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Pancreatite aguda: etiologia, aPresentao clnica e tratamento

Marco Antonio C. Guimares-Filho Maria Cristina A. Maya Paulo Roberto F. Leal Andre de S. Melgao

Resumo
A pancreatite aguda uma inflamao pancretica que pode determinar sndrome de resposta inflamatria sistmica acarretando significativa morbidade e mortalidade em 20% dos pacientes. Colelitase e etilismo so as causas mais frequentes. Na maioria dos casos, as apresentaes so brandas e tratadas com suporte clnico. J os casos graves necessitam de cuidado especializado e interveno cirrgica. O emprego de antibioticoterapia profiltica e o uso da CPRE, nos casos de etiologia biliar, ainda continuam controversos.. PALAVRAS-CHAVE: Pancreatite aguda; Colelitase; Tratamento.

esforo vem sendo empregado no estudo da sua fisiopatologia e em seu tratamento. Atualmente, a pancreatite aguda a segunda causa de internao dentre as doenas do trato gastrintestinal, sendo superada apenas pela colelitase/colecistite nos EUA. Como sua incidncia vem aumentando nas ltimas dcadas e a mortalidade das apresentaes mais graves permaneceu inalterada neste mesmo perodo, o desenvolvimento de novas teraputicas para a pancreatite aguda deve ser prioridade na pesquisa biomdica. No presente artigo, sero revisados a etiologia, apresentao clnica, o diagnstico e o tratamento da pancreatite aguda.

IntRoduo
No final do sculo XIV e incio do sculo XX, diversos pesquisadores, como Rugero Oddi e Claude Bernard descreveram detalhes da anatomia biliopancretica e sua fisiologia. Estes estudos culminaram com os trabalhos publicados por Reginald H. Fitz1 e H. Chiari2, que inauguram o estudo da pancreatite aguda e suas complicaes. Desde ento, considervel

defInIo
Uma reunio de consenso realizada em Atlanta, em 19923, padronizou a nomenclatura e as definies utilizadas no estudo da pancreatite aguda, que foi definida como um processo inflamatrio agudo do pncreas com envolvimento varivel de outros tecidos regionais ou sistemas orgnicos. A pancreatite deve sempre ser considerada aguda, salvo prova em contrrio forAno 8, Janeiro / Junho de 2009

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necida por tomografia computadorizada (TC), ressonncia magntica (RM) ou colangiopancreatografia endoscpica retrgrada (CPRE). A pancreatite aguda grave definida como quadro de pancreatite aguda acompanhada de disfuno orgnica importante e/ou presena de complicaes locais (necrose, abscesso ou pseudocisto). Podem tambm ser utilizados como critrios de pancreatite aguda grave a presena de mais de dois critrios de Ransom ou ainda escore APACHE II maior que 8 (Quadro 1).

colelitase
a causa mais comum de pancreatite aguda4. De 3 a 7% dos pacientes com litase biliar desenvolvem quadro de pancreatite aguda. Este risco pouco maior em pacientes do sexo masculino e nos casos de clculos pequenos, menores que 5mm5. H mais de um sculo, Eugene Opie sugeriu que a pancreatite seria causada pela impactao de clculos biliares na ampola de Vater6. Duas teorias foram desenvolvidas: a obstruo da papila, pela presena do clculo ou pelo edema secundrio ao trauma de sua passagem pela papila, levaria ao refluxo de bile para do ducto pancretico principal atravs de um canal comum, denominada Opie 1; ou ocorreria obstruo dos ductos pancreticos diretamente pelo clculo, sem refluxo biliar, conhecida como Opie 2. Estudos experimentais em modelos animais mostraram que a infuso de sais biliares nos ductos pancreticos leva ao desenvolvimento de pancreatite aguda, corroborando os achados de Opie. Acredita-se que a captao destes sais pelas clulas acinares pancreticas leve ao aumento do clcio citoplasmtico que, por sua vez, age em vrios alvos intracelulares, tais como as mitocndrias, cujo resultado necrose celular7.

etIologIa
A identificao do fator etiolgico responsvel pela pancreatite aguda capital no seu tratamento j que este pode determinar o tratamento e sua eliminao pode levar resoluo do quadro ou preveno de um novo episdio. Em torno de 75% dos casos so causados por colelitase ou abuso de lcool. O percentual exato de casos de origem biliar ou causados pelo lcool depende da populao estudada. Outros 10% no tm seu fator etiolgico bem definido e so considerados idiopticos. Os principais fatores etiolgicos esto resumidos no Quadro 2.

QuadRo 1 - CRItRIos de atlanta paRa dIagnstICo de panCReatIte aguda gRave.


Falncia Orgnica
Choque: presso sistlica < 90mmHg Insuficincia pulmonar: pO2 < 60 mmHg Insuficincia renal: creatinina srica > 2mg/dl Hemorragia digestiva: > 500 ml / 24h

QuadRo 2 - pRInCIpaIs fatoRes etIolgICos da panCReatIte aguda.


Definidas
Colelitase Etilismo Hipertrilgiceridemia Ps-CPRE Drogas Autoimune Hereditria Trauma Infeces Hipercalcemia Ps-operatrio

Complicaes Locais
Necrose Abscesso Pseudocisto

Fatores Prognsticos Desfavorveis


3 ou mais critrios de Ranson APACHE II > 8 modIfICado de: BRadley el 3Rd. a ClInICally Based ClassIfICatIon system foR aCute panCReatItIs. summaRy of the InteRnatIonal symposIum on aCute panCReatItIs. atlanta (ga); septemBeR 11 thRough 13, 1992. aRCh suRg. 1993;128:586.

Controversas
Disfuno do esfncter de Oddi Pancreas divisum

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lcool
O uso crnico de lcool uma das principais causas de pancreatite aguda e, certamente, a causa mais comum de sua forma crnica. A fisiopatologia da pancreatite de etiologia alcolica ainda no bem conhecida e acredita-se que seja multifatorial. Vrios mecanismos foram propostos, tais como espasmo do esfncter de Oddi, obstruo de dctulos pancreticos pela precipitao de protenas no ducto pancretico com formao de plugues, ativao de zimognios pancreticos e resposta secretiva exagerada pancretica colecistoquinina (CCK)8. Como apenas 5 a 10% dos alcoolistas so acometidos pela pancreatite aguda, a presena de fatores genticos e ambientais fortemente suspeitada. O tabagismo, mutaes nos genes CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) e SPINK1 (serine protease inhibitor kazal type 1) e sexo masculino foram identificados como fatores de risco para o desenvolvimento de pancreatite aguda em alcoolistas9.

sricos de amilase ou lipase11.

drogas
O uso de diversas drogas foi relacionado com o desenvolvimento de pancreatite aguda. Foram postulados diversos mecanismos de ao, que podem, inclusive, ocorrer simultaneamente (Quadro 3). De uma forma geral, o quadro clnico tende a ser brando, evoluindo com resoluo total aps a suspenso do frmaco.

autoimune
A pancreatite autoimune tem apresentao clnica caracterstica. O quadro subagudo e os achados clnicos apresentam mais semelhana com os encontrados na pancreatite crnica, tais como dor abdominal de leve a moderada e elevao discreta da amilase e lipase. Os exames de imagem mostram aumento localizado do pncreas, geralmente em sua poro ceflica com estenose ou irregularidades no ducto pancretico. Por conta destes achados, a pancreatite autoimune pode ser confundida com tumores pancreticos. So achados caractersticos da pancreatite autoimune a elevao dos nveis sricos de IgG4, presena de infiltrado linfoplasmoctico e elevados nveis de IgG4 no tecido pancretico12. O tratamento feito com corticosteroides, com rpida melhora clnica e normalizao dos achados tomogrficos.

HiPertrigliceridemia
Responde por 2% dos casos. Deve ser suspeitada quando o nvel srico encontra-se acima de 1000mg/dl. Como ocorre rpida queda do nvel srico ainda nos primeiros dias de evoluo, a dosagem de triglicerdeos deve ser solicitada para os pacientes com quadro clnico compatvel com pancreatite aguda que no apresentem outra causa bvia10. Normalmente, as elevaes da amilase e lipase so pouco acentuadas e a evoluo clnica semelhante aos casos de etiologia biliar. O tratamento da dislipidemia previne novos episdios de pancreatite aguda.

QuadRo 3 - dRogas ImplICadas Como Causa de panCReatIte aguda e seus meCanIsmos.


Reao de Hipersensibilidade
5-ASA/Sulfasalazina Azatioprina 6-mercaptopurina Metronidazol Tetraciclina

Ps-cPre
A pancreatite aguda a complicao mais comum da CPRE, ocorrendo em 5% dos pacientes submetidos ao exame. Como frequente a elevao assintomtica da amilase aps a CPRE, s deve ser considerado como caso de pancreatite na presena de dor abdominal tpica e elevao de, pelo menos, trs vezes dos nveis

Metablito txico
Pentamidina cido Valproico DDI

Hipergliceridemia
Tiazidicos Tamoxifeno

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Hereditria e gentica
A pancreatite hereditria tem carter autossmico dominante com penetrncia varivel e, na maioria dos casos, decorrente de mutaes do gene PRSS1 (protease, serina1)13. Essas mutaes levam converso prematura do tripsinognio e autodigesto pancretica, que se manifestam clinicamente atravs de quadros recidivantes de pancreatite aguda na infncia que evoluem para pancreatite crnica. A idade mediana de incio dos sintomas 10 anos. H risco aumentado de desenvolvimento de cncer pancretico, principalmente se associado a outros fatores de risco como tabagismo e etilismo. Outros genes implicados na pancreatite aguda so o SPINK1 e gene da fibrose cstica (CFTR)14.

derrame pleural, comumente esquerda, que pode acompanhar os casos de maior gravidade. A presena de equimose em flanco esquerdo (sinal de Gray-Turner) ou na regio periumbilical (sinal de Cullen) so indicativos de hemorragia retroperitoneal que pode ocorrer em casos de pancreatite grave.

exames laboratoriais
Os principais achados laboratoriais so leucocitose e hiperglicemia moderada como resultado da resposta inflamatria sistmica. H tambm elevao discreta das transaminases. Caso haja elevao significativa de ALT (acima de 150 UI/l), a etiologia biliar deve ser fortemente suspeitada15. Os principais exames laboratoriais no diagnstico da pancreatite so as dosagens de amilase e lipase sricas. A hiperamilasemia o marcador clssico da pancreatite. Apresenta alta sensibilidade, mas pouco especfica, j que em diversas situaes tais como insuficincia renal, parotidite, aps a realizao de CPRE, perfurao esofgica e gravidez pode haver aumento de amilase sem a presena de pancreatite. Normalmente, a hiperamilasemia discreta no ultrapassando trs vezes o valor normal. Mesmo nos pacientes com pancreatite aguda, a dosagem de amilase pode estar normal em alguns casos particulares: diagnstico tardio, j que os nveis de amilase tendem a se normalizar aps alguns dias de evoluo; hipertrigliceridemia; e surtos de agudizao de pancreatite crnica em decorrncia de insuficincia do parnquima pancretico cronicamente inflamado. A dosagem da lipase srica considerada o exame laboratorial primrio para o diagnstico de pancreatite, j que apresenta alta sensibilidade e especificidade e se mantm elevado por vrios dias, superando assim a dosagem de amilase como exame diagnstico.

apResentao ClnICa
O principal sintoma dor abdominal, presente em mais de 95% dos pacientes. Geralmente aguda, de instalao sbita, sem prdromos, localizada na poro superior do abdome, com irradiao dorsal e de intensidade moderada a forte, apresentando piora com a alimentao ou uso de lcool. Nos casos de etiologia biliar, a dor tende a ser mais localizada no hipocndrio direito e pode ter incio mais gradual, j que se confunde com a clica biliar. A dor acompanhada, em 90% dos casos, de nuseas e vmitos, que podem ser incoercveis. Os achados do exame fsico so proporcionais gravidade do quadro de pancreatite. O exame abdominal mostra dor em hipocndrio direito e/ou epigstrio com defesa muscular, mas raramente com descompresso dolorosa. Pode haver distenso abdominal e diminuio da peristalse em decorrncia do leo adinmico determinado pelo processo inflamatrio pancretico. Taquicardia e hipotenso variveis so decorrentes da hipovolemia secundria ao sequestro de lquido. Alguns achados so especficos de algumas complicaes da pancreatite aguda. Alteraes da ausculta pulmonar podem ser indicativas do

exames radiolgicos
A tomografia computadorizada helicoidal o exame central na avaliao da pancreatite

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aguda. Sua realizao est indicada nos casos de apresentaes graves e nas pancreatites leves que no apresentam melhora aps vrios dias de tratamento clnico, j que permite a confirmao do diagnstico, diagnstico de complicaes como necrose pancretica ou colees e avaliao prognstica (ver adiante). Os principais achados tomogrficos so aumento do rgo, borramento da gordura peripancretica. O uso de contraste venoso permite a identificao de reas hipocaptantes no parnquima pancretico que so sugestivas de necrose. Outros exames complementares que podem ser empregados so a colangiorressonncia, indicada na avaliao dos casos em que h ictercia associada ou suspeita de coledocolitase no demonstrada por outros exames ou a ultrassonografia endoscpica que pode ser empregada nos pacientes com contraindicao realizao de colangiorresonncia e naqueles em que a ressonncia no foi conclusiva.

avaliao da gravidade
A determinao da gravidade da pancreatite no momento do seu diagnstico fundamental no seu tratamento, j que permite a identificao precoce das complicaes, a triagem de pacientes para tratamento em Terapia Intensiva e baliza decises teraputicas. Como as dosagens de amilase e lipase sricas tm baixa correlao com a gravidade da doena e a avaliao de clnica tem baixa sensibilidade na identificao das apresentaes graves, diversas outras formas de avaliao mais objetivas foram desenvolvidas, podendo ser divididas em escores clnico-laboratoriais, exames laboratoriais e exames radiolgicos. Os critrios de Ranson (Tabela 1) foram o primeiro escore largamente utilizado na pancreatite aguda. Inicialmente desenvolvido para avaliao da pancreatite alcolica, foi modificado posteriormente para o uso tambm nos casos de etiologia biliar. A presena de mais de dois critrios define o caso como grave com sensibilidade de 40% a 88%, especificidade

de 43% a 90% e valor preditivo negativo em torno de 90%17. Como principais desvantagens temos a necessidade de avaliao por 48 horas e a relativa baixa sensibilidade e especificidade. Seu principal valor na excluso da presena de pancreatite grave, graas ao seu alto valor preditivo negativo. A escala de APACHE II um escore clnico amplamente utilizado na avaliao de gravidade em pacientes crticos. Inclui uma extensa lista de parmetros fisiolgicos e laboratoriais, idade, status neurolgico e presena de comorbidades. Valores acima de 8 so muito sugestivos de doena grave. A reavaliao do escore diariamente pode ser utilizada como parmetro de resposta ao tratamento clnico18. A principal desvantagem do APACHE II sua complexidade e pouca praticidade. Como a definio de pancreatite aguda grave prev a presena de disfuno orgnica, escores utilizados na avaliao de falncia orgnica tambm podem ser utilizados no acompanhamento do tratamento, tais como o Sequential Organ Failure Assesment Score (SOFA) e o Multiple Organ Disfunction Score (MODS). Como a presena de necrose pancretica um dos fatores prognsticos mais importantes na pancreatite aguda grave e a TC considerada como padro ouro no seu diagnstico, o uso da TC de abdome como indicador da gravidade da pancreatite foi estudado por Balthazar. Inicial-

taBela 1. CRItRIos de Ransom paRa panCReatIte aguda.


Na admisso
Idade > 55 anos Leucometria > 16.000 /ml Glicose > 200 mg/dl LDH > 350 UI/l TGO > 250 U/dl

Primeiras 48h
Queda do hematcrito > 10% Aumento da BUN > 5 mg/dl Clcio srico < 8 mg/dl PaO2 < 60 mmHg Dficit de base > 4 mEq/l Sequestro lquido estimado: 6.000 ml

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mente, foi descrito o primeiro escore, conhecido informalmente como escore de Balthazar. A presena de escores D ou E acarretavam em mortalidade superior a 13%, enquanto os classificados como A, B ou C apresentavam mortalidade mnima. Posteriormente, foi descrito o CT Severity Index (CTSI), em que a extenso da necrose eram somados aos achados iniciais e resultava em um escore numrico (Tabela 2)19. Valores de CTSI superiores a 5 so considerados sugestivos de pancreatite grave, apresentando risco 8 vezes maior de morte, 17 vezes maior de internao prolongada e 10 vezes maior de necessidade de necrossectomia, quando comparados a pacientes com CTSI menor ou igual a 5. Como a presena de necrose pode ocorrer aps alguns dias do incio do quadro, o CTSI pode subestimar a gravidade da pancreatite na apresentao. Alguns marcadores laboratoriais tambm podem ser empregados na tentativa de prognosticar os casos de pancreatite. Destes, o mais utilizado a dosagem de protena C reativa. Utilizando o valor de corte de 150mg/l, apresenta sensibilidade e especificidade de, aproximadamente, 80% quando dosado aps 48h do incio do quadro clnico21. Outros marcadores que tambm podem ser utilizados so a procalcitonina srica, interleucina-6, interleucina-8, fosfolipase A2, peptdio ativador do tripsinognio urinrio e elastase leucocitria.

tRatamento
A base do tratamento o suporte clnico e a suspenso da ingesta oral, j que ainda no h tratamento especfico para a pancreatite. Este suporte clnico consiste em manuteno da perfuso tecidual atravs de reposio volmica vigorosa e manuteno da saturao de oxigenao, analgesia e suporte nutricional. Pacientes com pancreatite aguda geralmente apresentam hipovolemia importante secundria ao sequestro de lquido, necessitando de hidratao volmica agressiva para melhorar a

perfuso tecidual pancretica e tentar evitar o desenvolvimento de necrose pancretica e prevenir a evoluo para formas graves. Como no h como antecipar as necessidades de reposio volmica, os pacientes devem ser monitorados continuamente para avaliar a efetividade do tratamento. Os critrios utilizados so o hematcrito, dbito urinrio, frequncia cardaca, azotemia e turgor cutneo. No caso de pacientes com comorbidades como insuficincia renal ou cardiopatias, pode ser necessria a utilizao de monitorizao invasiva. Tambm com o objetivo de manter a oxigenao tecidual, todos os pacientes devem ser monitorados atravs de oximetria de pulso objetivando uma saturao arterial de oxignio acima de 95%. A analgesia tambm essencial, sendo classicamente utilizados opioides parenterais, como a morfina e a meperidina, sendo ainda controversa qual a melhor opo de droga. A utilizao de descompresso gstrica atravs de cateter nasogstrico, antes parte integral do tratamento inicial da pancreatite aguda, deve ser reservada aos casos de vmitos incoercveis ou distenso abdominal importante secundrio ao leo adinmico. A maioria dos pacientes apresenta quadro de pancreatite aguda leve que responde satisfatoriamente ao tratamento clnico, com resoluo dos sintomas e normalizao dos nveis sricos de amilase e lipase. Nestes pacientes, reiniciada a dieta com lquido sem resduos, e evoluda progressivamente para evitar dor ps-prandial e recidiva da pancreatite. Nos casos de pancreatite de etiologia biliar, estes pacientes devem ser submetidos colecistectomia com colangiografia videolaparoscpica precoce, logo aps a normalizao da amilase e melhora dos sintomas22. A pancreatite aguda grave (PAG) deve ser tratada, inicialmente, com medidas gerais de suporte j descritas, idealmente em unidade de terapia intensiva. Como a PAG determina um estado catablico importante e antecipado um longo perodo

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sem ingesta oral, fundamental o planejamento de suporte nutricional adequado. Classicamente, o suporte nutricional destes pacientes era realizado atravs de nutrio parenteral total (NPT). No entanto, estudos prospectivos randomizados demonstraram que pacientes que receberam dieta enteral atravs de cateter nasojejunal apresentaram menos complicaes infecciosas e menor mortalidade22. Tais resultados levaram adoo da dieta enteral como primeira opo na PAG nas recomendaes de diversas Sociedades Mdicas. Outra rea de controvrsia o uso profiltico de antibiticos. Diversos estudos foram desenvolvidos com resultados conflitantes em relao eficcia na preveno da necrose infectada. Recentemente dois estudos multicntricos e duplo-cegos foram realizados utilizando profilaxia com ciprofloxacino com metronidazol em um estudo e meropenem no outro23, 24. Ambos no identificaram vantagem no uso profiltico de antibiticos. No entanto, meta-anlise realizada pela Cochrane Collaboration25 mostrou vantagem na utilizao de antibiticos, com diminuio da mortalidade, ainda que no tenha havido diminuio na taxa de necrose pancretica infectada. Apesar do tratamento inicial da PAG ser conservador, em casos particulares de pancreatite biliar pode ser necessrio o emprego precoce de tratamento invasivo. Nos casos de PAG associada coledocolitase, h controvrsia na indicao precoce de CPRE com papilotomia e extrao de clculos. Os que defendem seu uso acreditam que possa prevenir ou tratar possvel colangite ou, ainda, evitar o desenvolvimento de falncia orgnica. Estas hipteses foram testadas em diversos estudos que mostraram que a CPRE no levou diminuio da mortalidade, mas apresentaram dados discordantes em relao ao impacto da CPRE na diminuio da morbidade26. A principal complicao da PAG o desenvolvimento de infeco nas reas de necrose pancretica. Ela ocorre em 10% a 50% dos pacientes com necrose pancretica, geralmente

aps 3 a 4 semanas aps o incio do quadro clnico. Deve ser suspeitada nos pacientes com necrose pancretica que no apresentem melhora clnica aps trs semanas de tratamento. O diagnstico feito atravs de puno com agulha fina (PAF) guiado por TC. H inmeras abordagens descritas para o tratamento da necrose infectada, desde tratamento conservador com antibiticos, tratamento com colocao de drenos percutneos, at cirurgia minimamente invasiva atravs de cirurgia endoscpica transgstrica e utilizao de nefroscpio rgido. No entanto, o tratamento padro ainda a cirurgia aberta. H controvrsias quanto ao momento ideal da interveno e as tcnicas operatrias empregadas. Estudos publicados nos anos 1990 mostraram que o adiamento da interveno cirrgica levou a quedas expressivas da mortalidade quando comparadas cirurgia precoce (27% versus 65%), o que levou recomendao que os pacientes com PAG sejam submetidos cirurgia apenas aps a 3/4 semanas do incio dos sintomas27. Diversas tcnicas foram descritas para o tratamento da necrose pancretica. Em todas, o objetivo o controle do foco infeccioso atravs da remoo do tecido necrtico, preservao do tecido pancretico normal e drenagem do exsudato inflamatrio e debris. Na necrossectomia com tamponamento e relapatomias programadas, realizada resseco do tecido necrtico, drenagem de exsudato e debris e relaparotomias a cada dois dias at que a cavidade seja considerada saneada e, finalmente, fechada com drenos na loja pancretica. Outra tcnica utilizada a necrossectomia com lavagem peritoneal. Aps a necrossectomia, so colocados drenos calibrosos na loja pancretica que so utilizados para irrigao contnua.

ConCluso
Apesar da maioria dos casos de pancreatite aguda ter evoluo favorvel, todos devem ser avaliados atravs dos escores clnicos disponveis para identificao precoce dos pacientes
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com potencial de evoluo desfavorvel. O tratamento inicial conservador, devendo a cirurgia ser reservada aos casos de necrose pancretica infectada. O uso profiltico de antibiticos nos pacientes com necrose pancretica e o emprego precoce da CPER nos casos de pancreatite biliar ainda so controversos e aguardam novos estudos para esclarecer seu papel no tratamento da pancreatite aguda.

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aBstRaCt
Acute pancreatitis is a pancreatic inflammation that can determine syndrome of systemic inflammatory response promoting mortality and morbidity in 20% of pacients. Cholelithiasis and ethylism are the most frequent causes. Presentations are normally mild and treated with clinical support. Hard cases need special care and chirurgical intervention. The use of prophilatic antibiotical therapy and the use of CPRE, in cases of biliar etiology, the uses are still under question.. KEY WORDS: Acute pancreatitis; Cholelithiasis; Treatment.

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