MINISTRIO DA SADE SECRETARIA DE ATENO SADE DESPACHO CONSULTA PBLICA N 4, 25 de novembro de 2011.

. O Secretrio de Ateno Sade torna pblica, nos termos do art. 34, inciso II, c/c art. 59 do Decreto n 4.176, de 28 de maro de 2002, minuta de Portaria que aprova, na forma do Anexo, as Diretrizes Diagnsticas e Teraputicas - Tratamento da Leucemia Mieloide Crnica de Criana e Adolescente com Mesilato de Imatinibe. O texto em apreo encontra-se disponvel, tambm, no seguinte endereo eletrnico: www.saude.gov.br/consultapublica. A relevncia da matria recomenda a sua ampla divulgao, a fim de que todos possam contribuir para o seu aperfeioamento. As contribuies devero estar fundamentadas em estudos clnicos de fase III realizados no Brasil ou no Exterior e meta-anlises de ensaios clnicos, e ser enviadas, exclusivamente, para o seguinte endereo eletrnico: ddt-onco-consulta@saude.gov.br, especificando-se o nmero da Consulta Pblica e o nome das Diretrizes no ttulo da mensagem. Os arquivos dos textos das fontes bibliogrficas devem tambm enviados, como anexos. O Departamento de Ateno Especializada, da Secretaria de Ateno Sade, do Ministrio da Sade (DAE/SAS/MS) avaliar as proposies apresentadas, elaborando a verso final consolidada das Diretrizes ora apresentadas. Fica estabelecido o prazo de 40 (quarenta) dias, a contar da data de publicao desta Consulta Pblica, para que sejam apresentadas contribuies, devidamente fundamentadas, relativas s citadas Diretrizes, para sua posterior aprovao, publicao e entrada em vigor em todo o territrio nacional. Fica tambm estabelecido que, durante o perodo da consulta pblica, e at que seja publicada a verso final consolidada, as Secretarias de Sade dos estados, do Distrito Federal e dos municpios devero utilizar as Diretrizes ora submetidas consulta na regulao dos procedimentos nelas previstos.

HELVCIO MIRANDA MAGALHES JNIOR

PORTARIA N

O Secretrio de Ateno Sade, no uso das atribuies, Considerando a necessidade de se estabelecer parmetros sobre a Leucemia Mieloide Crnica e de diretrizes nacionais para diagnstico, tratamento e acompanhamento dos indivduos com esta doena; Considerando que as Diretrizes Diagnsticas e Teraputicas (DDT) so resultado de consenso tcnico-cientfico e so formulados dentro de rigorosos parmetros de qualidade e preciso de indicao; Considerando as sugestes dadas Consulta Pblica SAS/MS n 4, de 25 de novembro de 2011. Considerando o Registro de Deliberao n 21/2011 da Comisso de Incorporao de Tecnologias do Ministrio da Sade; Considerando a avaliao do Departamento de Ateno Especializada - DAE/SAS, resolve: Art. 1 - Aprovar, na forma do Anexo desta Portaria, as DIRETRIZES DIAGNSTICAS E TERAPUITCAS - TRATAMENTO DA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA DE CRIANA E ADOLESCENTE COM MESILATO DE IMATINIBE. 1 - As Diretrizes objeto deste Artigo, que contm o conceito geral da leucemia mieloide crnica, critrios de diagnstico, critrios de incluso e de excluso, tratamento e mecanismos de regulao, controle e avaliao, de carter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Sade dos Estados e dos Municpios na regulao do acesso assistencial, autorizao, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes. 2 - obrigatria a cientificao do paciente, ou de seu responsvel legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados para o tratamento da leucemia mieloide crnica. 3 - Os gestores estaduais e municipais do SUS, conforme a sua competncia e pactuaes, devero estruturar a rede assistencial, definir os servios referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos

indivduos com a doena em todas as etapas descritas no Anexo desta Portaria. Art. 2 - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicao. HELVCIO MIRANDA MAGALHES JNIOR

ANEXO DIRETRIZES DIAGNSTICAS E TERAPUTICAS TRATAMENTO DA LEUCEMIA MIELIDE CRNICA DE CRIANA E ADOLESCENTE COM MESILATO DE IMATINIBE 1- METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA Foi realizada busca no dia 15/8/2011 na base de dados Medline/Pubmed. Uma estratgia de busca ampla foi selecionada ("imatinib"[Supplementary Concept] OR "imatinib"[All Fields]) AND cml[All Fields] AND ("child"[MeSH Terms] OR "child"[All Fields] OR "children"[All Fields]), em virtude da exigidade de estudos em buscas restritas para ensaio clnico randomizado e meta-anlise, resultando em 97 artigos. Os artigos provenientes destas buscas foram revisados individualmente e utilizados aqueles com dados primrios de experimentos clnicos e srie de casos. Nenhum estudo de fase III ou meta-anlise sobre uso do imatinibe em crianas e adolescentes foi encontrado na literatura pesquisada. Utilizaram-se outras fontes bibliogrficas, como trabaho de reviso e recomendaes, a classificao da Organizao Mundial da Sade dos tumores dos teciodos hematopotico e linfide e portarias do Ministrio da Sade. 2 - INTRODUO A Leucemia Mielide Crnica (LMC) uma doena mieloproliferativa clonal da clula precursora hematopotica, associada a translocao cromossmica 9;22, que resulta na formao do Cromossoma Philadelphia (1,2). A translocao do cromossoma 9 conduz fuso entre a poro do gene BCR do cromossoma 22 e o segmento do gene ABL do cromossoma 9. Esse gene quimrico direciona a sntese de uma nova fosfoproteina com elevada atividade tirosinoquinase, responsvel pela etiopatogenia da LMC(1). A LMC tipicamente progride em trs fases: fase crnica (FC), fase acelerada ou de transformao (FT) e uma fase terminal denominada fase aguda ou blstica (FB). Em crianas a LMC de ocorrncia rara, representando menos do que 10% de todos os casos de LMC e menos de 3% de todas as leucemias na infncia, com 0,7 casos/milho/ano, na faixa etria entre 1 a 14 anos de idade. Essa incidncia aumenta para 1,2 /milho/ano na adolescncia. O diagnstico, em geral, feito na idade entre 11 e 12 anos (variao de 118 anos), sendo que 10% dos casos encontram-se em fase avanada(3). - C92.1 Leucemia Mieloide Crnica 4 - DIAGNSTICO O diagnstico de LMC dado mediante a anamnese, exame fsico, hemograma, plaquetometria, mielograma ou bipsia de medula ssea e exame de citogentica positivo para o Cromossoma Philadelphia (Ph+) em amostra de medula ssea ou exame de biologia molecular positivo em sangue perifrico para o oncogene BCR-ABL. E os achados clnicos e laboratoriais caracterizam as fases evolutivas: CLASSIFICAO DA ORGANIZAO MUNDIAL DA SADE DA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA(4): A LMC-FC apresenta leucocitose (12-1.000x10(9)/L, com mediana de 100x10(9)/L). No h displasia significativa da medula ssea. Blastos, geralmente, esto abaixo de 2% da leucometria global. Basofilia absoluta est presente e eosinofilia comum. Monocitose absoluta pode estar presente, porm com moncitos abaixo de 3%, exceto nos raros casos associados com BCR-ABL1 p190, podendo confundir com a leucemia mielomonoctica crnica. A plaquetometria varia entre normal e valores acima de 1.000 x 10(9)/L. Trombocitopenia no comum. Na bipsia de medula ssea a celularidade est aumentada devido ao padro de maturao semelhante ao do sangue perifrico. Blastos esto, geralmente, abaixo de 5% das clulas da medula ssea na FC e se 10% ou mais indicativo de progresso da doena. Embora os megacaricitos possam estar normais ou discretamente diminudos em nmero, 40%-50% dos pacientes apresentam moderada a intensa hiperplasia megacarioctica. A bipsia inicial da medula ssea mostra moderada a marcada fibrose reticulnica em aproximadamente 30% dos casos, que correlacionada com nmero aumentado de megacaricitos e aumento do volume do bao e relacionados com um pior prognstico. A LMC-FT diagnosticada por: 1) aumento persistente da leucometria ou da esplenomegalia no responsivo terapia; 2) trombocitose (plaquetas > 1.000 x 10(9) L) no responsiva terapia; 3)

trombocitopenia persistente (< 100x10(9) L) no relacionada terapia; 4) evoluo citogentica clonal ocorrendo aps a cariotipagem diagnstica; 5) 20% ou mais de basfilos no sangue perifrico; e 6) 10%-19% de mieloblastos no sangue perifrico ou na medula ssea. [A LMC-FT traduz a resistncia terapia convencional. Os critrios 1-4 esto mais associados transio da FC para a FT, enquanto os critrios 5 e 6 so mais indicativos de uma transio entre a FT e a FB. Embora modificaes e novas sugestes desses critrios venham sendo sugeridos, recomenda-se que sejam considerados como progresso de doena.] A LMC-FB diagnosticada quando: 1) a quantidade de blastos igual ou maior do que 20% no sangue perifrico ou 20% das clulas nucleadas da medula ssea ou 2) quando h proliferao blstica extramedular. 5 - CRITRIOS DE INCLUSO Sero includos no protocolo de tratamento os pacientes que preencherem todos os critrios abaixo: - Idade inferior 19 anos; - diagnstico firmado de LMC em qualquer das trs fases, por hemograma, plaquetometria e mielograma ou bipsia de medula ssea; - exame de citogentica positivo para o Cromossoma Philadelphia (Ph+) em amostra de medula ssea ou exame de biologia molecular positivo em sangue perifrico para o oncogene BCR-ABL; - exame de -HCG negativo na suspeita de gravidez; e - na primeira linha de tratamento de qualquer das trs fases da LMC ou na recada (hematolgica, citogentica ou molecular) aps transplante de clulas-tronco hematopoticas ou na recada (hematolgica, citogentica ou molecular) ou na intolerncia ao Interferon alfa. 6 - CRITRIOS DE EXCLUSO - Paciente que no apresentar o cromossoma Philadelphia no exame de citogentica ou seu correspondente BCR-ABL em exame de biologia molecular; ou - paciente com teste de gravidez positivo. [O Interferon alfa uma opo nesses casos.] 7- CENTRO DE REFERNCIA Recomenda-se que os doentes sejam atendidos em hospitais habilitados em oncologia com servio de hematologia ou de oncologia peditrica e com porte tecnolgico suficiente para diagnosticar, tratar e realizar o seu monitoramento laboratorial. 8- TRATAMENTO O transplante de medula ssea (TMO) continua a ser o nico tratamento curativo da LMC. Entretanto, nem todos os pacientes dispem de doadores. O tratamento da criana ou adolescente com LMC-FC com Hidroxiuria seguido por Interferon alfa com ou sem citosina arabinosdio promove 58% de remisso hematolgica completa (RHC), 50% de remisso citogentica major (RCM), 14% de remisso citogentica completa (RCC) e 60% de sobrevida global (SG) em 8 anos (3). Nos ltimos dez anos, a introduo do Mesilato de Imatinibe, um inibidor seletivo da BCR-ABL quinase, tem sido utilizado no tratamento no adulto com LMC no Brasil2. Uma reviso de quatro estudos3, com um total de aproximadamente 150 crianas com LMC-FC que receberam imatinibe como primeira linha de tratamento, mostrou um percentual de RHC de 96% e de RCC de 69%, aps 1 ano. O Childrens Oncology Group (COG) foi o primeiro a relatar um estudo de fase I com 31 crianas e adolescentes que receberem imatinibe aps falha ao Interferon alfa. Houve tambm resposta nas fases mais avanadas, mas essas respostas no foram prolongadas (2). Um estudo francs, de fase IV, com 44 crianas uma durao mediana de 16 meses (1-67 meses), relatou um percentual de RHC de 86% e 98% aos 3 meses e 6 meses, respectivamente, enquanto 62% dos pacientes apresentaram RCC aos 12 meses de tratamento (5). Embora o Imatinibe tenha aumentado o tempo de fase crnica da LMC, ainda no existem evidncias que este medicamento promova a cura da LMC. 8.1. FRMACO O Imatinibe um derivado da fenilaminopirimidina e um inibidor seletivo da atividade da tirosinoquinase do gene de fuso BCR-ABL (oncoprotena), o produto do cromossoma Philadelphia. O Mesilato de Imatinibe tambm possui alta atividade de bloqueio da atividade da tirosinoquinase do c-kit (receptor do fator stem-cell - SCF) e do receptor do Fator de Crescimento Derivado das Plaquetas (PDGF). A capacidade do Imatinibe de inibir a atividade da tirosinoquinase do BCR-ABL est relacionada com sua ocupao no local da quinase na protena, que bloqueia o acesso ao ATP e previne a fosforilao do substrato, inibindo a proliferao celular dependente de Bcr-Abl. O Imatinibe causa a apoptose ou parada de crescimento em clulas hematopoticas que expressam BCRABL e bem absorvido aps a administrao oral; nveis sricos mximos so alcanados com 2 a 4 horas aps a administrao. A vida-mdia de eliminao do Imatinibe e seu maior metablito ativo, derivados Ndismetil, aproximadamente de 18 e 40 horas, respectivamente. Cerca de 95% do Imatinibe so ligados a protena, principalmente a albumina e

glicoproteina alfa-1-cida. A maior enzima responsvel por seu metabolismo o CYP3A4. Papis menores no metabolismo so desempenhados pelos CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19. Medicamentos metabolizados por estas mesmas enzimas devem ser evitadas ou usados com cautela, objetivando-se evitar indesejveis interaes medicamentosas. A eliminao predominantemente nas fezes, a maioria como metablitos. 8.2 - ESQUEMA DE ADMINISTRAO E DOSES Aps controle hematolgico, com o uso da Hidroxiuria por via oral na dose de 30-40mg/kg/dia, com ajustes da dose de acordo com a reduo da leucometria global para aproximadamente 20.000/mm3, indicase o Mesilato de Imatinibe nas seguintes posologias(3): - LMC-Fase Crnica 300mg/m2/dia (com arredondamento de dose para a centena mais prxima e dose mxima diria de 400mg) por via oral, 1 vez ao dia e aps a maior refeio do dia. - LMC-Fase de Transformao 400mg/m2/dia (com arredondamento de dose para a centena mais prxima e dose mxima diria de 600mg) via oral, 1 vez ao dia e aps a maior refeio do dia. - LMC-Fase Blstica 500mg/m2/dia (com arredondamento de dose para a centena mais prxima e dose mxima diria de 600mg, j que doses maiores so intolerveis) via oral, 1 vez ao dia e aps a maior refeio do dia - associado quimioterapia endovenosa. 8.3- RESPOSTA TERAPUTICA(7): A avaliao da resposta teraputica ao Mesilato de Imatinibe deve considerar os seguintes critrios e definies: RESPOSTA HEMATOLGICA COMPLETA (RHC): - Leucometria < 10 x 10(9)/L - Basfilos < 5% - Nenhum mielcito, pr-mielcito ou mieloblasto na contagem diferencial. - Contagem de plaquetas < 450 x 10(9)/L - Bao impalpvel RESPOSTA CITOGENTICA (RC): - Completa (RCC): ausncia do cromossoma Ph+ - Parcial (RCP): 1% a 35% de metfases Ph+ - Menor (RCm): 36% a 65% de metfases Ph+ - Mnima (RCmin): 66% a 95% de metfases Ph+ - Sem resposta: > 95% de metfases Ph+ RESPOSTA MOLECULAR (RMo): - Completa (RMoC): transcritos de RNAm do BCR-ABL indetectveis pelo PCR Real Time ou Nested em duas amostras de sangue consecutivas de adequada qualidade (sensibilidade > 10 4). - Major (RMoM): Razo BCR-ABL/ABL 0,1% na escala internacional. DEFINIES DE RESPOSTA TIMA AO IMATINIBE: - Em 3 meses Atingir RHC e RCm (Ph+ 65%). - Em 6 meses Atingir pelo menos RCP (Ph+ 35%). - Em 12 meses Atingir RCC . - Em 18 meses Atingir RMoM (BCR-ABL/ABL 0,1% (escala internacional). - Em qualquer momento Manter ou melhorar a RMoM. DEFINIES DE RESPOSTA SUB-TIMA AO IMATINIBE: - Em 3 meses sem resposta citogentica (Ph+ > 95%). - Em 6 meses no atingir RCP (Ph+ > 35%). - Em 12 meses RCP (Ph+ 1% a 35%). - Em 18 meses menos que RMoM. - Em qualquer momento perda da RMoM. DEFINIES DE FALHA AO IMATINIBE: - Em 3 meses No atingir RHC. - Em 6 meses Sem resposta citogentica (Ph+ > 95%). - Em 12 meses No atingir RCP (Ph+ > 35%). - Em 18 meses No atingir RCC. - Em qualquer momento perder RHC, perder RCC e aparecimento de alteraes cromossmicas complexas/Ph+. 8.4 - EFEITOS ADVERSOS (3,5,8,9,10,11,12,13): Comuns (21%-100%): nusea/diarreia, reteno hdrica, edema perifrico, edema periorbitrio, mielossupresso (neutrfilos/plaquetas), fadiga, rash, cimbras musculares, artralgia. Retardo do crescimento, principalmente em pacientes impberes. Ocasionais (5%-20%): febre, tremores e calafrios, sndrome tipo resfriado, dor abdominal, cefaleia, dor no peito, dispepsia/queimao, flatulncia, vmitos, zumbidos, insnia, constipao, sudorese noturna, ganho de peso, disgeusia, anemia, anorexia, mialgia, hemorragia, disfagia, esofagite, odinofagia, mucosite/estomatite, tosse, epistaxe, prurido, ascite, neuropatia (motora ou sensorial) e, mais tardiamente despigmentao

(vitiligo) e alopecia. Diminuio da densidade ssea e aumento do volume da trabcula ssea. Raros (<5%): angioedema, aumento da presso intracraniana, edema cerebral, desidratao, elevao das transferases/transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubina, derrame pleural, edema pulmonar, pneumonite, dispneia, edema pericrdico, dermatite exfoliativa, hemorragia/sangramento sem trombocitopenia de grau 3 ou 4 - incluindo o SNC, olho, pulmo e trato gastrointestinal, conjuntivite, borramento da viso, olho seco, hipocalemia, hiponatremia, hipofosfatemia, ansiedade, alterao do humor, infeces. De aparecimento mais tardio, a hepatotoxicidade, toxicidade renal, insuficincia renal, rotura esplnica, artrite, osteonecrose, fraqueza muscular (descrita como temporria e nas extremidades inferiores), disfuno do ventrculo esquerdo (secundria a dano nos micitos), trombose/tromboembolismo. Todos os eventos adversos relacionados ao uso do Imatinibe devem ser valorizados e registrados, pois podem contribuir para uma subutilizao deste medicamento. O emprego do Imatinibe pode ser mantido na vigncia de leve efeito adverso, desde que haja acompanhamento regular com o hematologista/oncologista peditrico, porm a ocorrncia de efeito adverso moderado ou grave exige a suspenso do uso, passvel de reintroduo na dependncia do dano causado e da vontade do responsvel pelo paciente. 8.5- TEMPO DE TRATAMENTO CRITRIOS DE INTERRUPO Conforme orientao do European LeukemiaNet 2009 (http://www.leukemia-net.org), o Mesilato de Imatinibe deve ser mantido enquanto se mantenha o benefcio esperado nos casos de pacientes adultos com LMC, at que novos resultados dos protocolos clnicos definam qual populao de pacientes poder suspend-lo (7). Para os pacientes peditricos, recomenda-se, atualmente, manter o Imatinibe durante 2 anos de remisso molecular completa mantida. A suspenso aps 24 meses exige controle mensal por exame de biologia molecular no sangue perifrico. A suspenso do tratamento deve-se dar-se nas seguintes condies: - Resposta Sub-tima e Falha ao Imatinibe. - Falta de adeso ao tratamento. - A ocorrncia de intolerncia (toxicidade de grau 3 e 4, segundo os critrios de Graduao do NCI/EUA) indica a suspenso temporria do medicamento em uso, dando-se o retorno a ele, com menor dose do que a anteriormente utilizada. Se esta dose menor ficar aqum da mnima dose efetiva teraputica, deve-se suspender definitivamente o medicamento, passando-se para a linha teraputica seguinte. - O imatinibe no pode ser utilizado tanto na concepo quanto na gestao por ser teratognico em ratos. 9- MONITORAO A monitorao exige hemograma com contagem diferencial, mielograma com citogentica e biologia molecular do sangue perifrico para medir os nveis do transcrito BCR-ABL. Hemograma com contagem diferencial deve ser realizado com 12 semanas durante os trs primeiros meses at a remisso hematolgica completa (RHC) ter sido atingida. Depois, mensalmente. Mielograma com citogentica no 3o e 6o meses, depois a cada 6 meses at que seja atingida a RCC. Ao atingir esta, dever-se- manter a quantificao do BCR-ABL a cada trs meses. Em caso de RMoC, realizar mielograma com citogentica anualmente. 10 REGULAO/CONTROLE/AVALIAO PELO GESTOR Doentes com menos de 19 anos e diagnstico de Leucemia Mieloide Crnica devem ser atendidos em hospitais habilitados em oncologia com servio de hematologia ou de oncologia peditrica e com porte tecnolgico suficiente para diagnosticar, tratar e realizar o seu monitoramento laboratorial. Alm da familiaridade que esses hospitais guardam com o tratamento, o manejo das doses e o controle dos efeitos adversos, eles tm toda a estrutura ambulatorial, de internao, de terapia intensiva, de hemoterapia, de suporte multiprofissional e de laboratrios necessria para o adequado atendimento e obteno dos resultados teraputicos esperados. A regulao do acesso um componente essencial da gesto para a organizao da rede assistencial e garantia do atendimento dos doentes, e muito facilita as aes de controle e avaliao. Estas incluem, entre outras: a manuteno atualizada do Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Sade (CNES); a autorizao prvia dos procedimentos; o monitoramento da produo dos procedimentos (por exemplo, freqncia apresentada versus autorizada, valores apresentados versus autorizados versus ressarcidos); a verificao dos percentuais das freqncias dos procedimentos quimioterpicos em suas diferentes linhas (cuja ordem descendente - primeira maior do que segunda maior do que terceira sinaliza a efetividade teraputica). Aes de auditoria devem verificar in loco, por exemplo, a existncia e a observncia da conduta ou protocolo adotados no hospital; regulao do acesso assistencial; qualidade da autorizao; a conformidade da prescrio e da dispensao e administrao dos medicamentos (tipos e doses); compatibilidade do

procedimento codificado com o diagnstico e capacidade funcional (escala de Zubrod); a compatibilidade da cobrana com os servios executados; a abrangncia e a integralidade assistenciais; e o grau de satisfao dos doentes. 11. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE TER obrigatria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal sobre os potenciais riscos, benefcios e efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento Mesilato de Imatinibe preconizado nestas Diretrizes. 12. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS 1- Hoffman R, Hematology Basic Principles and Practice. Philadelphia. Elsevier Churchil Livingstone, 2005. pp: 1247-1253. (Fourth Edition) 2- Brasil. Ministrio da Sade. Secretaria de Ateno Sade. Portarias SAS 431/2001, 347/2008 e 649/2008 Diretrizes Teraputicas da Leucemia Mielide Crnica do Adulto. Braslia. Ministrio da Sade, 2001 e 2008. 3- Suttorp M and Millot F. Treatment of Pediatric Chronic Myeloid Leukemia in the Year 2010: Use of Tyrosine Kinase Inhibitors and Stem-Cell Transplantation Hematology 2010 American Society of Hematology Education Program Book 30th Orlando, Florida December 47, 2010:368-376. 4- Swerdlow SH; Campo E; Harris NL; Jaffe ES; Pileri SA; Stein H; Thielo J, Vardiman JW - WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon. International Agency for Research on Cancer. 2008. (4th Edition) 5- Millot F; Baruchel A et al. Imatinib is efficient but has a negative impact on growth in children with previously untreated chronic myelogenous leukaemia (CML) in early chronic phase (CP): results of the French national phase IV trial [Abstract]. Blood, 2009; 110:863 6- Champagne MA, Capdeville R, Krailo M et al. Children's Oncology Group phase 1 study. Imatinib mesylate (STI571) for treatment of children with Philadelphia chromosome-positive leukemia: results from a Children's Oncology Group phase 1 study. Blood, 2004; 104(9):2655-60. 7- Baccarani M; Cortes J et al. Chronic Myeloid Leukemia: An Update of Concepts and Management Recommendations of European LeukemiaNet J Clin Oncol 27:6041-6051, 2009. 8- Mariani S et al. Low bone density and decreased inhibinB/FSH ratio in a boy treated with imatinib during puberty The Lancet 2008; 372:111-113. 9- Fitter S et al. Long-term imatinib therapy promotes bone formation in CML patients Blood 2008;111:2538-2547. 10- Champagne MA, Fu CH, Chang M et al. Higher dose imatinib for children with de novo chronic phase chronic myelogenous leukemia: A report from the Childrens Oncology Group. Pediatr Blood Cancer, 2011; 57(1):56-62 e DOI 10.1002/pbc.23031 (published online). 11- Shima H; Tokuyama M et al. Distinct Imapact of Imatinib on Growth at Prepurbetal and Pubertal Ages of Children with Chronic Myeloid Leukemia J Pediatr, 2011 May 16 [Epub ahead of print]. 12- Menon-Andersen D et al. Population pharmacokinetics of imatinib mesylate and its metabolite in children and young adults. Cancer Chemother Pharmacol DOI 10.1007/s00280-008-0730. 13- Bernstein ML. Target Therapy in Pediatric and Adolescent Oncology Cancer. May 15, 2011. page 2268-2274.

TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE Mesilato de Imatinibe

Eu, __________________________________(nome do(a) paciente ou de seu responsvel legal),declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos adversos relacionados ao uso de mesilato de imatinibe, indicado para o tratamento da Leucemia Mieloide Crnica, que apresenta o cromossoma Philadelphia. Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas foram esclarecidas pelo mdico ___________________________________ (nome do mdico que prescreve). Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a tomar/fornecer ao meu(minha) filho(a) pode contribuir para trazer as seguintes melhoras: - recuperao das contagens celulares, - destruio das clulas malignas e - diminuio do tamanho do fgado, do bao e outros locais, decorrentes da destruio dessas clulas. Fui tambm claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicaes, potenciais efeitos adversos e riscos do uso do medicamento: - risco de uso no imatinibe na gravidez; portanto, caso o(a) doente engravide, devo avisar imediatamente o mdico; - interao do imatinibe com outros medicamentos, por exemplo anticonvulsivantes, antidepressivos, alguns antitrmicos, remdios contra

fungos e outros, o que exige a leitura detalhada das recomendaes descritas pelo fabricante; - efeitos adversos mais comumente relatados: diminuio da produo dos glbulos brancos do sangue, glbulos vermelhos e plaquetas, problemas no fgado e ossos, dores articulares e musculares, nusea, vmitos, alterao do metabolismo sseo, certa diminuio da velocidade do crescimento, problemas respiratrios e cardacos; - contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) ao remdio; e - risco da ocorrncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem; Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim/meu(minha) filho(a), comprometendo-me a devolv-lo ao hospital, para que este o devolva Assistncia Farmacutica da secretaria estadual de sade, caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm que eu/meu(minha) filho(a) continuarei/continuar a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento. Autorizo o Ministrio da Sade e as secretrias de sade a fazerem uso de informaes relativas ao meu tratamento ou do(a) meu(minha) filho(a), desde que assegurado o anonimato. ( ) Sim ( ) No Local: Data: Nome do paciente: Carto Nacional de Sade: Nome do responsvel legal: Documento de identificao do responsvel legal: _____________________________________ Assinatura do responsvel legal ou do paciente Mdico responsvel: CRM:

UF:

___________________________ Assinatura e carimbo do mdico Data:____________________ NOTA 1 - O Mesilato de Imatinibe comprado pelo Ministrio da Sade e dispensado aos hospitais habilitados em oncologia no SUS pela Assistncia Farmacutica das secretarias estaduais de sade. NOTA 2 Exceto pelo Mesilato de Imatinibe, o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade no padronizam nem fornecem medicamentos antineoplsicos diretamente aos hospitais ou aos usurios do SUS. Os procedimentos quimioterpicos da tabela do SUS no fazem referncia a qualquer medicamento e so aplicveis s situaes clnicas especficas para as quais terapias antineoplsicas medicamentosas so indicadas. Ou seja, os hospitais credenciados no SUS e habilitados em Oncologia so os responsveis pelo fornecimento de medicamentos oncolgicos que eles, livremente, padronizam, adquirem e fornecem, cabendo-lhes codificar e registrar conforme o respectivo procedimento. Assim, a partir do momento em que um hospital habilitado para prestar assistncia oncolgica pelo SUS, a responsabilidade pelo fornecimento do medicamento antineoplsico desse hospital, seja ele pblico ou privado, com ou sem fins lucrativos. So os seguintes os procedimentos da tabela do SUS para a quimioterapia de Leucemia Mieloide Crnica de criana e adolescente, que no com o Mesilato de Imatibe: 03.04.07.001-7 Quimioterapia de Cncer na Infncia e Adolescncia 1 linha 03.04.07.002-5 Quimioterapia de Cncer na Infncia e Adolescncia 2 linha (primeira recidiva) 03.04.07.004-1 Quimioterapia de Cncer na Infncia e Adolescncia 3 linha (segunda recidiva) 03.04.07.003-3 Quimioterapia de Cncer na Infncia e Adolescncia 4 linha (terceira recidiva)