doenas linfoproliferativas envolvendo linfcitos B

1 - Leucemias Linfides (Linfocticas): . Aguda . Crnica

2 - Linfomas : . Folicular . Clulas do manto . Difuso de grandes clulas B . de Burkitt . de Hodgkin clssico . de Hodgkin nodular - linfcito predominante . Mediastinal (tmico) de clulas B grandes . Intravascular de clulas B grandes . Extranodal de clula B na zona marginal (MALT) . Nodal de clulas B na zona marginal . Esclerose Nodular . de Celularidade Mista . Granulomatose Linfomatide 3 Mielomas: . Mieloma mltiplo . Plasmocitoma

LINFOMAS

LINFOMAS . Neoplasias malignas com origem nos linfcitos perifricos. Ex: Linfonodos . 20 novos casos diagnosticados em cada 100.000 pessoas / ano . 95% dos casos tm origem nos linfcitos B

. Formam massas tumorais slidas

Leso DNA

Linfcito B

Figuras de mitose

Classificao Histolgica dos linfomas B

- Linfomas de Hodgkin ou doena de Hodgkin (DH):
. Comum na idade adulta jovem (15 - 40 anos) . Incidncia de 3 casos por 100.000 pessoas/ano (EUA

. Clulas caractersticas : clulas de Reed-Sternberg

. Disseminao por vasos linfticos - Linfomas No-Hodgkin (LNH)

. Acomete principalmente pessoas acima de 60 anos

. Incluem mais de 20 tipos diferentes . Classificao de acordo com:

- Origem nos tecidos linfides

- Tamanho e forma das clulas - Capacidade de disseminao: indolentes e agressivos.

LINFOMAS DE HODGKIN

Linfoma de Hodgkin
. Malignidade linfide descrita em 1832 por Thomas Hodgkin
. Apresenta clulas gigantes neoplsicas: ClulasdeReed-Sternberg . Clulas binucleadas com nuclolos evidentes

. 1 a 3% das clulas do tecido linfide modificado

. Origem: Linfcitos B com sucessivas leses no DNA

Clula de Reed-Sterbenrg

Clula CD15+

Clulas de Reed-Sternberg: Reprogramao gentica e malignizao

Genes de cls B

Clulas de Reed-Sternberg - Induzem um acmulo de linfcitos e de outras clulas inflamatrias

Linfomas de Hodgkin clssicos

1 - LH Enriquecido de Linfcitos B
10% dos Linfomas de Hodgkin

2 - LH Depletado de linfcitos
5% dos Linfomas de Hodgkin

Pouco agressivo

3 LH tipo Esclerose nodular

60% dos Linf Hidgkin Bandas de colgeno

Mais agressivo

4 LH de celularidade mista
RS; Eos; Neut; Plasm; Linf 25% dos Linf Hidgkin

LINFOMAS NO-HODGKIN

LINFOMAS INDOLENTES
1 - Linfoma linfoctico/Leucemia linfoctica crnica

2 - Linfoma folicular
3 - Linfoma esplnico 4 - Linfoma MALT

5 - Micose fungide/Sndrome de Szary

6 - Linfoma de clulas do manto (o mais agressivo deste grupo)

Linfoma Folicular

Expresso de Bcl-2: t(14:18)

Sobrevida tumoral Apoptose

Linfoma da Zona do manto

Bcl-1
Folculo

Expresso de Bcl-1: t(14:18)

Sobrevida tumoral Apoptose

Manto CG

Glndula salivar associado Sndrome de Sjgren

Intestino associado Doena de Crohn

Linfoma de Zona Marginal

Estmago: associado Helicobacter pylori

Tireide associado Sndrome de Hashimoto

LINFOMAS AGRESSIVOS
1 - Linfoma difuso de grandes clulas B

2 - Linfomas de clulas T perifricas

Linfoma difuso de grandes clulas B

Sangue perifrico Bao

Linfoma de Burkitt:

Distino dos tipos de neoplasias linfides B

. Relevncia para a patognese e sintomatologia . Estratgias de tratamento dos pacientes

Diferentes origens = Comportamento clnico especfico

LEUCEMIA:
- Proliferao neoplsica de uma linhagem progenitora de leuccitos - As clulas no respondem aos mecanismos de regulao da hemopoese

- Classificao

a) Tipo celular: LINFIDE ou MIELIDE b) Grau de diferenciao e evoluo clnica: AGUDA e CRNICA
Etiologia: no conhecida. Provavelmente, leses no DNA

LEUCEMIA MIELIDE

AGUDA

CRNICA

LEUCEMIA LINFIDE (LINFOCTICA)

Medula ssea L L C Medula ssea LLA

Sangue L L C

Sangue LLA

mutaes

Clula-tronco leucmica

LEUCEMIOGNESE

Progenitor

Progenitor leucmico

Efeito teraputico Clulas normais Clulas leucmicas Clula-tronco pr-leucmica 1a mutao Mutaes secundrias Clula-tronco pr-leucmica Mutaes secundrias Blastos leucmicos Morte celular

1a mutao

Blastos leucmicos

Precursor Linfide

Clula-tronco pr-leucmica Mutaes 1a mutao secundrias

Blastos leucmicos

CLULAS-TRONCOTUMORAIS

TERAPIASESPECFICAS

MIELOMA MLTIPLO

Mieloma mltiplo

Provvel envolvimento estromal