Artigo de Reviso

Acidose Tubular Renal em Pediatria Renal Tubular Acidosis in Pediatrics

Ana Cristina Simes e Silva, Cristina Jeanette Crossara Ayres Lima, Marcelo Ferraz de Oliveira Souto
Departamento de Pediatria, Unidade de Nefrologia Peditrica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) RESUMO
O termo Acidose Tubular Renal (ATR) engloba diversas afeces caracterizadas por acidose metablica secundria a um defeito na reabsoro tubular renal de HCO 3- e/ou na excreo urinria de H+, enquanto a funo glomerular nada ou minimamente afetada. Todas as formas de ATR apresentam acidose metablica hiperclormica, com intervalo aninico normal. So doenas crnicas com impacto significativo na qualidade de vida dos pacientes quando no tratadas adequadamente, podendo evoluir com dficit do crescimento, osteoporose, raquitismo, nefrolitase e at perda da funo renal. Podem ser primrias, decorrentes de defeitos genticos nos mecanismos de transporte dos tbulos renais, ou secundrias a doenas sistmicas ou ao efeito adverso de medicamentos. Neste artigo, feita uma breve reviso da homeostase cido-bsica pelo rim, discutindo-se, a seguir, aspectos da fisiopatologia, diagnstico e abordagem das acidoses tubulares renais em pediatria. (J Bras Nefrol 2007; 29(1):38-47) Descritores: Acidose tubular renal. Raquitismo. Nefrocalcinose. Crescimento. Nefrolitase.

ABSTRACT
The term Renal Tubular Acidosis (RTA) defines many disorders characterized by metabolic acidosis, secondary to defects in renal tubular reabsorption of HCO3- and/or in urinary excretion of H +, while glomerular function is little or not affected. All forms of RTA present hyperchloremic metabolic acidosis, with a normal anion gap. When not adequately treated, these chronic diseases can have a significant impact on the quality of life of affected patients, and can evolve into growth failure, osteoporosis, rickets, nephrolithiasis and even renal insufficiency. These disorders can be primary, originating from genetic defects on tubular transport mechanisms, or can be secondary to systemic diseases and to adverse drug reactions. In this article, the mechanisms of acid-base regulation by the kidney are briefly reviewed, followed by a presentation of the latest evidence regarding physiopathology, diagnosis and management of renal tubular acidosis in pediatric patients. (J Bras Nefrol 2007; 29(1):38-47) Keywords: Renal tubular acidosis. Rickets. Nephrocalcinosis. Growth. Nephrolithiasis.

INTRODUO Os rins so responsveis pela reabsoro do HCO3- filtrado e excreo de H+ numa quantidade igual quela produzida pelo metabolismo dirio de protenas. A resposta normal acidemia consiste na reabsoro do HCO3- filtrado e aumento da excreo de cidos, principalmente atravs da maior excreo de ons NH4+

na urina. Assim, para cada H+ excretado, h regenerao de um on HCO 3- no plasma 1,2. As ATR caracterizam-se por um quadro de acidose metablica secundria a um defeito na reabsoro tubular renal de HCO3- e/ou na excreo urinria de H+, enquanto a funo glomerular nada ou minimamente afetada. Todas as formas de ATR apresentam acidose metablica hiperclormica, com anion gap normal2,3.

Recebido em 08/05/06 / Aprovado em 11/09/06

Endereo para correspondncia: Ana Cristina Simes e Silva Av. Bernardo Monteiro, 1300, Apto. 1104 - Bairro Funcionrios 30150-281, Belo Horizonte - MG E-mail: ana@medicina.ufmg.br ou acssilva@hotmail.com

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As ATR so classificadas em quatro categorias: ATR distal ou tipo 1; ATR proximal ou tipo 2 e ATR hipercalmica ou tipo 4. A ATR mista ou tipo 3 caracterizada por uma desordem que apresenta caractersticas mistas dos tipos 1 e 24. ACIDOSE TUBULAR RENAL DISTAL ATR TIPO 1 A ATR distal ou tipo 1 caracteriza-se por uma inabilidade dos tbulos distal e coletor em promover uma adequada acidificao urinria, resultando numa urina com pH elevado, mesmo em presena de acidose metablica4. Na ATR-1 no tratada, ocorre reteno progressiva de H+ com conseqente desenvolvimento de acidose metablica. A concentrao plasmtica de HCO3- pode cair para menos de 10mEq/L. Observam-se dficit de crescimento, poliria, hipercalciria, nefrocalcinose e litase. A nefrocalcinose pode progredir para insuficincia renal crnica. Quando diagnosticada precocemente, a instituio de tratamento com lcalis pode promover retomada da curva de crescimento, impedir ou retardar o desenvolvimento da nefrocalcinose e preservar a funo renal. Para uma melhor compreenso das alteraes clnicas e laboratoriais decorrentes da ATR do tipo 1, fundamental o conhecimento do funcionamento normal do nfron distal. O NFRON DISTAL No nfron distal (ND), so definidas as caractersticas finais da urina atravs dos mecanismos de concentrao e acidificao urinrias, secreo de K+ e conservao do Na+. O ND formado pelos seguintes segmentos: tbulo contorcido distal (TCD), tbulo conector (TCN) e tbulo coletor (TC). O TCD responsvel pela reabsoro de 5% do Na+ filtrado. Tal processo ocorre em decorrncia do gradiente eletroqumico gerado pela ao de bombas do tipo Na-K-ATPase. No TCN, ao contrrio das clulas do TCD, h expresso de canais de gua ou aquaporinas (AQP)5. Estas clulas tambm so sensveis aldosterona e participam da regulao da reabsoro de Na + acoplada secreo K+, que ocorre atravs dos canais ROMK. Esses canais so semelhantes aos encontrados na poro espessa ascendente da ala de Henle (AH) e localizam-se na membrana apical6. O TC responsvel pela reabsoro de 2%-3% do NaCl filtrado, sendo tal processo quase totalmente

regulado pela aldosterona7. Esse segmento apresenta dois tipos de clulas com funes e morfologia bastante diferentes: clulas principais ou clulas claras e clulas intercaladas ou clulas escuras 7. As clulas principais contribuem para reabsoro de Na+ e constituem o principal stio para secreo de K+ 6. O TC capaz de diminuir a concentrao urinria de Na+ para nveis inferiores a 5mEq/L, em situaes de hipovolemia7. A criao de uma diferena de potencial (DP) lmen-negativa promove reabsoro passiva do Clpor via paracelular e secreo de K+ para o lmen, atravs dos canais aldosteronasensveis da membrana apical6,7. As clulas intercaladas esto relacionadas ao equilbrio cido-bsico, sendo responsveis pela maior ou menor acidificao urinria8. A secreo de H+ parece estar acoplada reabsoro de Na+. A DP lmen-negativa gerada pela reabsoro de Na + favorece a secreo de H + e a reabsoro de HCO 3-. Estudos morfolgicos e funcionais demonstraram a existncia dos tipos de clula intercalada: e . As clulas do tipo (Figura 1) expressam H+ ATPase na membrana apical, e o trocador Cl-/HCO3-, tambm conhecido como anion exchanger-1 (AE-1) ou banda 3, em sua membrana basolateral9,10. Atravs da ao da H+ATPase ocorre secreo de ons H+ para o lmen tubular e reabsoro de HCO3- para o interstcio 5. Em contraste, as clulas tipo expressam H+ATPase na membrana basolateral e o trocador Cl-/HCO3- no plo apical, resultando em secreo de HCO3- para a luz tubular 5. Os desequilbrios cido-bsicos regulam a secreo de H+ no ND. Assim, ocorre aumento do nmero de trocadores Cl-/HCO3- nas clulas intercaladas do tipo

Figura 1. Representao esquemtica da clula intercalada do tipo . A acidificao urinria no nfron distal est relacionada a trs processos: 1) reabsoro da pequena frao de HCO3que no foi realizada no tbulo proximal (10-20%); 2) titulao dos ons H+ pelo tampo fosfato atravs da converso do fosfato bsico bivalente (HPO4-2) na forma monovalente H2PO4- (cido titulvel); 3) tamponamento do H+ pela amnia (NH3) que transformada em on amnio (NH 4+), no difusvel.

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em presena de acidose metablica e diminuio na alcalose. Na acidose, h redistribuio das H+ATPases para a membrana apical, associada a um aumento de atividade das clulas e concomitante diminuio da atividade das clulas . Ao contrrio, durante a alcalose, ocorre deslocamento das H+ATPases para a membrana basolateral e aumento da atividade das clulas 8. Os mecanismos de acidificao urinria relacionados aos tbulos coletores esto esquematizados na figura 1. O ND tambm desempenha importante papel na homeostase do Ca2+. A maior parte da reabsoro desse on acontece no tbulo proximal e na poro espessa ascendente da ala de Henle, por mecanismo passivo. S uma pequena poro do Ca2+ filtrado atinge as pores finais do nfron (10%-15%). Apesar disso, o ND responsvel pela regulao dos nveis circulantes deste ction11. A entrada do Ca2+ na clula acontece passivamente, atravs de canais localizados na membrana apical (ECaC), e secundria eletronegatividade intracelular11. J a reabsoro basolateral desse on ativa, ocorrendo contra uma DP. A taxa da reabsoro ativa de Ca+2 regulada atravs de interaes entre 1,25 dihidroxicolecalciferol, PTH e calcitonina. Fisiopatologia da ATR-1 A ATR tipo 1 pode resultar dos seguintes defeitos nos tbulos distais: diminuio da atividade da H+ATPase (ATR-1 secretora); aumento da permeabilidade da membrana luminal (ATR-1 por difuso retrgrada) ou diminuio da reabsoro distal de Na+ (ATR-1 voltagem dependente)12. A diminuio, ou mesmo ausncia, de atividade da H+ATPase das clulas intercaladas dos tbulos distais e coletores, geralmente, secundria a um defeito gentico. Tambm j foram detectadas mutaes no trocador Cl/HCO3- que, assim como a H+ATPase, participa do processo de acidificao urinria, reabsorvendo HCO3- 13. Outra possibilidade para explicar este subtipo da ATR 1 seria a existncia de um defeito na H+/K+ATPase, localizada na membrana apical das clulas intercaladas. No entanto, alguns autores acreditam que esta bomba esteja mais relacionada homeostase do K+ que do H + 4. O modelo de Stewart14 uma outra forma de entendimento dos distrbios cido-bsicos, que se baseia nas leis de conservao de massa e carga. Levando-se em conta que o plasma formado por ons totalmente dissociados (ons fortes tais como Na +, K+, Cl -, lactato), cidos fracos parcialmente dissociados (albumina e fosfato) e tampes volteis (espcies carbonadas), Stewart elaborou uma equao polinomial

que relaciona a concentrao de H + com trs variveis independentes: a diferena entre os ons fortes, a concentrao total de cidos fracos e a presso parcial de CO2 14. Dessa forma, o modelo de Stewart avalia as acidoses metablicas atravs de mudanas nas concentraes de ons considerados fortes aferidas pela seguinte operao matemtica: [Na +]+[K+] [Cl -]. Segundo essa nova viso, acredita-se que a ATR se deva primariamente a um defeito nas protenas de transporte do on H+ que acarretam, secundariamente, alteraes no transporte do Cl -. Tais alteraes no transporte de Clreduzem a diferena entre os ons fortes, resultando em acidose metablica. Este modelo considera que as alteraes na excreo do bicarbonato so apenas um epifenmeno, decorrente das mudanas na excreo urinria dos ons fortes15 . Esta nova viso dos distrbios cido-bsicos permite um melhor entendimento dos achados clnicos e laboratoriais em alguns tipos de ATR-1 como as decorrentes de mutaes do trocador Cl-/HCO3, assim como explica a piora da acidose nesses pacientes, induzida por uma carga excessiva de NaCl 0,45% 16. O exemplo clssico de ATR-1, causada por aumento da permeabilidade da membrana luminal do ND, est associado ao uso de anfotericina B. Postulava-se, inicialmente, que esta droga formaria canais aquosos na membrana das clulas do TD e promoveria o retorno de ons H+ para o interior da clula. Este processo foi chamado de difuso retrgrada. Recentemente, entretanto, esta teoria tem sido questionada. Alguns autores acreditam que o H2CO3 e/ou o HCO3-, e no o H+, possam retornar para a luz tubular12. O relato de crianas com quadros de ATR-1 associada a doenas auto-imunes sugere que o mecanismo de difuso retrgrada como causa de ATR-1 ainda no foi totalmente esclarecido17. A reabsoro de Na+ no TCC cria uma DP lmennegativa, que fundamental para a secreo de ons H+ e K+ 8. Os fatores relacionados diminuio da reabsoro de Na + ou de seu aporte ao TD podem reduzir a capacidade secretora deste segmento do nfron, que voltagem dependente12. Os fatores mais comumente relacionados a este tipo de ATR-1 so a uropatia obstrutiva, a depleo volumtrica e o uso de diurticos poupadores de K+ 18. Como a secreo de K+ est igualmente comprometida, este tipo de ATR tambm pode evoluir com elevao dos nveis sricos deste ction12. Recentemente, entretanto, a teoria de que a ATR distal hipercalmica seja causada por defeito isolado de uma DP transmembrana tem sido questionada. Alguns estudos tm demonstrado que os mecanismos envolvidos so bem mais complexos, envolvendo tambm defeitos no funcionamento da H+ATPase, H +/K+ATPase e Na-K-ATPase 18.

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Etiologia e Gentica A ATR-1 pode ser primria, devido a defeitos genticos nos mecanismos de transporte, ou secundria a uma variedade de doenas 2. Entre as causas secundrias, que so mais comuns em pacientes adultos do que peditricos, incluem-se3,19, 20: Doenas auto-imunes: sndrome de Sjgren, hepatite crnica ativa, tireoidite, poliarterite nodosa, hiperparatireoidismo primrio, rim esponjoso medular, doena de Wilson, artrite reumatide e lupus eritematoso sistmico; Uso de medicamentos: Anfotericina B, Sulfametoxazoltrimetoprim, Amilorida, Ltio, Analgsicos; Exposio ao Tolueno (cheiradores de cola) e ao mercrio; Doenas tbulo-intersticiais: uropatia obstrutiva, pielonefrite crnica, transplante renal; Doenas genticas: Sndrome de Ehlers-Danlos. Na criana, o defeito , na maioria das vezes, primrio, como uma forma de herana autossmica dominante ou recessiva 4. Em algumas famlias, a presena da doena em vrias geraes sugere uma forma autossmica dominante. Apesar de as manifestaes clnicas no serem diferentes das observadas nas formas autossmicas recessivas ou nas espordicas, estes pacientes podem ter seu diagnstico mais tardio e evolurem com sintomatologia mais branda21. Acredita-se que mutaes no gene SLC4A1, que codifica o trocador Cl-/HCO3- (AE-1), localizado na membrana basolateral das clulas intercaladas tipo , possam estar associadas a esta forma de ATR 4,13 . Ressalta-se que mutaes nesse trocador j foram descritas em crianas do nosso meio, portadoras de ATR-1 e nefrocalcinose10. Pacientes com a forma autossmica recessiva geralmente apresentam manifestaes clnicas mais acentuadas com importante dficit de crescimento e nefrocalcinose precoce, podendo evoluir para insuficincia renal13. Uma grande proporo destes casos de ATR-1, autossmicos recessivos e tambm espordicos, pode desenvolver um quadro de surdez neurosensorial22. Os achados clnicos so idnticos aos dos pacientes portadores de ATR-1 espordica ou autossmica recessiva com audio normal. A evoluo da surdez progressiva e no h melhora, mesmo aps terapia com lcalis 21. As mutaes no gene ATP6V1B1, que codifica a subunidade B1 da H+ATPase, localizada na membrana apical das clulas intercaladas tipo , j foram detectadas em pacientes portadores de ATR tipo 1 autossmica recessiva associada surdez neurosensorial22. Demonstrou-se que as clulas auditivas interdentais e as clulas do saco

endolinftico so muito semelhantes s clulas intercaladas do tipo , apresentando tanto a H+ATPase como o trocador Cl-/HCO3-. Assim, uma secreo normal de cidos por estas clulas fundamental para a manuteno de um pH reduzido na endolinfa e uma funo auditiva normal21. A ATR distal, autossmica recessiva, com funo auditiva normal a forma primria mais comumente encontrada. Acredita-se que mutaes no gene ATP6V0A4, que codifica a subunidade a4 da H+ATPase, possam ser responsveis pelo desenvolvimento desta forma de ATR22. Por outro lado, alguns autores acreditam que pacientes com esta mutao possam vir a desenvolver a surdez aps a segunda dcada de vida4. Diagnstico O diagnstico de ATR distal deve ser suspeitado em presena de acidose metablica hiperclormica acompanhada de anion gap urinrio positivo, ou seja, de uma concentrao de Cl- na urina inferior soma das concentraes de sdio e potssio. Nessas circunstncias, se a concentrao plasmtica de potssio normal ou est reduzida, e o paciente incapaz de reduzir o pH urinrio para valores inferiores a 5,5, estabelece-se o diagnstico de ATR distal ou tipo 1. Ressalta-se que, em presena de funo tubular normal, durante um episdio de acidose metablica, o pH urinrio deve ser sempre inferior a 5,05,323, enquanto que, na ATR tipo 1, o pH urinrio est persistentemente elevado. A associao com hipercalciria ocorre devido aos efeitos da acidose crnica, tanto na reabsoro ssea quanto na reabsoro tubular renal de Ca2+ 23. A excreo urinria de citrato geralmente est diminuda, devido a sua maior reabsoro proximal, estimulada pela acidose. A excreo urinria aumentada de Ca2+, associada hipocitratria e ao pH urinrio persistentemente elevado, pode contribuir para o desenvolvimento de nefrolitase e nefrocalcinose. Tais alteraes so comuns na ATR-1 no tratada, embora existam relatos de nefrocalcinose na ausncia de hipercalciria24. O raquitismo e a diminuio da massa ssea tambm podem ser encontrados, mas sua real incidncia ainda incerta25. A acidose metablica tambm pode, por si s, alterar o metabolismo da Vitamina D, diminuindo sua produo renal, com conseqente dficit na reabsoro intestinal de Ca 2+ e doena ssea secundria 3. A hipocalemia est presente em 30% a 50% dos casos. Pode manifestar-se como fraqueza muscular, s vezes, com episdios agudos de paralisia flcida, que podem evoluir para tetraplegia em at 48h26.

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A apresentao clnica da ATR-1 engloba, alm do dficit de crescimento nas crianas, um quadro de anorexia, vmitos e poliria 25. Algumas condies podem mimetizar a ATR-1 com pH urinrio maior que 5,3. Pacientes portadores de infeco urinria por bactrias urease-positivas podem apresentar pH urinrio alcalino, porm, em geral, no apresentam acidose sistmica. Alm disso, o exame microbiolgico e o sedimento urinrio exibem alteraes tpicas. A fase inicial da ATR-2, quando ainda h perda urinria de lcalis e hipovolemia, tambm pode confundir-se com a ATR-1. A depleo de K+ e o aumento da excreo urinria de NH3, que podem ocorrer na acidose metablica por diarria aguda, simulam, algumas vezes, o quadro laboratorial da ATR-14. importante ressaltar ainda que existem formas incompletas de ATR1 que dificultam o diagnstico, pois, muitas vezes, os pacientes apresentam-se com pH sangneo normal e pH urinrio apenas levemente aumentado. Nesses casos, pode ser necessria a utilizao de provas de acidificao urinria por meio da administrao oral de cloreto de amnio (NH4Cl), em p ou em cpsula, na dose de 0,1 grama/Kg. Recomenda-se que seja coletada a urina a cada hora, nas prximas 8 horas; e a gasometria seja realizada no nicio do teste e a cada hora, nas 4 horas subseqentes administrao do cido. Se o pH urinrio falha em cair abaixo de 5,5 durante a quarta hora aps o NH4Cl, provvel que a ATR-1 esteja presente, desde que um pH sangneo inferior a 7,35 e um bicarbonato menor que 20mEq/l sejam documentados. Tratamento O objetivo do tratamento consiste no s na correo das alteraes bioqumicas, mas principalmente na retomada do crescimento e na preveno da nefrocalcinose e da insuficincia renal. Os pacientes adequadamente tratados geralmente so assintomticos e podem levar uma vida normal, a no ser que j tenha havido leso renal ou ssea irreversveis 4. A normalizao do pH srico diminui a perda urinria de K+ e previne a litase e o desenvolvimento da nefrocalcinose 27. A correo da acidose tambm reverte as alteraes no metabolismo das clulas sseas, aumentando, conseqentemente, a densidade mineral do osso 28. A base do tratamento constitui a administrao de doses contnuas e adequadas de lcalis, sob a forma de HCO3- ou citrato (vide solues citratadas mais adiante). A quantidade ofertada deve ser suficiente para suprir as perdas urinrias de HCO3-, alm da demanda diria gerada pela contnua produo de cidos pelo organismo,

secundria ao catabolismo protico. Em pacientes mais jovens, podem ser necessrios de 4 a 14mEq/Kg de bicarbonato de sdio, que deve ser oferecido em doses fracionadas4,25. Crianas maiores e adultos em geral necessitam de doses menores. O citrato de potssio tambm pode ser utilizado em doses de 4mEq/Kg/dia. A dose de lcalis considerada adequada quando suficiente para corrigir a maioria das anormalidades urinrias, inclusive a hipercalciria. Deve-se evitar o uso de doses exageradas de lcalis, que podem elevar demasiadamente o pH urinrio, propiciando a precipitao do clcio excretado em excesso. Recomenda-se, ento, evitar que o pH urinrio se torne superior a 8,0. Idealmente, o pH urinrio deve ser mantido entre 6,5 e 7,5 e a gasometria revelar equilbrio cido bsico. A monitorao individual fundamental para o ajuste das doses29. A correo da hipercalciria mandatria, mesmo em presena de uma excreo urinria adequada de citrato. O citrato pode melhorar a saturao urinria para o oxalato de clcio, mas no reverte a tendncia para a saturao renal do fosfato de clcio29. A monitorao do Ca2+ urinrio, atravs da relao clcio/creatinina em amostra de urina e/ou dos nveis de clcio na urina de 24 horas 30, importante para a avaliao do tratamento. O uso de diurticos tiazdicos uma opo teraputica para controlar a hipercalciria, quando a excreo urinria de clcio persiste aumentada mesmo aps correo do distrbio cido-bsico31. Pacientes portadores de ATR-1 primria vo requerer tratamento prolongado, possivelmente por toda a vida. Em geral, o prognstico excelente, sobretudo para as crianas precoce e adequadamente tratadas. O uso adequado da terapia alcalina pode restabelecer o crescimento e prevenir a progresso para nefrocalcinose4.

ACIDOSE TUBULAR RENAL PROXIMAL ATR TIPO 2 A reabsoro do HCO 3- filtrado acontece predominantemente nos tbulos proximais (TP) 32. Habitualmente, 85% a 90% da carga filtrada de HCO3- reabsorvida nos TP, com apenas 10% nos TD. Em condies normais, praticamente nenhum HCO 3- eliminado na urina1,24. A ATR proximal ou do tipo 2 caracteriza-se por um defeito na reabsoro tubular proximal de HCO3-, determinado acidose metablica hiperclormica. A hipercloremia se deve ao aumento da reabsoro do Cl-, estimulada pela diminuio do volume extracelular4. Como esta poro do nfron responsvel pela rea-

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bsoro da maior parte do HCO3- filtrado, a acidose tende a ser mais acentuada e de difcil controle 24. Para uma melhor compreenso dessa fisiopatologia, fundamental o conhecimento dos mecanismos de reabsoro proximal de bicarbonato. O papel principal dos tbulos proximais no processo de acidificao urinria consiste na secreo de H+, atravs do trocador Na+/H+, e no transporte de HCO3-, atravs do co-transportador Na+-HCO3- 32. Na figura 2, esto resumidas as principais vias metablicas relacionadas a esse processo. A enzima anidrase carbnica (AC) tem papel fundamental nesse mecanismo. As suas isoformas citosslica (II) e intraluminal (IV) so altamente estimuladas pela acidose metablica crnica 1,4,21. Outra funo relevante do TP em relao homeostase cido-bsica a sntese de NH3 a partir da glutamina. A acidose crnica aumenta essa converso. A NH3 formada no TP fornecida ao TC, onde h reao com o H + secretado e formao de NH4+. A excreo de NH4+ constitui a chamada acidez no titulvel12,21. Etiologia e Gentica A ATR-2 pode ocorrer como uma desordem isolada, sem associao com outras doenas e/ou anomalias do TP24. Esta forma pode ser transitria ou persistente, espordica ou adquirida. A ATR proximal tambm pode ocorrer como parte de um defeito generalizado do transporte no TP, caracterizando a Sndrome de Fanconi 3,12,33.

A ATR tipo 2 isolada, uma forma rara de ATR24, geralmente apresenta-se como um distrbio transitrio caracterizado por vmitos, poliria, polidipsia, desidratao, fraqueza muscular e, principalmente, dficit de crescimento34,35. A natureza transitria sugere uma imaturidade da funo dos trocadores NHE-321. Pode ser tambm decorrente exposio a alguns tipos de medicamentos, como ifosfamida (anlogo da ciclofosfamida) e a tetraciclina20. As formas persistentes so ainda mais raras e compreendem os traos autossmicos dominante e recessivo com alteraes oculares13,34. As mutaes autossmicas recessivas no gene que codifica a AC II j foram descritas e, como a AC II est presente no citossol de clulas tanto do TP como do TD, tais mutaes podem levar a uma sndrome que consiste em ATR proximal e/ou distal24, tambm conhecida como ATR do tipo 3. Nestes casos, tambm podem estar presentes osteopetrose, calcificaes cerebrais e retardo mental13,22. Foram tambm pesquisadas mutaes nos genes que codificam os transportadores do TP12. As mutaes no gene SLC9A3, que codifica o trocador NHE-3, foram capazes de causar ATR proximal em camundongos. No entanto, esta mutao ainda no foi comprovada no homem13. Uma forma possivelmente autossmica dominante da doena, descrita em nove membros de uma mesma famlia da Costa Rica, sugere este tipo de mutao 21,34. Mutaes no gene SLC4A4, que codifica o co-transportador NBC-1 do rim, foram percebidas em indivduos com a forma autossmica recessiva da ATR-2. Os pacientes portadores desta forma de ATR-2 tambm apresentam acentuado dficit de crescimento, associado a alteraes oculares como glaucoma e catarata22,34. Diagnstico O diagnstico de ATR proximal ou tipo 2 deve sempre ser suspeitado em presena de acidose metablica hiperclormica que se acampanha de normo ou hipopotassemia e de um anion gap urinrio negativo, isto , de uma concentrao de Cl- na urina superior soma das concentraes de Na+ e K+. Se o diagnstico desta doena for realizado precocemente, observa-se um pH urinrio alcalino devido s perdas excessivas de HCO3-. Com o passar do tempo, os nveis sricos de HCO3- caem de tal forma que o TD capaz de reabsorver essa carga, ocorrendo acidificao urinria normal. Nesta fase, os nveis sangneos de HCO3- encontram-se na faixa de 15 a 18mEq/L24. Assim, o diagnstico desta forma de ATR pode ser feito atravs da infuso de HCO3-. Neste caso, aps infuso lenta de bicarbonato de sdio at a normalizao do pH ( 7.35), das concentraes de HCO3- (>22mEq/l)

Figura 2. Representao esquemtica da reabsoro proximal de HCO3- no tbulo contorcido proximal. O H2CO3 formado no interior da clula atravs da hidratao do CO2, catalisada pela anidrase carbnica (AC) do tipo II. Ele dissocia-se em H+ e HCO3-, com o H+ sendo secretado na troca com um Na+ luminal. O H+ secretado reage com o HCO3- filtrado para formar o H2CO3 luminal, que rapidamente dissocia-se em CO2 e H2O. O CO2 luminal cruza livremente a membrana celular, penetrando na clula e completando o ciclo para reabsoro do HCO3-.

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e pCO 2 (35-40mmHg) sricos, o pH urinrio elevar-se- rapidamente, uma vez que foi ultrapassada a capacidade reabsortiva do TD. O pH urinrio obtido estar acima de 7,5 e a frao de excreo do HCO 3- ser maior que 15% a 20%, caracterizando-se, dessa forma, a ATR proximal 4. Ressalta-se que a funo de acidificao distal, avaliada pela determinao do pH urinrio durante uma prova de sobrecarga cida com NH 4Cl, normal nesses casos4. Uma outra forma prtica de avaliar a reabsoro tubular de HCO3- consiste na simples monitorao do pH urinrio durante a administrao oral de bicarbonato de sdio (NaHCO3) para a normalizao de seus nveis sricos. A correlao dos valores de pH urinrio com o HCO3- srico permite uma fcil identificao dos pacientes com reabsoro proximal diminuda de HCO3- 04,25. Tratamento O tratamento tem como base a reposio de lcalis sob a forma de HCO3- ou citrato. A maioria das crianas requer doses de bicarbonato de sdio de 10 a 20mEq / Kg / dia, para manter o pH srico dentro dos limites da normalidade3,4. As formas autossmicas dominante e recessiva geralmente so permanentes e vo requerer o uso do HCO3- por toda a vida. A maioria desses pacientes retomar seu crescimento, mas dificilmente atingir uma estatura normal35. As formas espordicas, em contraste, so transitrias e o tratamento com lcalis pode ser descontinuado aps alguns anos, sem reaparecimento dos sintomas34. A suplementao com K+ pode ser necessria devido caliurese induzida pelas altas concentraes de HCO3- que chegam ao TD 24. ATR-2 com Sndrome de Fanconi O transporte no TP pode ser dividido em duas fases. A princpio so reabsorvidos nutrientes essenciais, como solutos orgnicos neutros (aminocidos, glicose) e bicarbonato de sdio (NaHCO3). No TP final, h maior reabsoro de NaCl e gua por mecanismo osmtico devido ao aumento da concentrao do fluido tubular7. Como j mencionado, caso haja acometimento isolado do transporte proximal de HCO3-, tem-se a ATR tipo 2 isolada, sem Sndrome de Fanconi associada. Se, por outro lado, todos os mecanismos de transporte do TP forem acometidos, produzindo deficincia na reabsoro de glicose, aminocidos, PO4- 3 e tambm de HCO3-, temse a Sndrome de Toni-Debr-Fanconi, mais comumente denominada Sndrome de Fanconi1,24,34. As manifestaes clnicas dependem do grau de acometimento tubular e da etiologia da sndrome. Na criana, esto presentes atraso do crescimento e raquitismo resistente

vitamina D. No adulto, observa-se osteomalcia33. A poliria est presente com freqncia, podendo ser causa de febre e desidratao 35. A Sndrome de Fanconi pode ocorrer devido ocorrncia de erros inatos do metabolismo transmitidos geneticamente (cistinose, intolerncia frutose, galactosemia, glicogenose, sndrome de Lowe, tirosinemia e doena de Wilson) e em algumas doenas adquiridas, bem como na exposio acidental a toxinas, metais pesados (cdmio, chumbo e mercrio), ou a certas drogas (tetraciclina, gentamicina, cido valprico, cisplatina e azatioprina). Mais comumente, a Sndrome de Fanconi idioptica e sua ocorrncia pode ser espordica, sem qualquer evidncia de transmisso gentica. Mais raramente, h relatos de casos herdados como um trao dominante ou recessivo 35. A fisiopatologia da Sndrome de Fanconi ainda no foi completamente elucidada. Acredita-se que o defeito possa estar relacionado produo deficiente de energia com conseqente alterao do funcionamento da Na-K-ATPase. Outras possibilidades referem-se s anormalidades na permeabilidade da membrana apical e basolateral, ao fluxo bilateral ou retrgrado atravs das tight-junctions, ou s alteraes patolgicas numa organela celular especfica 25,35. A perda urinria de Na+ e K+ comum e, nos casos em que estas perdas so acentuadas, pode haver desenvolvimento de alcalose metablica e hiperaldosteronismo, simulando a Sndrome de Bartter. A hipercalciria tambm freqente, mas geralmente no est associada nefrolitase, possivelmente devido poliria e citratria normal ou mesmo aumentada35. Uma resistncia ao do hormnio anti-diurtico est quase sempre presente, mas sua origem desconhecida at o momento. O raquitismo pode resultar da combinao dos efeitos da acidose metablica com hipofosfatemia ou da hipofosfatemia isolada35. A fosfatria acentuada. O PO4-3 srico est diminudo assim como sua reabsoro proximal. A resistncia ao da Vitamina D pode ser devida diminuio da converso da vitamina D em sua forma metabolicamente ativa 1,25(OH)2D3 pelas clulas do TP, em presena de acidose metablica33. A Sndrome de Fanconi primria apresenta-se tipicamente nos primeiros seis meses de vida ou na terceira ou quarta dcadas. Na infncia, so comuns vmitos, poliria, polidipsia e constipao, alm de episdios de fraqueza intensa, febre com desidratao e acidose metablica. O dficit de crescimento significativo. A progresso para insuficincia renal rara35. Os sinais radiolgicos de raquitismo e osteopenia podem ser vistos na ausncia de disfuno glomerular, indicando doena de origem tubular. As anomalias sseas tambm so comuns35.

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Os exames laboratoriais mostram acidose metablica hiperclormica com intervalo aninico normal, hipocalemia, hipofosfatemia e hipouricemia. A frao de excreo de PO4-3 est elevada, assim como a atividade da fosfatase alcalina. A glicosria est presente com nveis sricos normais de glicose. H aminoacidria inespecfica. O pH urinrio est normal na ausncia de tratamento, podendo haver baixos nveis de amnia e acidez titulvel. Se houver queda da funo glomerular durante a evoluo da doena, ocorre uma melhora paradoxal dos nveis sricos de eletrlitos e uma reduo da aminoacidria, glicosria e fosfatria33. No h nenhum mtodo diagnstico especfico para a Sndrome de Fanconi. Os achados laboratoriais citados, associados clnica de dficit de crescimento e de raquitismo resistente Vitamina D, so bastante sugestivos. A expresso clnica e bioqumica varia de paciente para paciente, de modo que no h um tratamento universal. Em pacientes com Fanconi secundria, o tratamento est voltado para a causa primria da doena. Naqueles com a sndrome primria, a terapia de reposio eletroltica pode restabelecer o balano mineral e de eletrlitos, prolongar a sobrevida e, em alguns casos, permitir uma vida normal. O raquitismo pode ser corrigido, bem como as deformidades sseas, porm um crescimento normal raramente obtido35,36. O raquitismo pode responder a altas doses de 1,25(OH)2D3, medicao atualmente disponibilizada pelo SUS sob a forma de Rocaltrol 35. No entanto, o tratamento mais adequado consiste na correo da hipofosfatemia atravs da reposio de fosfato pela soluo de fosfato neutro, administrada em trs ou quatro tomadas. A correo da acidose necessita de altas doses de lcali. Essa correo pode ser obtida a partir da suplementao isolada com bicarbonato de sdio (12mEq/ grama) em doses que variam de 5 a 10mEq/ Kg/ dia, podendo chegar a 20mEq/ Kg/ dia. O bicarbonato pode ser administrado em p utilizando medidores ou manipulado em cpsulas contendo 500mg (6mEq) e 1.000mg (12mEq). Porm, em geral, recomendada a suplementao alcalina por meio da administrao combinada de bicarbonato de sdio e solues citratadas (vide abaixo) a fim de aumentar a tolerabilidade. As doses de solues alcalinas devem ser ajustadas para atingir nveis de HCO 3- srico prximos do normal. A administrao de NaCl, em geral 1 a 2 gramas por dia, pode ser necessria para repor perdas exageradas do sal e corrigir a hipovolemia. A reposio com KCl (xarope 6%: 0,8mEq de K+/ ml), na dose de 2 a 3mEq/Kg/dia, tambm est recomendada em casos de hipocalemia 25. As frmulas e as doses iniciais de cada uma das solues recomendadas seguem abaixo:

Soluo de fosfato neutro (54mg de fosfato por ml): Fosfato de potssio (150mg) + Fosfato de sdio (350mg) + Veculo (5ml) dose inicial 30mg/ Kg/ dia em trs a quatro tomadas; Soluo de Eisemberg (4mEq de citrato por ml): Citrato de sdio (98g) + Citrato de potssio (108g) + cido Ctrico (70g) + Xarope no alcolico (1.000ml) dose inicial 5 mEq/ Kg/ dia em duas a trs tomadas; Citrato de potssio (4mEq de citrato por ml): Citrato de potssio (200g) + Xarope no alcolico (500ml) dose inicial 2mEq/ Kg/ dia em uma a duas tomadas. Citrato de potssio (forma comercial-Lithocit): Cpsulas, com 5 e 10mEq cada.

ACIDOSE TUBULAR RENAL HIPERCALMICA ATR TIPO 4 A ATR hipercalmica ou tipo 4 foi identificada em pacientes com hipercalemia de diversas causas 21,37. O defeito tubular de carter complexo, ocorrendo simultneamente alteraes na reabsoro de bicarbonato e na secreo de H+, que se manifestam fundamentalmente por uma diminuio da excreo urinria de amnio37. Os mecanismos de acidificao urinria esto intactos e o defeito de reabsoro de bicarbonato menos acentuado do que na ATR-2 21. O espectro clnico da ATR-4 abrange pacientes com hipoaldosteronismo, tanto primrio quanto associado hiporreninemia em pacientes com doena renal crnica, e pacientes com pseudo-hipoaldosteronismo21,37. So descritos tambm casos de ATR-4 de causa indeterminada e carter transitrio que surgem nos primeiros anos de vida, desaparecendo at os trs a cinco anos de idade21. A alterao tubular situa-se nos segmentos do tbulo distal sensveis aldosterona37. A principal causa a deficincia de aldosterona, embora tambm possa ocorrer em decorrncia de refratariedade da clula tubular renal ao da aldosterona (pesudo-hipoaldosteronismo) e a alteraes tubulares primrias37. Quando a alterao tubular se deve ao mecanismo de diminuio da reabsoro de Na+, pode ser afetada tanto a secreo de H+ como de K+, podendo levar ATR hipercalmica17. O diagnstico aventado ao ser detectada acidose metablica hiperclormica associada a um anion gap urinrio positivo e a uma elevao, ainda que discreta, da concentrao plasmtica de K+ 21. Para adequada avaliao desses pacientes, utiliza-se a administrao aguda de furosemida na dose de 1mg/ Kg. Pacientes com hipoaldosteronismo hiporreninmico apresentaro uma urina com pH inferior a 5,5, acentuada hipoamoniuria e

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persistncia de nveis plasmticos reduzidos de renina e aldosterona. Pacientes com expanso do volume extracelular e inibio secundria do eixo renina-aldosterona exibiro, por outro lado, uma resposta que ser indistinguvel de controles sadios21. O diagnstico do pseudohipoaldosteronismo realizado em pacientes com quadro sugestivo de hiperplasia adrenal congnita38, caracterizado por hiponatremia e hipercalemia, mas que se associa a nveis plasmticos aumentados de renina e aldosterona, bem como excreo urinria normal de 17cetosterides e pregnantriol 37. O tratamento da ATR-4 deve ser voltado causa primria do distrbio. Nos casos de hipoaldosteronismo primrio, a suplementao com fluorocortisona ser a teraputica de eleio21,37. No pseudo-hipoaldosteronismo, o tratamento consiste na suplementao oral de cloreto de sdio (3-5 gramas/ dia), aps correo venosa do estado de hidratao. Alguns pacientes necessitam tambm do uso de resinas de troca de K+ por Ca+2, geralmente de forma transitria 37. REFERNCIAS
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